BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Masalah Hiperlipidemia merupakan penyakit kardiovaskuler yang menyebabkan sekitar 18% penyakit serebrovaskular dan sekitar 56% penyakit jantung iskemik di seluruh dunia (Hutter et al., 2004). Hasil riset kesehatan dasar Indonesia tahun 2013 melaporkan bahwa prevalensi penyakit jantung, diabetes, dan stroke sebesar 9,5; 2,1; dan 12,1% terjadi di Indonesia (Anonim, 2013). Hiperlipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan meningkatnya kadar trigliserida dan kolesterol di dalam darah (Velayutham et al., 2008). Hiperlipidemia dapat memicu terbentuknya aterosklerosis, kemudian memicu munculnya penyakit kardiovaskuler seperti penyakit jantung, stroke dan diabetes (Velayutham et al., 2008; Hutter et al., 2004; Luley et al., 2000). Diagnosis hiperlipidemia dapat ditegakkan berdasarkan pada peningkatan kadar trigliserida dalam darah (Goldstein et al., 1973). Lemak trigliserida banyak terdapat dalam makanan. Bila asupan makanan berlebih, maka kadar trigliserida dalam darah juga meningkat (hipertrigliseridemia) (Situmorang dan Martha, 2014). Pada umumnya kasus hipertrigliseridemia atau hiperkolesterolemia ringan dapat dikendalikan dengan cara melakukan diet lemak jenuh dan rendah kalori. Namun pada kasus yang berat, diet lemak jenuh dan rendah kalori saja belum tentu dapat mengendalikan hipertrigliseridemia atau hiperkolesterolemia. Pada kasus
i
2
berat, pengendalian ini perlu dilakukan seumur hidup, sehingga obat antihiperlipidemia seperti Gemfibrozil, Simvastatin dan Klofibrat pun harus digunakan dalam jangka panjang (Adesta et al., 2010). Penggunaan obat-obatan ini menyebabkan efek samping yang tidak dapat diabaikan begitu saja, misalnya mulai dari gangguan saluran pencernaan seperti sakit perut, mual, muntah, sembelit, diare; vertigo, eksim, trombositopenia, anemia, leukopenia, eosinopilia, ruam kulit, dermatitis, pruritus, urtikaria, impotensi, sakit kepala, pusing, pandangan kabur, sakit kuning kolestatik, angiodema, adema larings, fibrilasi atrium, pankreatitis, miastenia, miopati, rabdomiolisis, nyeri ekstremitas, mialgia disertai dengan meningkatnya kreatin kinase (Anonim, 2000; Anonim, 2008). Oleh karena itu perlu dicari obat alternatif dari bahan alam karena dipercaya memiliki efek samping relatif lebih rendah, memiliki lebih dari satu efek farmakologi dan memiliki kandungan senyawa dengan efek sinergis maupun komplementer (Pramono dan Katno, 2002). Salah satu alternatif pengobatan hiperlipidemia adalah menggunakan angkak dan kayu manis. Angkak mengandung serat, monakolin-K dan berbagai asam lemak tak jenuh yang berfungsi menghambat sintesis kolesterol, sehingga mencegah berbagai penyakit seperti penyakit jantung koroner (Heber et al., 1999). Penelitian Goenarwo (2011) menyimpulkan bahwa pemberian ekstrak angkak 0,1 g dan 0,2 g BB dapat menaikan kadar High Density Lipoproteins (HDL) dalam darah tikus jantan galur Wistar yang diberi diet lemak tinggi selama 3 minggu. Hasil penelitian Kasim et al. (2006) menunjukkan bahwa pemberian serbuk angkak 0,05 g BB selama 3 minggu dapat menurunkan kadar kolesterol total sebesar 23,45%
3
pada tikus galur Sprague Dawley hiperkolesterolemia. Lin et al. (2005) juga telah meneliti pada 79 orang pasien yang mengkonsumsi angkak dalam bentuk kapsul dosis 600 mg dua kali sehari selama 8 minggu secara signifikan dapat menurunkan total kolesterol 280,6 mg/dL menjadi 219,3 mg/dL (21,5%) dan trigliserida 129,2 mg/dL menjadi 107,9 mg/dL (15,8%). Kayu manis memiliki efek sebagai tiruan dari insulin karena mengandung Methyl Hydroxyl Chalcone Polymer (MHCP) (Khan et al., 2003; Bailey dan Caroline, 1989). Peningkatan asupan energi, lemak atau glukosa dari makanan akan menyebabkan peningkatan aktifitas lipogenesis, dan Free Fatty Acid (FFA) atau asam lemak bebas yang terbentuk juga semakin banyak. Lalu akan terjadi mobilisasi FFA dari jaringan lemak menuju ke hepar dan berikatan dengan gliserol membentuk triasilgliserol. Semakin tinggi konsumsi lemak, maka semakin tinggi pula sintesis triasilgliserol di hepar dan semakin tinggi kadar trigliserida dalam darah (Myers, 2003). Trigliserida yang berada dalam darah akan diproses menjadi energi oleh sel-sel dalam tubuh dengan bantuan insulin atau MHCP dalam kayu manis sebagai tiruannya. Namun, pada manusia yang mengalami kelainan metabolisme lipoprotein yang menyebabkan berbagai hiperlipoproteinemia, terjadi defisiensi insulin yang menyebabkan mobilisasi FFA secara berlebihan dibarengi rendahnya pemanfaatan kilomikron dan Very Low Density Lipoproteins (VLDL) sehingga terjadi hipertrigliseridemia (Botham dan Peter, 2009a). Kemampuan ekstrak kayu manis dalam menurunkan konsentrasi kadar gula puasa pada penderita diabetes dan hewan uji seperti tikus juga telah dibuktikan oleh berbagai penelitian (Mang et al., 2006; Qin et al., 2003; Kim et al., 2006).
4
Kemampuan ekstrak angkak dan kayu manis secara terpisah dalam menurunkan hipertrigliseridemia telah diketahui. Namun, kemampuan campuran kedua ekstrak tersebut dalam menurunkan hipertrigliseridemia belum diketahui, sehingga perlu dilakukan penelitian terhadap kemampuan campuran kedua ekstrak tersebut dalam menurunkan kadar trigliserida. Sediaan uji LIPI 2013 berisi campuran ekstrak angkak dan kayu manis (20,00% dan 17,76%) merupakan sediaan yang akan digunakan dalam menurunkan kadar trigliserida darah serum tikus pada penelitian ini.
B. Rumusan Masalah 1. Apakah sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) mampu menurunkan kadar trigliserida serum pada tikus Wistar jantan hiperlipidemia? 2. Apakah peningkatan dosis sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) bersifat dose dependent terhadap penurunan kadar trigliserida serum darah tikus Wistar jantan hiperlipidemia?
C. Pentingnya Penelitian Dilakukan Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh pemberian sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) pada tikus putih jantan galur Wistar. Penelitian ini melihat penurunan kadar trigliserida darah pada hewan uji hipertrigliseridemia yang nantinya dapat menggambarkan efektifitas penggunaan sediaan uji LIPI 2013 pada manusia.
5
D. Tujuan Penelitian 1. Mengetahui kemampuan sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) dalam menurunkan kadar trigliserida serum pada tikus Wistar jantan hiperlipidemia. 2. Mengetahui apakah peningkatan dosis sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) bersifat dose dependent terhadap penurunan kadar trigliserida serum darah tikus Wistar jantan hiperlipidemia.
E. Tinjauan Pustaka 1. Angkak Angkak merupakan produk fermentasi beras oleh Monascus purpureus. Dalam sejarah farmakologi Cina, angkak digunakan sebagai pengobatan yang efektif untuk meningkatkan kinerja pencernaan dan merevitalisasi darah (Liu et al., 2006). Hasil pangan olahan beras merah telah banyak dikonsumsi di Asia, termasuk di Indonesia yang juga dikonsumsi sebagai menu diet dan makanan pelengkap. Spesies Monascus purpureus adalah kapang merah. Jenis kapang ini dapat diolah pada substrat pati, juga dapat digunakan dalam pengolahan hasil pangan pada peternakan unggas, perikanan, dan produksi daging. Kapang merah memiliki kandungan α-amylase yang tinggi, sehingga kapang ini dapat digunakan sebagai bahan pembuat arak beras (Erdogrul dan Sebile, 2004). Famili
Monascus
purpureus
adalah
Monascacese
dengan
kelas
Ascomyceta. Enam pigmen yang berbeda dapat disintesis oleh Monascus melalui poliketida seperti pigmen merah Rubropunctamine dan Monascorubramine yang
6
merupakan pewarna tambahan pada makanan atau perasa pedas (Kaur et al., 2009). Menurut Liu et al. (2006) angkak dapat digunakan dalam mengatasi penyakit hiperkolesterolemia dan hiperlipidemia. Penelitian lain juga menyebutkan bahwa pada angkak terdapat senyawa monakolin-K yang disebut juga lovastatin atau mevinolin, senyawa ini memiliki kemampuan untuk menurunkan kadar lipid pada serum hewan uji dan manusia dengan cara menghambat aktivitas 3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase dalam sintesis kolesterol di hati (Heber et al., 1999). Struktur senyawa monakolin-K dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Struktur senyawa monakolin-K (Li, 2004)
Angkak bermanfaat dalam mengurangi kadar kolesterol total, menurunkan kadar Low Density Lipoproteins (LDL), meningkatkan kadar HDL serta menurunkan kadar trigliserida pada serum karena mengandung magnesium, serat, asam lemak tak jenuh seperti niacin (Erdogrul dan Sebile, 2004; Heber et al., 1999; Rasheva et al., 1998; Wang et al., 1997). Kandungan beta sitosterol dan campesterol dalam angkak juga dapat menghambat absorbsi kolesterol pada usus halus (Moghadasian dan Frohlich, 1999).
7
2. Tanaman Kayu Manis (Cinnamomum burmannii (Nees) Blume) Ada dua jenis spesies kayu manis dalam perdagangan, yaitu C. verum atau C. zeylanicum berasal dari Sri Langka merupakan true cinnamomum atau tumbuhan obat resmi. Jenis lainnya yaitu C. cassia (biasa digunakan sebagai korigensia makanan dan minuman) terdiri dari C. tamala, C. aromatica dan C. burmannii yang merupakan spesies kayu manis khas Indonesia dan tumbuh di daerah Asia Tenggara, khususnya Malaysia dan Indonesia (Blevins et al., 2007; Yulianis, 2010). Kayu manis jenis C. burmannii memiliki sinonim Laurus burmannii Nees dan C. pedunculatum Nees (Starr et al., 2003), serta memiliki nama daerah yang berbeda di tiap daerah, antara lain: di Jawa adalah huru mentek, kiamis (Sunda), kanyegar (Kangean). Di Sumatra adalah holim, holim manis, modang siak-siak (Batak), kayu manis (Melayu), madang kulit manih (Minangkabau). Di Nusa Tenggara adalah cingar (Bali), kecingar, kesingar, kaninggu (Sumba), onte (Sasak), pundinga (Flores) (Anonim, 1977). Sistematika (taksonomi) tanaman kayu manis diklasifikasikan sebagai berikut: Kingdom : Plantae Divisi
: Magnoliophyta
Kelas
: Magnoliopsida
Ordo
: Laurales
Famili
: Lauraceae
Genus
: Cinnamomum
Spesies
: Cinnamomum burmannii (Nees) Blume (Wagner et al., 1999)
8
Pohon kayu manis memiliki tinggi 6-12 m. Pohonnya memiliki akar tunggang, berbatang kuat dan keras, berkayu serta bercabang. Semua bagian memiliki bau khas aromatik kayu manis, sementara remasan kulit dan daun berbau aromatik kayu manis kuat karena terdapat sel-sel yang mengandung minyak atsiri. Dikenal dua varietas kayu manis, varietas pertama memiliki daun berwarna hijau ungu dan varietas kedua memiliki daun muda berwarna merah pekat yang terdiri dari 2 tipe, yaitu tipe pucuk merah tua dan tipe pucuk merah muda. Kayu manis pucuk merah memiliki kualitas lebih baik daripada kayu manis berpucuk hijau ungu, tetapi memiliki produktifitas yang lebih rendah (Anonim, 1977). Kayu manis memiliki komposisi kandungan senyawa yang terdiri dari karbohidrat (52,0%), serat (33,0%), lemak (4%), protein (3,5%), abu (2,4%), dan menghasilkan energi 285 kcal/100g. Komposisi mineralnya terdiri dari natrium (0,0 mg/g), kromium (0,4 mg/g), seng (2,6 mg/g), zat besi (7,0 mg/g), mangan (20,1 mg/g), fosfor (42,2 mg/g), kalsium (83,8 mg/g), magnesium (85,5 mg/g), dan kalium (134,7 mg/g) (Gul dan Mahpara, 2009). Glikosida, polisakarida, peptidoglikan, terpenoid, steroid, flavonoid, dan alkaloid merupakan komponen bioaktif tanaman yang memiliki efek hipoglikemik (Grover et al., 2002). Sharififar et al. (2009) malaporkan bahwa skrining fitokimia kayu manis memiliki kandungan alkaloid dan tanin dengan tingkat kadar tinggi, kandungan flavonoid dengan tingkat kadar sedang serta tidak mengandung saponin. Menurut Dearlove et al. (2008), di antara 24 macam tumbuhan herbal kuliner lain, kandungan fenolik total tertinggi kedua setelah Syzygium aromaticum (S. aromaticum) adalah C. Burmannii. Kandungan polifenol dalam kayu manis adalah
9
rutin, kaempferol, quercetin, isorhamnetin dan catechin (Al-Numair et al., 2007). Bagian dari catechin / epicatechin yang memiliki aktivitas mirip insulin (insulin mimetic) adalah doubly-linked procyanidin type-A polymeres yang kemudian disebut MHCP (Anderson et al., 2004) atau disebut juga cinnamtannin B1 (Taher et al., 2006). 3. Trigliserida a. Pengertian Trigliserida atau triasilgliserol adalah lipid utama di timbunan lemak dan di dalam makanan. Senyawa ini berperan dalam transport dan penyimpanan lipid serta pada berbagai penyakit, seperti obesitas, diabetes, dan hiperlipoproteinemia. Sifat amfipatik fosfolipid dan sfingolipid menyebabkan keduanya sangat cocok digunakan sebagai komponen utama membrane sel. Trigliserida harus dihidrolisis oleh lipase menjadi unsur pokoknya, yaitu asam lemak dan gliserol sebelum dapat dikatabolisme lebih lanjut. Sebagian besar proses hidrolisis (lipolisis) ini terjadi di jaringan adipose disertai pembebasan asam lemak bebas ke dalam plasma, tempat asam-asam ini berikatan dengan albumin serum. Hal ini diikuti oleh penyerapan asam lemak bebas oleh jaringan (termasuk hati, jantung, ginjal, otot, paru, testis, dan jaringan adipose, kecuali otak) tempat asam-asam ini dioksidasi atau mengalami re-esterifikasi. Pemakaian gliserol bergantung pada apakah jaringan memiliki gliserol kinase yang dijumpai dalam jumlah bermakna di hati, ginjal, usus, jaringan adipose cokelat, dan kelenjar mamaria laktasi (Botham dan Peter, 2009b).
10
b. Metabolisme trigliserida Metabolisme trigliserida dalam tubuh terutama terjadi pada hepar. Jalur metabolisme trigliserida dibagi menjadi 2, yaitu jalur eksogen dan jalur endogen. Pada jalur eksogen, trigliserida yang berasal dari makanan dalam usus dikemas sebagai kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam darah melalui duktus torasikus. Dalam jaringan lemak, trigliserida, dan kilomikron mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis ini maka akan terbentuk asam lemak dan kilomikron remnan. Asam lemak bebas akan menembus endotel dan masuk ke dalam jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserida kembali atau dioksidasi. Pada jalur endogen, trigliserida yang disintesis oleh hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya trigliserida dan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang juga menghidrolisis kilomikron menjadi partikel lipoprotein yang lebih kecil yaitu Intermediate Density Lipoprotein (IDL) dan LDL (Sulistia, 2005). c. Biosintesis trigliserida Dua molekul asil-KoA yang dibentuk melalui pengaktifan asam lemak oleh asil-KoA sintase berikatan dengan gliserol 3-fosfat untuk membentuk fosfatidat (1,2-diasilgliserol fosfat). Hal ini berlangsung dalam dua tahap, yang dikatalisis oleh gliserol-3-fosfat asiltransferase dan 1-asilgliserol-3-fosfat asiltransferase. Fosfatidat diubah oleh fosfatidat fosfohidrolase dan diasilgliserol asiltransferase menjadi 1,2-diasilgliserol, kemudian triasilgliserol. Diasilgliserol asiltransferase mengatalisis satu-satunya tahap yang spesifik untuk sintesis triasilgliserol dan diperkirakan menentukan laju reaksi pada sebagian besar keadaan. Pengaturan
11
biosintesis triasilgliserol, fosfatidilkolin, dan fosfatidiletanolamin didorong oleh ketersediaan asam lemak bebas. Asam-asam lemak yang lolos dari oksidasi umumnya diubah menjadi fosfolipid. Jika kebutuhan ini telah terpenuhi maka asamasam tersebut digunakan untuk sintesis triasilgliserol (Botham dan Peter, 2009b). d. Kelainan pada lipoprotein Kelainan lipoprotein dideteksi dengan mengukur kandungan lipid dalam serum setelah 10 jam puasa. Risiko penyakit jantung ateroklerotik meningkat bersama peningkatan konsentrasi lipoprotein aterogenik, kaitannya berbanding terbalik dengan kadar HDL dan dimodifikasi oleh faktor risiko lainnya. Secara ideal, kadar trigliserida seharusnya kurang dari 150 mg/dL. Diferensiasi memerlukan identifikasi spesies lipoprotein yang menyebabkan peningkatan yang perlu diamati. Diagnosis suatu gangguan lipoprotein primer khusus biasanya memerlukan pengumpulan data klinis dan genetis lebih lanjut terutama penyingkiran gangguan yang dapat menyebabkan hiperlipidemia sekunder (Katzung, 2002). Penyebab sekunder dari hiperlipoproteinemia dapat dilihat pada Tabel I. Tabel I. Penyebab sekunder dari hiperlipoproteinemia (Katzung, 2002)
Hipertrigliseridemia Diabetes mellitus Konsumsi alkohol Nefrosis berat Estrogen Uremia Kelebihan kortikosteroid Hipotiroidisme Penyakit penyimpanan glikogen Hipopituitarisme Akromegali Kelainan kompleks immunoglobulin-lipoprotein Lipodistrofi Isotetrionin
Hiperkolesterolemia Hipotiroidisme Nefrosis awal Perubahan lipemia Kelainan kompleks immunoglobulin-lipoprotein Anoreksia nervosa Kolestasis Hipopituitarisme Kelebihan kortikosteroid
12
Hipertrigliseridemia dikaitkan dengan peningkatan risiko terjadinya penyakit koroner. VLDL dan partikel sisanya ditemukan dalam plak ateroklerotik. Pada beberapa keluarga, hipertrigliseridemia dapat merupakan satu-satunya faktor resiko yang dapat dibuktikan. Pasien tersebut cenderung mempunyai kolesterol yang kaya dengan partikel VLDL berdiameter kecil. Pasien hipertrigliseridemia dengan penyakit koroner prematur seharusnya diobati secara agresif. Pada pasien lainnya, pengobatan seharusnya didasarkan pada hasil pengumpulan faktor risiko. Bila klirens trigliserida melalui lipase lipoprotein jenuh pada sekitar konsentrasi 800 mg/dL trigliserida, maka pasien dengan trigliserida yang lebih besar daripada kadar tersebut seharusnya diobati untuk mencegah terjadinya pankreatitis akut (Katzung, 2002). e. Hipertrigliseridemia familial Terdapat dua jenis hipertrigliseridemia familial, yaitu parah (biasanya lipemia campuran) dan sedang (lipemia endogen). Pada hipertrigliseridemia familial parah suatu pola lipemia campuran biasanya disebabkan oleh gangguan eliminasi lipoprotein yang kaya trigliserida, meskipun faktor yang meningkatkan produksi VLDL memperparah lipemia karena VLDL dan kilomikron merupakan susbstrat pesaing bagi lipase lipoprotein. Lipemia campuran primer diduga merupakan suatu variasi dari beragam keturunan. Sebagian besar pasien mempunyai bentuk obesitas sentripetal dengan gangguan efektivitas insulin. Selain obesitas, faktor lain yang menyebabkan peningkatan kecepatan sekresi VLDL juga memperparah lipemia. Xanthoma eruptif, lipemia retinalis, nyeri epigastrik, dan pankreatitis muncul secara tidak terduga, tergantung pada parahnya keadaan
13
lipemia. Pengobatan terutama dengan melakukan pengaturan diet, dengan membatasi jumlah lemak total, menghindari alkohol dan estrogen eksogen, serta penurunan berat badan sampai tingkat-tingkat yang ideal. Beberapa pasien mungkin memerlukan pengobatan dengan turunan asam fibrat atau niacin (Katzung, 2002). Pada hipertrigliseridemia familial sedang, peningkatan kadar VLDL primer diduga merupakan refleksi sejumlah determinasi-genetis dan semakin diperparah oleh faktor yang meningkatkan kecepatan sekresi VLDL dari hati, yakni obesitas hipertropik, mengkonsumsi alkohol, diabetes, dan estrogen eksogen. Indikasi utama untuk melakukan pengobatan adalah terdapatnya ateroklerosis pada pasien atau keluarga pasien. Pengobatan meliputi penurunan berat badan sampai mencapai berat badan yang ideal, membatasi semua jenis makanan berlemak, dan menghindari alkohol. Suatu fibrat atau niacin biasanya menghasilkan penurunan kadar trigliserida lebih lanjut apabila langkah pengaturan diet tidak mencukupi (Katzung, 2002). 4. Hiperlipidemia Hiperlipidemia (hyperlipoproteinemia) adalah tingginya kadar lemak dalam darah (kolesterol, trigliserida maupun keduanya). Lemak / lipid adalah zat yang kaya energi, berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga dapat mengikuti aliran darah; gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein. Lipoprotein yang utama adalah kilomikron, VLDL, LDL, dan HDL (LIPI, 2009). Tubuh mengatur kadar lipoprotein melalui beberapa cara:
14
a. Mengurangi pembentukan lipoprotein dan mengurangi jumlah lipoprotein yang masuk ke dalam darah. b. Meningkatkan atau menurunkan kecepatan pembuangan lipoprotein dari dalam darah. Kadar lemak yang abnormal dalam sirkulasi darah (terutama kolesterol) bisa menyebabkan masalah jangka panjang (penyakit pembuluh darah). Namun tidak semua kolesterol meningkatkan risiko terjadinya penyakit pembuluh darah. Kolesterol yang dibawa oleh LDL (disebut juga kolesterol jahat) menyebabkan meningkatnya risiko; kolesterol yang dibawa oleh HDL (disebut juga kolesterol baik) menyebabkan menurunnya risiko dan menguntungkan. Kisaran ideal kadar lemak darah dapat dilihat pada Tabel II. Tabel II. Kisaran ideal kadar lemak (LIPI, 2009) Pemeriksaan laboratorium Kisaran ideal (mg/dL darah) Kolesterol total 120-200 Kilomikron Negatif (setelah berpuasa selama 12 jam) VLDL 1-30 LDL 60-160 HDL 35-65 Perbandingan LDL dengan HDL < 3,5 Trigliserida 10-160
Sebagian besar kasus peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol total bersifat sementara dan tidak berat serta terutama merupakan akibat dari makanan berlemak. Pembuangan lemak dari darah pada setiap orang memiliki kecepatan yang berbeda. Seseorang bisa makan sejumlah besar lemak hewani dan tidak pernah memiliki kadar kolesterol total lebih dari 200 mg/dL, sedangkan yang lainnya menjalani diet rendah lemak ketat dan tidak pernah memiliki kadar kolesterol total dibawah 260 mg/dL. Perbedaan ini tampaknya bersifat genetik dan secara luas berhubungan dengan perbedaan kecepatan masuk dan keluarnya lipoprotein dari
15
aliran darah. Secara epidemiologi ada berbagai macam penyebab terjadinya hiperlipidemia, contohnya seperti: a. Asupan makanan tinggi kolesterol, lemak jenuh, dan kalori yang berlebihan. b. Pengaruh lingkungan, gaya hidup, dan kelebihan asupan alkohol. c. Faktor genetik atau riwayat keluarga tentang penyakit hiperlipidemia seperti hiperlipidemia primer (LIPI, 2009; Alan, 2011). Hiperlipidemia memicu berbagai macam penyakit seperti penyakit jantung, hipertensi, stroke, dan diabetes, sehingga pengobatannya perlu lebih dari satu macam obat (multiple drug therapy). Penggunaan terapi obat berganda ini dapat menyebabkan berbagai kerugian bagi penderita / pasien seperti dapat meningkatkan drug related problem / adverse drug reaction, meningkatkan interaksi, toksisitas, dan efek samping antar obat, menurunkan efek terapi obat sehingga pasien tidak merasa sehat kembali atau tidak cepat sembuh sebagaimana seharusnya, menaikan efek terapi obat sehingga membahayakan kondisi pasien karena efek obat melebihi batas aman, meningkatkan kerja hati, ginjal, dan organ penting lainnya sehingga dapat menyebabkan gangguan pada organ-organ penting tersebut karena bekerja terlalu berlebihan, hingga menurunkan kepatuhan pasien untuk meminum obat, karena hal-hal tersebut maka monitoring kondisi pasien juga semakin susah. Salah satu efek obat yang dapat bertambah adalah penggunaan obat diabetes (oral) dengan obat Klofibrat. Penggunaan obat ini dapat menyebabkan kadar gula darah turun terlalu rendah / hipoglikemia. Gejala hipoglikemia yang dilaporkan seperti gelisah, pingsan, lesu, berkeringan, bingung, aritmia jantung, takhikardia, nanar, dan gangguan penglihatan (Harkness, 1989).
16
5. Gemfibrozil a. Pengertian Gemfibrozil merupakan turunan generasi pertama asam fibrat turunan Klofibrat. Turunan Klofibrat seperti Bezafibrat, Sipofibrat, Fenofibrat dan Gemfibrozil bekerja terutama dalam menurunkan kadar trigliserida serum. Selain kadar trigliserida serum, Gemfibrozil juga diketahui berkhasiat menurunkan kadar VLDL dan kolesterol LDL serta meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase dan kadar HDL (Katzung, 1997). Golongan statin harus tetap menjadi obat pilihan pertama sebelum fibrat dalam menurunkan hiperlipidemia. Golongan fibrat dapat dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan kadar trigliserida serum lebih besar dari 10 mmol/L, karena fibrat dapat menurunkan risiko kejadian penyakit jantung koroner pada pasien dengan kolesterol HDL rendah atau yang kadar trigliseridanya tinggi. Fibrat dan statin tidak boleh digunakan secara bersamaan. Kombinasi fibrat dengan statin meningkatkan risiko efek pada otot (terutama rabdomiolisis) dan harus digunakan dengan hati-hati serta sebaiknya dilakukan pemantauan fungsi ginjal dan kreatinin kinase (Anonim, 2008). b. Mekanisme kerja Gemfibrozil diyakini berfungsi terutama sebagai ligan pengatur transkripsi inti, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-Alpha (PPAR-α). Gemfibrozil diduga meningkatkan lipolisis lipoprotein trigliserida melalui lipase lipoprotein. Lipolisis intraseluler dalam jaringan adiposa menurun. Terdapat suatu penurunan kadar LDL dalam plasma, sebagian terjadi karena penurunan sekresi oleh hati.
17
Hanya sedikit terjadi penurunan kadar LDL pada sebagian besar pasien. Namun, pada pasien lainnya (terutama dengan hiperlipidemia gabungan) kadar LDL sering meningkat ketika trigliserida menurun. Kadar kolesterol HDL meningkat sedang. Sebagian dari peningkatan kadar kolesterol HDL merupakan suatu konsekuensi langsung dari penurunan kandungan trigliserida dalam plasma, dengan penurunan sebagai pertukaran trigliserida ke dalam HDL yang seharusnya ditempati oleh esterkolesteril. Diduga Fenofibrat juga berfungsi sebagai ligan untuk PPAR-α. Efek tersebut pada lipoprotein mirip dengan efek pada Gemfibrozil, kemungkinan dengan penurunan kadar LDL yang lebih besar (Katzung, 2002). Gemfibrozil mengurangi konsentrasi plasma trigliserida VLDL dan meningkatkan konsentrasi HDL. Meskipun Gemfibrozil dapat sedikit mengurangi konsentrasi total dan LDL kolesterol, penggunaan Gemfibrozil pada pasien dengan peningkatan trigliserida yang terkait dengan hiperlipidemia tipe IV sering mengakibatkan peningkatan yang signifikan dalam LDL; konsentrasi LDL tidak terpengaruh oleh Gemfibrozil pada pasien dengan tipe IIb hiperlipidemia, meskipun HDL meningkat secara signifikan. Mekanisme aksi ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi mungkin melibatkan penghambatan lipolisis perifer; mengurangi ekstraksi hepatik asam lemak bebas, yang mengurangi produksi trigliserida hati; penghambatan sintesis dan peningkatan clearance VLDL carrier, apolipoprotein B, yang juga mengurangi produksi VLDL (Kesaniemi dan Grundy 1984); dan menurut studi hewan, mengurangi penggabungan asam lemak rantai panjang ke dalam trigliserida yang baru terbentuk, mempercepat onset dan penghapusan kolesterol
18
dari hati (merangsang penggabungan prekursor kolesterol ke hati), serta peningkatan ekskresi kolesterol dalam feses (Todd dan Ward, 1988). c. Indikasi Gemfibrozil diindikasikan dalam pengobatan hiperlipidemia tipe IIa, IIb, III, IV, dan V pada pasien yang tidak merespon dengan cukup terhadap diet dan tindakan-tindakan lain yang sesuai. Pencegahan primer penyakit jantung koroner pada usia 40-55 tahun dengan hiperlipidemia yang tidak merespons dengan cukup terhadap diet dan tindakan-tindakan lain yang sesuai (Anonim, 2008). d. Efek samping Fibrat dapat menyebabkan sindrom menyerupai miositis, terutama apabila fungsi ginjal pasien terganggu. Efek samping lain yang umum terjadi termasuk gangguan saluran pencernaan seperti sakit perut, nyeri ringan perut, mual, muntah, sembelit, diare; juga lemah, vertigo, eksim, trombositopenia, anemia, leukopenia, eosinopilia, ruam kulit, dermatitis, pruritus, urtikaria, impotensi, sakit kepala, pusing, pandangan kabur, sakit kuning kolestatik, angiodema, adema larings, fibrilasi atrium, pankreatitis, miastenia, miopati, rabdomiolisis, nyeri ekstremitas, mialgia disertai dengan meningkatnya kreatin kinase (Anonim, 2000; Anonim, 2008).
19
F. Landasan Teori Diagnosis hiperlipidemia dapat ditegakkan berdasarkan pada peningkatan kadar trigliserida dalam darah. Penderita penyakit hiperlipidemia pada umumnya memiliki kondisi multiple disease sehingga mendapat terapi lebih dari satu macam obat (multiple drug therapy). Hal ini sangat berisiko karena dapat meningkatkan efek samping dari penggunaan obat-obatan tersebut. Obat bahan alam memiliki efek samping relatif kecil, sangat disarankan untuk digunakan sebagai pengganti atau pendamping obat penurun hiperlipidemia. Ekstrak angkak (mengandung serat, monakolin-K, dan berbagai asam lemak tak jenuh) dan ekstrak kayu manis (mengandung MHCP yang berefek sebagai tiruan insulin) secara terpisah dilaporkan mampu menurunkan kadar trigliserida. Namun, efek penurunan kadar trigliserida dari campuran kedua ekstrak tersebut belum diketahui, sehingga perlu dilakukan penelitian untuk melihat kemampuan penurunan kadar trigliserida campuran kedua ekstrak tersebut menggunakan model hewan uji tikus.
G. Hipotesis 1. Sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) dapat menurunkan kadar trigliserida serum darah pada tikus Wistar jantan hiperlipidemia. 2. Sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) bersifat dose dependent terhadap penurunan kadar trigliserida serum darah tikus Wistar jantan hiperlipidemia.
