BAB II TINJAUAN PUSTAKA
A.
Tinjauan Pustaka 1.
Kanker Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian
dan
mekanisme
normalnya,
sehingga
mengalami
pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan tidak terkendali. Peningkatan jumlah sel tak normal ini umumnya membentuk benjolan yang disebut tumor atau kanker (Tjahdadi, 2008). Menurut National Cancer Institute (2015), kanker adalah suatu istilah untuk penyakit di mana sel-sel membelah secara abnormal tanpa kontrol dan dapat menyerang jaringan di sekitarnya (National Cancer Institute, 2015). Kanker, yang juga dikenal sebagai tumor atau penyakit ganas, merupakan sebuah istilah umum yang digunakan untuk sekelompok besar penyakit yang dapat menyerang bagian tubuh mana saja. Istilah lain yang digunakan adalah tumor ganas (WHO, 2013). 2.
Payudara a.
Embriologi Payudara Payudara atau mammae sebagai kelenjar subkutis mulai tumbuh sejak minggu keenam masa embrio, yaitu berupa penebalan ectodermal sepanjang garis yang disebut garis susu yang terbentang 10
11
dari aksila sampai ke region inguinal. Pada manusia, dua pertiga kaudal dari garis tersebut akan menghilang dan meninggalkan bagian dada saja yang akan berkembang menjadi cikal bakal payudara (Sjamsuhidajat & de Jong, 2010).
Gambar 1. Anatomi Payudara Normal
b.
Anatomi Payudara Payudara menempati bagian antara iga ketiga dan ketrujuh serta terbentang lebarnya dari linea parasternalis sampai axillaris anterior atau media. Setiap payudara terdiri dari 12 sampai 20 lobulus kelenjar tubuloalveolar yang masing-masing mempunyai saluran ke puting susu yang disebut duktus laktiferus. Diantara kelenjar susu dan fasia pektoralis serta diantara kulit dan kelenjar payudara terdapat jaringan lemak. Diantara lobulus terdapat ligamentum Cooper yang memberi rangka untuk payudara. Setiap lobulus terdiri dari sel-sel asini yang terdiri dari sel epitel kubus
12
dan mioepitel yang mengelilingi lumen. Sel epitel mengarah ke lumen, sedangkan sel mioepitel terletak diantara sel epitel dan membran basalis (Sjamsuhidajat & de Jong, 2010). Perdarahan payudara terutama berasal dari cabang a. perforantes anterior dari a. mammaria interna, a.torakalis lateralis yang bercabang dari a.aksila, dan beberapa a.interkostalis. Kulit payudara dipersarafi oleh
cabang
pleksus servikalis dan n.
interkostalis. Jaringan kelenjar payudara sendiri diurus oleh saraf simpatik. Aliran limfe dari payudara sekitar 75% menuju ke aksila, sisanya ke kelenjar parasternal, terutama dari bagian medial, dan juga interpektoralis. Saluran limfe dari seluruh payudara mengalir ke kelompok anterior aksila, kelompok sentral aksila, kelenjar aksila bagian dalam, yang lewat sepanjang vena aksilaris dan yang berlanjut ke kelenjar servikal bagian kaudal dalam di fosa supraklavikularis (Sjamsuhidajat & de Jong, 2010). Payudara juga terdiri atas dua jenis jaringan yaitu jaringan kelenjar dan jaringan stromal. Jaringan kelenjar meliputi lobus dan duktus. Sedangkan jaringan stromal meliputi jaringan lemak dan jaringan ikat. Payudara terdapat dalam fasia superfisialis dinding torak ventral yang berkembang menonjol tegak dari subklavikula sampai dengan costae atau intercostae kelima sampai keenam (Sjamsuhidajat & de Jong, 2010).
13
Secara umum struktur payudara terdiri dari beberapa jaringan dan lobus, yaitu (1) jaringan glandular yang terdiri dari 15-20 lobus mayor, setiap lobus dialiri ductus laktiferusnya sendiri yang membesar menjadi sinus laktiferus (ampula) sebelum muncul untuk memperforasi puting dengan 15-20 mulut. (2) lobus-lobus dikelilingi oleh jaringan adiposa dan ligamentum suspensorium cooper. Ligamentum ini merentang dari fasia dalam pada otot pektoralis sampai fasia superfisialis yang terdapat tepat dibawah kulit. (3) lobus mayor membentuk menjadi 20 sampai 40 lobulus, setiap lobulus kemudian bercabang menjadi duktus-duktus kecil yang berakhir di alveoli sekretori. (4) Puting dikelilingi oleh area kulit berpigmen dengan diameter sekitar 3 cm yang disebut dengan areola. Diatas permukaan areola tersebut terdapat beberapa kelenjar sebasea yang berguna sebagai penghasil lubrikasi puting ketika menyusui (Moonkhouse, 2007).
Gambar 2. Anatomi Payudara. (Sumber: Mainun, 2013)
14
c.
Histologi Payudara Struktur histologi kelenjar mammae bervariasi
sesuai
dengan jenis kelamin, usia dan status fisiologis (Junquera & Carneiro, 2007).
Gambar 3. Histologi Kelenjar Payudara Tidak Aktif. (Sumber: Rahman, 2014)
Sebelum pubertas, kelenjar payudara terdiri atas sinus laktiferus dan beberapa cabang sinus ini, yaitu duktus laktiferus. Struktur khas kelenjar dan lobus pada wanita dewasa berkembang pada ujung duktus terkecil. Sebuah lobus terdiri atas sejumlah duktus yang bermuara ke dalam satu duktus terminal dan terdapat dalam jaringan ikat longgar. Duktus laktiferus menjadi lebar dan membentuk sinus laktiferus
di dekat papilla mammae. Sinus
laktiferus dilapisi epitel berlapis gepeng pada muara luarnya yang kemudian berubah menjadi epitel berlapis silindris atau berlapis kuboid. Lapisan duktus laktiferus dan duktus terminal merupakan
15
epitel selapis kuboid dan dibungkus sel mioepitel yang berhimpitan (Junqueira & Carneiro, 2007). d.
Fisiologi Payudara Payudara wanita mengalami tiga jenis perubahan yang dipengaruhi oleh hormon. Perubahan pertama dimulai dari masa hidup anak melalui masa pubertas sampai menopause. Sejak pubertas, estrogen dan progesteron menyebabkan berkembangnya duktus dan timbulnya sinus. Perubahan kedua, sesuai dengan siklus haid. Beberapa hari sebelum haid, payudara akan mengalami pembesaran maksimal, tegang, dan
nyeri. Oleh karena itu
pemeriksaan payudara tidak mungkin dilakukan pada saat ini. Perubahan ketiga terjadi pada masa hamil dan menyusui. Saat hamil payudara akan membesar akibat proliferasi dari epitel duktus lobul dan duktus alveolus, sehingga tumbuh duktus baru. Adanya sekresi hormon prolaktin memicu terjadinya laktasi, dimana alveolus menghasilkan ASI dan disalurkan ke sinus kemudian dikeluarkan melalui duktus ke puting susu (Sjamsuhidajat & De Jong, 2010). Kelenjar payudara dalam peranannya sangat dipengaruhi oleh hormon dari berbagai kelenjar endokrin seperti hipofisis anterior, adrenal, dan ovarium. Kelenjar pada hipofisis anterior mempunyai peranan terhadap hormon siklik follicle stimulating hormone (FSH) dan luteinizing hormone (LH). Sedangkan kelenjar ovarium menghasilkan hormon estrogen dan progesteron yang
16
berfungsi pada hormon siklus haid, hal ini yang akan berdampak pada tegangnya payudara, payudara membesar sehingga dapat menimbulkan sensasi nyeri. Pada masa
pramenopause dan
perimenoupause sistem keseimbangan hormonal siklus haid dapat terganggu yang akan berdampak pada perkembangan dan involusi siklik sistem fisiologis, seperti jaringan parenkim atrofi diganti dengan jaringan stroma payudara, dapat pula timbul fenomena kista kecil dalam susunan lobular atau cystic change yang merupakan proses penuaan (Sabiston, 2011). 3.
Kanker Payudara a.
Definisi Kanker Payudara Kanker Payudara adalah tumor ganas yang menyerang jaringan payudara. Jaringan payudara terdiri dari kelenjar susu (kelenjar pembuat air susu), saluran kelenjar (saluran air susu), dan jaringan penunjang payudara. Kanker payudara tidak menyerang kulit payudara yang berfungsi sebagai pembungkus. Kanker payudara menyebabkan sel dan jaringan payudara berubah bentuk menjadi abnormal dan bertambah banyak secara tidak terkendali (Lina, 2004). Menurut Mane (2015), Kanker Payudara merupakan suatu penyakit heterogen dengan perbedaan dengan sejarah alam yang berbeda yang dapat diklasifikasi berdasarkan parameter klinis dan
17
patologis. Hal ini membantu dalam memprediksi respon dari berbagai jenis terapi kanker payudara (Mane, 2015). b.
Epidemiologi Kanker Payudara Kanker payudara merupakan masalah yang dihadapi oleh negara berkembang dan negara maju. Menurut Data Globocan 2012, penyebab kematian yang paling sering kanker pada wanita di negara berkembang (324.000 kematian, 14.3% dari total), sekarang penyebab kedua kematian akibat kanker di negara maju (198.000 kematian, 15.4%) setelah kanker paru-paru (Globocan, 2012). Di Indonesia sendiri, diperkirakan terdapat 100 penderita kanker baru untuk setiap 100.000 penduduk per tahunnya (Wan, 2011). Menurut Data Riset Kesehatan Dasar Indonesia tahun 2013, pravelensi tertinggi kanker payudara berada di D.I. Yogyakarta, sebesar 2,4% (Depkes, 2015).
c.
Etiologi dan Faktor Risiko Kanker Payudara Segala sesuatu yng menyebabkan terjadinya kanker disebut karsinogen. Karsinogen menimbulkan perubahan pada gen DNA sehingga sering bersifat mutagenik. Dari berbagai peneitian dapat diketahui bahwa karsinogen dapat dibagi menjadi 4 golongan, yaitu bahan kimia, virus, radiasi (ion dan non-ionasi) dan agen biologik (Pringguoutomo, Himawan, & Tjarta, 2002). Selain itu, ada beberapa faktor risiko yang bias meningkatkan kemungkinan terjadinya kanker payudara. Beberapa diantaranya adalah:
18
1) Usia Menarche Tiap jeda satu tahun dalam usia menarche berkorelasi dengan penurunan risiko sebanyak 5-10%. Usia menarche dini terkait dengan paparan hormone endogen yang lebih lama. Selain itu, pada individu tersebut, kadar esterogen relatif lebih tinggi sepanjang usia produktif. 2) Paritas Perempuan yang pernah melahirkan memiliki risiko lebih rendah disbanding yang tidak. Awalnya risiko meningkat setelah kehamilan pertama, lalu berkurang selama 10 tahuun, dan efek protektifnya akan terus berjalan. Peningkatan risiko yang sifatnya sementara itu diduga terjadi karena peningkatan kadar hormon dan proliferasi sel epitel payudara secara cepat, sementara efek protektif jangka panjang terkait diferensiasi selsel epitel, yang cenderung kurang sensitif terhadap karsinogen. Penelitian berikutnya semakin menurunkan risiko kanker payudara. 3) Usia pada kehamilan aterm pertama Pasien yang kehamilan aterm pertamanta berusia lebih dari 35 tahun memiliki risiko 40-60% lebih tinggi.
19
4) Menyusui Menyusui dalam rentang waktu yang lama mengurangi risiko kanker payudara. Risiko relatifnya berkurang 4,3% untuk setiap 12 bulan menyusui. 5) Usia Menopause Insidens kanker payudara berkurang pada masa menopause dan perempuan dengan usia menopause lebih tua terkait dengan risiko kanker yang lebih tinggi. 6) Hormon Esterogen Secara umum, terdapat hubungan positif, meskipun lemah, antara penggunaan kontrasepsi oral dan risiko terjadinya karsinoma payudara.. Sementara, penggunaan hormon-hormon untuk perempuan pascamenopause memiliki peningkatan risiko kanker payudara, dengan hubungan dosis-respons berdasarkan durasi penggunaan. Efek dari hormon tersebut tampaknya lebih kuat pada perempuan kurus disbanding perempuan obesitas. Kombinasi esterogen dan progesterone memiliki risiko lebih tinggi dibanding esterogen saja. 7) Berat Badan dan Indeks massa tubuh Berat badan yng berlebih diduga menjadi factor risiko. Hipotesis saat ini adalah peningkatan produksi esterogen endogen hasil konversi dari androgen oleh enzim aromatase pada lemak-lemak adiposa.
20
8) Gaya hidup dan Pola makan Faktor-faktor yang diduga memiliki hubungan adalah alkohol, rokok, aktivitas fisik, dan konsumsi fitoesterogen (Tanto, L., & H., 2014). d.
Patogenesis Kanker Payudara Patogenesis kanker payudara terbagi atas beberapa tahap : 1) Hiperplasia ductal Terjadi proliferasi sel epitel poliklonal yang tersebar tidak rata dengan inti saling tumpang tindih dan lumen duktus tidak teratur. Sering merupakan tanda aqal keganasan. 2) Hiperplasia atipik (klonal) Perubahan lebih lanjut, sitoplasma sel menjadi lebih jelas dan tidak tumpang tindih dengan lumen duktus yang teratur. Secara klinis risiko kanker payudara meningkat. 3) Karsinoma in situ baik ductal maupun lobular terjadi proliferasi sel dengan gambaran sitologis sesuai keganasan. Proliferasi belum menginvasi stroma atau menembus membrane basal. Karsinoma in situ lobular biasanya menyebar ke seluruh jaringan payudara, bahkan hingga bilateral dan tidak teraba pada pemeriksaan serta tidak terlihat pada pencitraan. Karsinoma in situ ductal sifatnya
21
segmental dapat mengalami kalsifikasi sehingga gambarannya bervariasi 4) Karsinoma Invasif Terjadi saat sel tumor telah menembus membrane basal dan menginvasi stroma. Sel kanker dapat menyebar baik secara hematogen maupun limfonogen dan dapat menimbulkan metastasis (Tanto, L., & H., 2014).
Gambar 4. Perubahan Epitel Payudara Normal hingga Menjadi Kanker
5) Tanda dan Gejala Kanker Payudara Tanda-tanda dini dari kanker payudara adalah teraba benjolan, tidak sakit, payudara dengan konsistensi keras dan padat. Benjolan tersebut berbatas tegas dengan ukuran kurang dari 5 sentimeter, biasanya dalam stadium dini belum ada penyebaran sel-sel kanker diluar payudara (RSKD, 2002). Fase awal kanker payudara asimptomatik (tanpa tanda dan gejala). Tanda dan gejala yang paling umum adalah benjolan dan penebalan pada payudara. Pada fase lanjut, tanda
22
dan gejala yang tampak adalah a) bentuk dan ukuran payudara berubah berbeda dari sebelumnya, b) luka pada payudara sudah lama tidak sembuh walaupun sudah diobati, c) putting terasa sakit, keluar darah, nanah, atau cairan encer dari puting, d) puting susu tertarik ke dalam (dimpling), e) kulit payudara mengerut seperti kulit jeruk (peau d’orange) (Otto, 2001) 6) Klasifikasi Histopatologis Kanker Payudara
Gambar 5. Klasifikasi Histologi (Sumber: Gautam K. Malhotra, 2010)
7) Klasifikasi Stadium Kanker Payudara Penetapan klasifikasi stadium sangatlah penting dalam merencanakan penatalaksanaan dan meramalkan prognosis. Sistem yang dipakai dalam menentukan klasifikasi stadium kanker payudara antara lain, system Manchester, Columbu Clinical Classification dan sistem TNM. Menurut Harris J.R
23
(2000), klasifikasi telah dikembangkan dalam empat dasawarsa yang lalu dan penting untuk perbandingan hasil terapi diantara lembaga dan penelitian berbeda yang banyak digunakan system TNM dari American Joint Committee (2009). Stadium pataologis
ini
ditentukan
berdasarkan
temuan
setelah
pemeriksaan Patologi Anatomi.
Gambar 6. Ukuran Tumor Primer
Stadium Stadium 0 Stadium IA Stadium IB Stadium IIA
Stadium IIB Stadium IIIA
Stadium IIIB
Stadium IIIC Stadium IV
Tabel 2. Stadium Kanker Payudara 1 T (Tumor N (Limfonodi M Primer) Regional) (Metastasis) Tis N0 M0 T1 N0 M0 T0 N1mi M0 T1 N1mi M0 T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 T apapun N3 M0 T apapun N apapun M1 (Sumber : American Joint Comitte, 2009)
24
Keterangan: T0 Tis Tis Tis Tis T1 T1a
T1b
T1c
T2
T3 T4a T4b
: Tidak terdapat tumor primer : Karsinoma in situ : Ductal carcinoma in situ (DCIS) : Lobular carcinoma in situ (LCIS) : Paget disease
T4c
: T4a dan T4b
T4d Nx
: Ukuran tumor 2 cm atau kurang : Ukuran tumor lebih dari 0,1 cm dan tidak lebih dari 0,5 cm
N2
: Ukuran tumor lebih dari 0,5 cm dan tidak lebih dari 1 cm : Ukuran tumor lebih dari 1 cm dan tidak lebih dari 2 cm : Ukuran tumor lebih dari 2 cm dan tidak lebih dari 5 cm : Ukuran tumor lebih dari 5 cm : Ekstensi ke dinding dada. : Edem (termasuk peau d’orange), atau ulserasi kulit payudara, atau satelit nodul pada payudara ipsilateral.
N2b
: Inflamatory carcinoma : Limfonodi Regional tak dapat diperiksa : Tak ada metastasis di Limfonodi Regional : Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral mobile : Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral fixed : Metastasis di Limfonodi aksila ipsilateral fixed antar limfonodi atau fixed ke struktur jaringan sekitarnya : Metastasis di Limfonodi mamaria interna
N0 N1
N2a
N3a
: Metastasis di Limfonodi infrakavikuler ipsilateral
N3b
: Metastasis di Limfonodi mamaria interna dan aksila ipsilateral : Metastasis di Limfonodi supraklavikuler : Metastasis jauh tak dapat diperiksa : Tak ada Metastasis jauh : Metastasis Jauh
N3c Mx M0 M1
25
8) Diagnosis Kanker Payudara a) Anamnesis Keluhan utama yang biasa dirasakan pasien, seperti: benjolan di payudara, kecepatan tumbuh dengan atau tanpa rasa sakit, terdapat nipple discharge, retraksi putting susu, dan krusta. Disamping itu juga dirasakan terdapat kelainan pada kulit, dimpling, peau d’orange, ulserasi, venektasi, benjolan ketiak dan edema lengan. Pasien juiga terkadang mengeluhkan nyeri tulang (vertebra, femur), sesak dan lain sebagainya (KPKN, 2015). b) Pemeriksaan Fisik Organ payudara dipengaruhi oleh faktor hormonal seperti estrogen dan progesteron. Oleh karena itu, pemeriksaan
payudara
sebaiknya
dilakukan
disaat
pengaruh hormonal ini seminimal mungkin, yaitu setelah menstruasi kurang lebih satu antara 7-10 hari setelah hari pertama menstruasi, dengan teknik sebagai berikut: (1)
Posisi tegak Lakukan inspeksi saat kedua lengan jatuh bebas di samping tubuh, pemeriksa berdiri didepan dalam posisi yang lebih kurang sama tinggi. Pada inspeksi dilihat simetri payudara kiri dan kanan, adakah kelainan letak atau bentuk papila, adakah retraksi
26
puting susu, tanda radang, peau d’orange, dimpling, ulserasi. Kemudian pasien diminta angkat kedua tangan lurus ke atas, lihat apakah ada bayangan tumor yang ikut bergerak atau tertinggal. Untuk posisi: (1) tangan ke samping badan, (2) tangan ke atas, (3) bertolak pinggang, (4) badan menunduk. (2)
Posisi berbaring Penderita berbaring dan di usahakan agar payudara jatuh tersebar rata di atas lapangan dada, jika perlu bahu atau punggung diganjal dengan bantal terutama pada penderita yang payudaranya besar. Palpasi dilakukan dengan mempergunakan palanx distal dan phalanx medial jari II, III dan IV, yang dikerjakan secara sistematis mulai dari kranial setinggi iga ke 6 sampai daerah sentral subareolar dan papil atau dari tepi ke sentral (sentrifugal) berakhir didaerah papil. Terakhir diadakan pemeriksaan kalau ada cairan keluar dengan menekan daerah sekitar papil.
(3)
Pemeriksaan kelenjar getah bening regional Kelenjar getah bening yang dekat dengan payudara terletak di daerah axilla (ketiak). Pemeriksaan ini dilakukan dalam posisi duduk, pada pemeriksaan ketiak kanan tangan kanan penderita diletakkan
27
ditangan kanan pemeriksa dan ketiak diperiksa dengan tangan kiri pemeriksa. Diraba kelompok kelenjar getah bening mammae eksterna dibagian anterior dan di bawah tepi musculus pectoralis axilla, subskapularis diposterior aksila, sentral dibagian pusat aksila dan apikal diujung atas fossa aksilaris. Pada perabaan ditentukan besar, konsistensi, jumlah, apakah terfiksasi satu sama lain atau ke jaringan sekitarnya (Ramli, Umbas, & Panigoro, 2000) 9) Pemeriksaan Penunjang Kanker Payudara a) Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan darah rutin dan pemeriksaan kimia darah sesuai dengan perkiraan metastasis b) Pemeriksaan Radiodiagnostik / Imaging (1)
Mamografi (optional) Sebagai metode pilihan untuk skrinning dan deteksi dini, terutama pada kasus kecurigaan keganasan atau kasus payudara kecil yang tidak terpalpasibpada perempuan diatas 40 tahun.
(2)
USG (recommended) Untuk membedakan lesi solid dan kistik setelah ditemukan kelainan pada mamografi
28
(3)
Biopsi (optional) Untuk kista asimptomatik, massa solid kategori
c) Pemeriksaan Patologi (1)
Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus/ Fine Needle Aspiration Biopsy (FNAB) Dilakukan pada lesi yang secara klinis dan radiologic dicurigai ganas
(2)
Histopatologi (Gold Standart) Dilakukan potong beku yang bertujuan untuk menentukan lesi yang berukuran lebih dari 1 cm sampai kurang dari 5 cm.
(3)
Pemeriksaan IHK (Imunohistokimia) diagnostik
(4)
Pemeriksaan
IHK
panel
payudara:
Reseptor
Esterogen, Reseptor Progesteron, HER-2/neu, Ki67, dan topoisomerase 2 alfa (5) 4.
Pemeriksaan lanjutan hibridisasi in situ (ISH)
Human Epidermal Growth Factor (HER-2/neu) HER-2/neu juga dikenal sebagai HER-2/neu, ErbB2, EGFR2 (Epidermal growth factor receptor 2). Gen HER-2/neu pada manusia mirip dengan gen neu pada tikus, yang pertama kali diindentifikasi dari neuroblastoma tikus pada awal 1980. Gen ini ditemukan mengalami amplifikasi atau overekspresi pada sekitar 25-30% penderita kanker
29
payudara invasif, umumnya penderita invasif duktal karsinoma (Smith, 2001). HER-2/neu merupakan anggota family erbB/HER dari reseptor transmembran tirosin kinase yang dikode oleh gen HER-2. Gen HER-2 merupakan proto-onkogen yang ditemukan di kromosom 17 sebagai reseptor membrane sel, gen ini juga mengkode glikoprotein transmembran 185-kDa yang memiliki aktifitas intrinsik protein kinase. HER family berperan penting untuk regulasi pertumbuhan, proliferasi, dan pembelahan sel normal, namun mengekspresikan reseptor di permukaan sel dalam jumlah sedikit (Gray, 2010; Grushko, 2008). Semua sel epitel yang normal mengandung 2 kopi gen HER-2/neu dan mengekspresikan reseptor HER-2/neu di permukaan sel dalam jumlah sedikit. Pada beberapa kasus selama transformasi onkogenik, jumlah gen HER-2/neu meningkat sehingga menyebabkan peningkatan jumlah gen HER-2/neu di permukaan mRNA dan peningkatan jumlah reseptor HER-2/neu di permukaan sel. HER-2/neu onkogen berhubungan dengan keagresifan tumor dan meningkatnya amplifikasi gen tersebut. Selain itu, berperan dalam tumorgenesis dan metastasis. Ekspresi gen HER-2 yang menyimpang dijumpai di berbagai sel kanker. (Gray & Gallick, 2010; Grushko & Otopade, 2008). Protein HER-2/neu merupakan gen normal yang berfungsi untuk mengatur pertumbuhan. Jika mengalami amplifikasi, dapat berubah menjadi onkogen sehingga menyebabkan kanker. Pada awal tahun 1980,
30
ahli protein Inggris dan Israel melakukan penelitian, mereka menemukan adanya mutasi pada onkogen dan EGF yang merupakan gen reseptor permukaan. Secara struktur HER-2/neu merupakan glikoprotein dan 50% struktur HER-2/neu homolog dengan EGFR atau c-erb B2 atau neu yang merupakan bagian dari erbB family kelas 1 dari reseptor tirosin kinase (RTKs) (Gray & Gallick, 2010). Reseptor HER-2/neu sendiri terdapat pada permukaan membran, transmembran dan sitoplasma sel yang berperan sebagai kontrol pada pembelahan sel HER-2/neu, tidak terdapat pada ligand spesifik, tetapi merupakan koreseptor sebagai faktor pertumbuhan multiple. Adanya perubahan genetik pada gen HER-2/neu akan memproduksi reseptor faktor pertumbuhan pada permukaan sel tumor. Lebih dari 90% kasus, overekspresi HER-2/neu berhubungan dengan amplifikasi pada gen 17q21 (Kamarlis, 2009). Gen HER-2/neu pada sel normal bertanggung jawab saat terjadinya
amplifikasi
gen
HER-2/neu
pada
kanker
payudara
diperkirakan 20-30%. Peningkatan ekspresi gen HER-2 menyebabkan peningkatan proliferasi, metastasis, dan menginduksi angiogenesis dan anti apoptosis. Aktifasi gen HER-2/neu memerlukan heterodimer dengan reseptor dari family HER lainnya. Namun heterodimer reseptor dari HER-2/neu memiliki perbedaan tingkat stimulasi mitogenik. Kompleks reseptor heterodimer HER-2/neu dengan HER-3 merupakan
31
kompleks reseptor yang sering ditemukan pada sel kanker (Gray & Gallick, 2010). HER-2/neu positif sering diasosiasikan dengan diferensiasi yang buruk, metastase ke kelenjar getah bening, rekurensi, dan tingkat kematian yang tinggi sehingga prognosisnya buruk. Peneliti lain menyatakan bahwa ekspresi HER-2/neu yang tinggi berhubungan dengan derajat histopatologi yang tinggi, ketahanan yang menurun. Selain itu juga dikaitkan dengan ukuran tumor yang lebih besar, metastase ke kelenjar getah bening, serta angka ketahanan yang lebih buruk (Payne,. et al, 2008). Terdeteksinya produksi protein dan atau amplifikasi gen HER2/neu yang berlebihan merupakan tanda bahwa terjadi pertumbuhan sel kanker yang aktif dan sudah menyebar ke bagian tubuh lain. Bila HER2/neu positif berarti prognosis penderita buruk. Beberapa aplikasi klinis dari pemeriksaan HER-2/neu pada pasien kanker payudara, antara lain: 1) sebagai faktor prognostik, 2) sebagai factor prediktif terhadap resistensi terapi endokrin, 3) prediksi resistensi relative terhadap kemoterapi, 4) prediksi terhadap keuntungan dari terapi anti Her2, 5) prediksi terhadap keuntungan anthracyline (Harris,. et al, 2007). Beberapa metode pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk mendeteksi dan menilai secara kuantitatif status HER-2/neu yaitu dengan metode IHC (Immunohistokimia) dan FISH (Fluorescence in-situ Hybridization) (NPD, 2014). IHC (Immunohistokimia) merupakan
32
metode yang lebih banyak digunakan, metode ini menggunakan pengujian semukuantitatif yang menggunakan antibodi monoklonal (protein) dimana berfungsi untuk menilai ekspresi protein HER-2/neu. Penilaian overekspresi protein HER-2/neu dengan menggunakan DAKO Hercep Test dan Pathway TM. Sedangkan pada FISH (Fluorescence insitu Hybridization), pemeriksaan untuk mendeteksi amplifikasi gen, metode ini lebih spesifik, memerlukan waktu yang lebih lama dibandingkan pemeriksaan IHC, non radioaktif, memerlukan hanya sedikit jaringan. Beberapa sumber menyarankan untuk menggunakan metode FISH sebagai standar untuk evaluasi HER-2/neu, tetapi karena metode pemeriksaan ini belum dimiliki oleh banyak laboratorium dan memerlukan biaya yang lebih mahal dibandingkan pemeriksaan IHC, maka direkomendasikan pemeriksaan IHC sebagai test utama. (Rahman, 2014). 5.
Ukuran Tumor Kanker Payudara Pada tahun 1962, Mendelsohn mengemukakan bahwa tumor mengandung 2 populasi sel yang membelah dan tidak membelah. Fraksi sel yang berproliferasi disebut fraksi pertumbuhan, yang pada hakekatnya merupakan rasio antara sel yang berproliferasi terhadap jumlah sel tumor total. Interaksi antara kedua populasi ini disebut laju pertumbuhan. Perlu disadari, bahwa tumor tidak menunjukkan laju pertumbuhan tunggal, melainkan laju pertumbuhan yang sesuai dengan umur tumor, lokasi, dan lingkungan mikro (Kresna, 2014).
33
Kanker dapat berkembang dalam berbagai jenis organ, tetapi ada beberapa gambaran umum dalam perkembangan berbagai jenis kanker yang mengikuti pola yang sama. Pertama, kanker berasal dari satu klon, jadi neoplasma merupakan pertumbuhan monoklonal yang termasuk keturunan sel progenitor tunggal dimana mengalami transformasi kemudian berproliferasi abnormal. Kedua, kanker bukan merupakan penyakit sel secara individual, sel yang mengalami transformasi tumbuh menjadi massa tumor yang menginvasi dan menginfiltrasi jaringan organ disekitarnya dan mengganggu fungsinya. Ketiga, kanker mengalami proses
karsiogenesis
yang
berlangsung
bertahap
(multistep
process/multistep carcinogenesis) dimana diawali proses inisiasi, promosi dan progresi. Keempat, kanker terjadi akibat akumulasi/mutasi berurutan gen-gen yang mengatur proliferasi dan diferensiasi sel dengan akibat meningkatnya atau menghilangnya aktivitas yang berlangsung dalam jalur proses pertumbuhan sel normal. Pada kanker tidak ada integrasi dan koordinasi sinyal pertumbuhan ekstraseluler dengan mesin pengatur siklus sel akibatnya sel tumbuh tidak tekendali (Kresna, 2014). Jika diperhatikan, pertumbuhan sel tumor sekali membelah dihasilkan 2 sel yang seterusnya masing-masing akan membelah. Dengan asumsi tidak ada sel yang hilang, tumor akan tumbuh melipatgandakan jumlah selnya setiap beberapa hari (siklus sel pada sel mamalia sekitar 24 jam). Walaupun demikian, diketahui bahwa sel ada yang hilang, seringkali mengalami apoptosis, dan ketika besar tumor mencapai 1 mm3
34
, ia memerlukan pembuluh darah baru (angiogenesis) untuk pertumbuhan selanjutnya. Pada umumnya tumor tidak terdeteksi sebelum ia mencapai diameter sekitar 1 cm. Pada pertumbuhan tumor dinyatakan dalam kurva pertumbuhan yang dikenal dengan istilah kurva Gompertzian karena makin besar pertumbuhan tumor makin banyak sel yang akan hilang karena apopotosis akibat kekurangan suplai darah sehingga pertumbuhan besarnya tumor menjadi lambat. Ambang batas deteksi dini tumor secara klinis, yaitu ketika tumor berdiameter 1 cm. Dalam proses multistep ini membutuhkan waktu yang lama, dimana pada proses tersebut juga terjadi invasi, metastasis, dan heterogenitas dalam tumor dimana akan terjadi perubahan genetik pada tumor (Kresna, 2014). Untuk itu, ukuran tumor merupakan suatu prediktor yang kuat terhadap prognosis kanker payudara. Ukuran tumor sendiri bisa dilihat, salah satunya berdasarkan pemeriksaan histopatologis bersama dengan HER-2/neu. 6.
Pengaruh HER-2/neu terhadap Ukuran Tumor Pada kanker payudara, ada empat golongan gen yang memainkan peran penting dalam mengatur sinyal mekanisme faktor pertumbuhan dan siklus sel, yaitu protoonkogen, gen supresi tumor, gen yang mengatur apoptosis, dan gen yang memperbaiki DNA (Kresna, 2014). Protoonkogen yaitu gen selular yang berfungsi untuk mendorong dan meningkatkan pertumbuhan normal dan pembelahan sel. Sel yang akan memperlihatkan bentuk mutasi dari gen ini disebut onkogen dimana
35
dapat berkembang menjadi ganas setelah pembelahan sel dengan jumlah yang terbatas. Para ahli berpendapat bahwa onkogen ini mempunyai relasi dengan faktor pertumbuhan. Ketika onkogen mengalami mutasi berakibat onkoprotein abnormal sehingga terjadi produksi yang berlebihan pada faktor pertumbuhan tumor, seperti pada HER-2/neu merupakan suatu onkoprotein yang disandi oleh onkogen ErbB2 (Price, 2005). Kanker terjadi ketika penumpukan mutasi pada gen penting yang mengontrol pertumbuhan dan pembelahan sel atau memperbaiki kerusakan DNA dimana memungkinkan sel untuk tumbuh dan membelah tak terkendali untuk membentuk tumor. Mutasi yang paling sering pada gen ErbB2 adalah insersi pada frame A775-G776insYVMA didalam exon 20 (Stephen et al. 2004). Insersi tersebut menyebabkan terjadinya perubahan formasi pada autoinhibitoric αC-β4 loop yang akan menyebabkan penyempitan celah pengikatan ATP dan meningkatkan aktivitas protein kinase (Fan et al. 2008). Mutasi gen ErbB2 ini selain ditemukan pada kanker payudara juga ditemukan pada kanker lambung dan kolorektal (Lee et al. 2006). Pada mutasi kinase onkogenik tirosin sering mengubah ATP-binding dimana baru-baru ini mengidentifikasi mekanisme alternatif aktivasi ERBB2 yang dihasilkan dari domain ekstraseluler mutasi yang menyebabkan pengurangan dimerisasi sensitive kovalen (Greulich et al., 2012). Substitusi tersebut mengelompok di subdomain II, wilayah yang ditandai dengan 11 ikatan
36
disulfida (Cho et al., 2003), dan berpengaruh pada pembentukan ikatan disulfida (Greulich et al., 2012). Mutasi ERBB2S310F dan S310Y juga ditemukan 1-2% kanker paru-paru dan kanker payudara yang menunjukkan reaksi sama dengan mutasi domain ERBB2 kinase yang menyebabkan peningkatan C-terminal fosforilasi. Selain itu, hiperaktif fragmen p95HER2 ditunjukkan untuk melihat keagresifan yang berlebihan dan metastasis perkembangan kanker payudara dengan induksi set gen tertentu (Pedersen et al., 2009). Ketika gen ErbB2 mengalami mutasi akan menyebabkan ekspresi yang berlebihan dari HER-2/neu. Ekspresi yang berlebihan dari HER2/neu akan menyebabkan munculnya rangsang pertumbuhan yang kuat pada sel walaupun stimulasi pertumbuhan tidak besar. HER-2/neu akan mengaktifkan 6 jalur sinyal intrasellular yang pada akhirnya bias memicu pertumbuhan sel. Keenam jalur tersebut adalah 1) jalur tirosin kinase, 2) jalur G protein-coupled receptor, 3) jalur Janus kinase / signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT), 4) jalur wingless-telated integration (WNT), 5) tumor growth factor beta (TGF𝛽), dan 6) jalur nuclear factor kappa light chain enchanger of activated B cell (NF-KB). Dari keenam jalur tersebut jalur tirosin kinase adalah jalur yang paling berpengaruh terhadap pertumbuhan sel. Jalur tirosin kinase bermula ketika factor pertumbuhan terikat pada HER-2 yang kemudian akan mengaktifkan signal tranducer RAS, kemudian akan berjalan melalui 2 jalur yaitu jalur mitogen activated protein kinase (MAPK), dan
37
phosphoinositidyl-3-kinase
(PI3K).
MAPK
akan
menyebabkan
terjadinya transkripsi DNA, sedangkan PI3K meningkatkan sintesis protein,
keduanya
pertumbuhan
sel.
secara
bersama-sama
Peningkatan
akan
pertumbuhan
sel
meningkatkan sendiri
akan
menyebabkan perubahan pada formasi tubular sel, pleomorfisme sel dan mitosis sel. Sehingga ekspresi HER-2/neu dapat mempengaruhi ukuran tumor pada kanker payudara (Kumar, 2015). Beberapa penelitian yang dilakukan Almasri dkk, 2004 terhadap 91 wanita dengan kanker payudara, menyimpulkan terdapat hubungan yang signifikan antara overekspresi her2 dengan usia (<50 tahun) dan ukuran tumor (>5 cm). Menard, dkk 2002 (dikutip dari William, 2004) dalam
penelitiannya
terhadap
1928
kasus
kanker
payudara
menyimpulkan bahwa ada kaitan yang kuat antara kadar HER-2/neu dengan grading, ukuran tumor, dan infiltrasi kelenjar getah bening. Selain itu, pasien dengan tumor <1 cm memiliki kelangsungan hidup selama 5 tahun dari hampir 99% dibandingkan dengan 89% untuk tumor antara 1 cm dan 3 cm dan 86% untuk tumor antara 3 cm dan 5 cm. Kekambuhan juga terjadi pada 88% untuk tumor cm ≤1, 72% untuk tumor 1.1 cm untuk 3 cm, dan 59% untuk tumor antara 3,1 cm dan 5 cm (Mary, 2016). Ayadi, dkk 2008 juga melakukan suatu penelitian terhadap 155 wanita penderita kanker payudara menjadi dua kelompok, yaitu usia <45 tahun dan >45 tahun dan menyimpulkan bahwa tidak terdapat korelasi antara overekspresi HER-2 dengan usia, tipe histologis
38
(duktal/non duktal), tetapi terdapat korelasi antara overekspresi HER-2 dengan ukuran tumor, grading tumor serta pembesaran kelenjar getah bening. Pada tahun 1987, Salmon dkk merupakan orang yang pertama kali melaporkan hubungan antara HER-2/neu dengan prognosis kanker payudara dimana prognosis kanker payudara berhubungan dengan ukuran tumor pada kanker payudara pasien. Ketika terjadi overekspresi HER-2/neu akan terjadi perbedaan ukuran tumor di seiap individu.
39
B.
Kerangka Teori Kanker Payudara Hormonal
Virus Hormonal
Mutasi gen
Radiasi
Zat Kimia Hormonal
Gen BRCA1
Gen BRCA2
Gen ErbB2
Gen P53
Overekspresi HER2
Mengaktifkan sinyal intrasel
TGFβ
G Protein Coupled Receptor
JAK/STAT NF-κB
Tirosin Kinase
WNT
RAS MAPK
PI3K
Meningkatkan sintesis protein
Menigkatkan transkripsi DNA
Pertumbuhan sel
Ukuran Tumor : Yang diteliti
Gambar 7. Skema Kerangka Teori
40
C.
Hipotesis 1.
H0 (Hipootesis Nol)= Tidak terdapat suatu hubungan antara overekspresi HER-2/neu dengan ukuran tumor yang besar pada pasien kanker payudara.
2.
H1 (Hipotesis Kerja)= Terdapat hubungan antara overekspresi HER2/neu dengan ukuran tumor yang besar pada pasien kanker payudara.
D.
Kerangka Konsep
Overekspresi HER-2/neu
Respon tumor pada Ukuran tumor
: Yang diteliti Gambar 8. Skema Kerangka Konsep
