Autoimmun betegségek Dr. Kiss Emese egyetemi docens SE III. Belklinika, Reumatológiai Tanszéki Csoport, ORFI Klinikai Immunológiai, Felnőtt- és Gyermek Reumatológiai Osztály
Az előadás által érintett témakörök ►
Az immunrendszer feladata – immuntolerancia – autoimmunitás – autoimmun betegségek
►
Autoimmun megbetegedések általános sajátosságai, eltérő és közös tulajdonságok
►
A kezelés lehetőségei általában – immunmoduláns szerek – EULAR ajánlások
►
Személyre szabott terápia – a kezelést meghatározó tényezők
►
Innovatív célzott terápiás lehetőségek
Az immunrendszer feladata
Saját
Idegen: fertőző ágens, allergén
Megváltozott saját: vírussal fertőzött sejt, daganat
1. Felismerés – 2. Megkülönböztetés (Tanulás, Memória)– 3. Eltérő válaszadás: elimináció/tolerancia (Intelligencia) – 4. Homeosztázis fenntartása – 5. Integritás védelme
Fiziológiás autoimmunitás
“Belső immunrendszer” ”Immunológiai homunculus” -Belső szabályozó folyamat Irun Cohen -Enyhe, betegséget nem okozó immunválasz - Protektív mechanizmusok: •CD5+B1 sejtek •Természetes autoantitestek (IgM, alacsony affinitású, polispecifikus, polireaktív) •Anti-idiotípiás antitestek - Konzervált antigének (pl: nukleáris komponensek, citoszkeletális fehérjék, más biológiailag aktív proteinek, hősokk fehérjék)
Patológiás autoimmunitás •IgG típusú, nagy affinitású autoantitestek •Klonálisan limitált autoantitestek és •Klonálisan limitált sejtes immunválasz •TCR variábilis (V) régió vagy •MHC II restrikció
Immunológiai válasz lehetséges változatai Protektív, anti-infektív védekezőválasz
Fiziológiás
+
IMMUNVÁLASZ
Autoimmunitás, Patológiás Allergia/atópia, Transzplantációs immunválasz
Auto-tolerancia, Terhesség
Immun deficienciák (fertőzések, daganatok)
Az immunrendszer felépítése: A természetes és a fajlagos immunrendszer elemei és azok működésének sajátosságai Innate
Sejtek:
Monocyta, macrophag Neutrophil granulocyta Dendritikus sejt NK sejt
Szolubilis komponensek:
Komplement SAP, MBP
Csecsemőkorban már kimutatható Nem antigén specifikus Gyors Nincs memória
Sajátosság:
Adaptív
Sejtek: - T sejtek - B sejtek Szolubilis komponensek: - Citokinek
Sajátosság:
Antigén specifikus Lassú Tanulás/instrukció Adaptáció Memória
A természetes és specifikus immunválasz
Az adaptív és innate immunrendszer együttműködése SLE-ban
Az immunrendszer sejtjeinek forrása
Az immunrendszert alkotó sejtek fejlődése
T sejtek fejlődése a thymusban
Pozitív szelekció
Negatív szelekció
A dendritikus sejtek és a lokális citokin milliő szerepe a T sejtek differenciálódására és azok plaszticitására
A kostimulációt követően a citokin mintázattól függően differenciálódnak a CD4 pozitív sejtek Cytokine Milieu IL-12 IL-27 Cytokines Naïve T Cell
Activated T Cell
IL-4 IL-25 IL-6 TGF TGF-β
IL-6 IL-21
T-cell Subsets
Cytokine Production
Function
Th1
IFN TNF
Cell-mediated immunity Inflammation Host defense (virus, bacterial)
Th2
IL-4 IL-5 IL-13
Humoral immunity Allergy Host defense (parasitic)
Th17
IL-17 IL-21 IL-22
Inflammation Wound healing Host defense (fungal)
TGF
Homeostasis Regulation Suppression
IL-21 IL-10
B-cell maturation B-cell differentiation Autoimmunity
Treg
Tfh
IL = interleukin; TGF = transforming growth factor; Th = T helper; Treg = regulatory T cell. Adapted from Zhang X, et al. Ochsner J. 2013;13(1):131-139.
B-sejtek differenciálódása Csontvelő
Perifériás nyirokszövet
Antigen-independens
Őssejt
Pro-B
Pre-B
Antigen-dependens IgM IgM
IgM + IgD
IgG
IgM
µ+δ
IgM + IgA
IgA
Éretlen
Érett
IgM + IgE
IgE
B sejtek
Centrum germinatívum sejtek Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity; 2001.
Plazma sejtek
Effektor B-sejtek Rövid-életű PC (IgM szekréció)
Sejthalál
Hosszú-életű PC
Ag APC T cells
Naïve B sejt Ag = antigén APC = antigén-prezentáló sejt PC = plazmasejt
Ag
Aktivált Centrum germinativum Memória B sejt B cell B sejt B sejt receptor affinitás érése
Ahmed R et al. Immunology of Infectious Diseases; 2002:175–189.
A B sejtek központi (Ig-dependens és -független) szerepe az autoimmun betegségek patogenezisében
Antigén prezentáció
Citokin termelés, A természetes és más immunsejtekre gyakorolt hatás
T sejt aktiváció és polarizáció Autoantitest termelés (ANA, aDNS, aSm, aKL) Immunkomplex képződés Komplement aktiváció Sabahi R, Anolik J.H.: Drugs 2006; 66: 1933-1948 Wiesik-Szewczyk E et al: Biologics: Targets and Therapy 2012; 6: 347-54.
Gyulladás Szövetkárosodás
Autoreaktív B-sejt aktiváció és autoantitest termelés B cell CD28-CD86
APC
Aktivált CD4+ T sejt
GC
Tfh
TCR-MHC II
B cell
CD40L-CD40
Tfh
ICOS-ICOS-L
Memória B sejt
Autoantitest
Plazmasejt
ICOS = inducible T-cell costimulator; ICOS-L = ICOS ligand.
Interfolliculáris area/ ICOS-L = ICOSB-sejt ICOS = inducible T-cell costimulator; ligand. follikulus ICOS = inducible T-cell costimulator; ICOS-L = ICOS ligand. T-sejtes zóna ICOS = inducible T-cell costimulator; ICOS-L = ICOS ligand.
ICOS = inducible T-cell costimulator; ICOS-L = inducible T cell costimulator ligand.
Adapted from Ma CS, et al. J Exp Med. 2012;209(7):1241-1253; Murphy KM, et al. Janeway’s Immunobiology. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004:328.
19
Infekciók és mintázatfelismerő receptorok szerepe az autoimmunitásban
Adekvát T sejt aktiváció feltétele mindhárom szignál érvényesülése
Pro-inflammatoricus citokinek, IFN-I B sejt aktiváció
Kostimulációs molekulapárok kapcsolódásának jelentősége
Az autotolerancia mechanizmusai CENTRÁLIS (Tímusz, Csontvelő)
PERIFÉRIÁS (Nyirokcsomók, Lép, MALT,SIS)
Deléció Anergia
Deléció Anergia Indifferencia (Ignorancia) Szuppresszió Deviáció Segítség elmaradása Idiotípus hálózat/Vétó
SZÖVETI
Anergia Abortív aktiváció
Autotolerancia elméletei
1957 Burnet: 1974 Jernet: 1970 Bretscher és Cohn: 1971 Gershon és Kondo: 1998 Thornton AM:
Tiltott klónok Idiotípiás hálózat Kulcs-zár modell (ko-stimuláció) T sejtes szuppresszió Regulatív T sejt
A centrális és perifériás tolerancia Kialakulásának mechanizmusai
Az autoimmun betegségek kialakulásának hipotézisei
Normálisan szekvesztrált Ag-ek kibocsátása (sympathiás ophthalmopathia)
AutoAg-ek, kriptikus/neoepitópok fokozott expressziója MHCII molekulával (vírus infectio, haptén:gyógyszer indukált immuncytopéniák, APS)
Molekuláris mimikri, epitóp spreading (lsd. RA)
Alternatív splicing (Sjögren-La/SSB)
Az apoptózis zavara (lsd SLE, Sjögren-társulás NHL-val)
Szuppresszor, regulatív sejtek számának, aktivitásának csökkenése (SLE)
Megváltozott citokin pattern (infectiok) Ko-stimulatórikus molekulák fokozott expressziója Egyéb gyulladásos/ pro-inflammatorikus mediátorok felszabadítása Clearance zavara (FcgR, CR, komplement rendszer)
Autoimmun betegség: Auto-tolerancia elvesztése klinikai következménnyel
Autoimmun betegségek ismérvei (Koch féle posztulátum)
Autoantigénnel szembeni immunológiai reakció Állatmodellekben létre lehet hozni Autoreaktív B- vagy T-sejtekkel átvihető Jellegzetes szövettani eltérések
Az autoimmun betegségek evolúciója és etiopatogenezise
Genetikai háttér
Beningnus Autoimmunitás
Patológiás autoimmunitás
Immunszerológiai eltérések
NDC
Definitív AIB
Provokáló tényezők
Genetikai, epigenetikai/környezeti és immunológiai tényezők összefonódása a RA patogenezisében
•PADI4 polimorfizmus •dohányzás
SE neg: Petidkötőzseb Negativ töltésű Agrinint köt jobban aCCP negatív
SE poz: Peptidkötőzseb Pozitív töltésű Citrullint köt jobban aCCP pozitív
Genetikai tényezők szerepét igazoló tényezők
Epidemiológiai megfigyelések
Állatmodellek
Humán kutatások
Szóba jöhet-e génterápia?
Nem Mendeli szabályok szerint Poligénes (önmagában egyik gén sem elegendő a betegség kiváltásához) Alacsony a penetrancia Trigger faktor(-ok) szükséges(-ek)
A genetikai meghatározottság jelentősége
Hajlamot teremt adott autoimmun betegségre. Összefüggést mutat a betegség egyes klinikai szövődményeivel. Meghatározza az autoantitest profilt. Jellemző lehet egy betegség eltérő sajátosságú alcsoportjaira. Összefügghet a kórkép súlyosságával. A genetikai markerek felhasználhatók a prognózis becslésére, a stratifikációhoz. Ismeretüknek terápiás konzekvenciája van
Trigger tényezők csoportosítása
Fizikai tényezők (pl.: hideg, UV sugárzás)
Kémiai hatások (pl.: szerves oldószerek, gyógyszerek)
Hormonális hatások (ösztrogén túlsúly, hyperprolactinaemia) A kezelés alapvető eleme a provokáló tényezők eliminálása
Az autoimmun betegségek rendszerezése
Szisztémás
Sejt-specifikus
Szerv-specifikus
NDC SLE RA SSc Sjögren kór MCTD IIM (PM/DM) Vasculitisek APS
PBC Polychondritis Sclerosis multiplex Uveitis ITP Autoimm. haemolysis Immun neutropenia
Myasthenia gravis Pemphygus Autoimmun hepatitis Hashimoto-thyreoiditis Basedow-Graves’s kór T1-Diabetes mellitus
Szisztémás autoimmun betegségek általános sajátosságai
o Női dominancia o Genetikai prediszpozíció o Családi halmozódás o Immunszerológiai eltérések o Szteroidra adott kedvező válasz
Szisztémás autoimmun betegségek általános sajátosságai
Diagnosztikai (klasszifikációs) kritériumok
Eltérő alcsoportok
Prognosztikai faktorok
Aktív, inaktív szakaszok (remisszió-relapszus)
Aktivitás és súlyosság
Krónikus szervi károsodások
Autoimmun betegségek hasonló tulajdonságai SLE
Sjögren szindróma
DM/PM
SSc
Genetikai meghatározottság
MHC II C4AQ0 CR1 FcgRIIa
MHC II
MHC II
MHC II
Környezeti provokáló faktorok
UV sugárzás Gyógyszerek Fertőzések (vírus, baktérium)
Vírusfertőzések
Fertőzések (vírus, baktérium) Gyógyszerek UV sugárzás
Szilikon Organikus oldószerek Gyógyszerek Hideg
Női dominancia
9-10:1
9:1
2:1
3-6:1
Többszervi érintettség
Valamennyi szerv
Elsősorban exocrin mirigyek, de sokszervi
Főként izom és bőr, de szív, tüdő, GI-traktus
Főként bőr, de tüdő, szív, GI-.traktus, vese
Alcsoportok
DLE, SCLE, NLE, időskori LE, DIL, SLE+SAPS
Glandularis tünetekkel járó Extraglandularis tünetekkel is járó
PM, DM, CAM, OM, JDM, IBM
dcSSc lcSSc
Domináns antigén (ubikviter)
dsDNS, Sm KL, LA
SS-A SS-B
Jo-1, Mi-2
Scl-70 Centromer
Autoimmun megbetegedések eltérő sajátosságai SLE
Sjögren sy
DM
PM
SSc
Életkor
20-30 év
40-50 év
5-15, 35-45 év
40-50 év
30-40 év
Autoantitest
a-dsDNS, a-Sm, aKL, LA, a-SS-A, a-SS-B
a-SS-A, a-SS-B
Anti-Mi-2
Anti-Jo-1, Anti-RNP
a-Scl70 ACA (CENPB)
Patomechanizmus
Főleg humorális: immunkomplex, komplement, III, II, IV alapreakció
Humorális és sejtes: III, IV alapreakció
Humorális: komplement, immunkomplex
Főként celluláris citotoxicitás
Főként sejtmediált, IV (ritkán II) alapreakció, fibrosis
Szervi érintettség
Vese, szív, idegrendszer, savóshártyák, ízület, bőr máj, lép, vérképzőrendszer, légzőrendszer
Könny- és nyálmirigy, egyéb exocrin mirigyek, 40-70%-ban egyéb szervek
Bőr, izom, szív, tüdő, GI-traktus
Izom, szív, tüdő
Bőr, tüdő, szív, GItractus
Primer immunreakció helye
Vasculatura (vasculitis)
Exocrin mirigyek
Bőr
Izom
Vasculatura (vasculopathia), extracellularis kötőszövet
Kórlefolyás
Hullámzó: relapszus, remisszió, de krónikus kumulatív elváltozások
Lassú progresszió
Hullámzó: Mono- vagy polifázisos
Hullámzó, de krónikusan kumulálódó elváltozások
Krónikus progresszív
Társulási hajlam
APS és sicca szindróma
RA, SLE, SSc, Hashimoto thyreoiditis, Autoimmun hepatitisek
Sicca szindróma
SSc,
PM, RA sicca szindróma,
Nem-differenciált Collagenosis (NDC) Undifferentiated Connective Disease (UCTD)
A poliszisztémás autoimmun betegségek korai fázisa Immunszerológiai eltérésekkel és Klinikai tünetekkel
Szisztémás autoimmun kórképek korai tünetei
Polyclonal hypergammaglobulinaemia Autoantitestek Magas CRP és We Lymphocytás infiltratio az érintett szövetekben Immunkomplex depozitumok Serositis Arthralgia/arthritis Vasculitis Raynaud jelenség
NDC Kimenetele: ►
50-60%
►
30-40% 10%
►
progresszió → differenciált autoimmun betegség NDC marad Komplett remisszió
Az autoimmun betegségek kezelésének nehézségei o o o o o o o o
o o o
Multifaktoriális betegségek (genetikai háttér és iniciatív tényezők) Ritka kórképek (kivéve RA és Sjögren), de ~100 AIB ismert Eltérő patogenezisű kórformák Szerv-specifikus és szisztémás betegségek Heterogén betegségcsoportok, alcsoportok összessége Változó aktivitás Társbetegségek A hagyományos immunszuppresszív (ISU) és immunmoduláns (IM) készítmények hatása • nem szelektív • nem kellően hatékony • jelentősen toxikus A terápiát individuálisan kell megválasztani „Evidence based” adatok szükségesek Kevés az RCT
Autoimmun betegségek kezelése: Általános elvek és lehetőségek. Hagyományos immunmoduláns készítmények
Induktív és fenntartó terápia. Szupportív kezelés. Remisszió-relapszus fogalma. Kezelésre adott válasz lemérése. Nem gyógyszeres lehetőségek: Provokáló faktorok kiiktatása (napfény, hideg, vegyszer, gyógyszer,…..) Infekció mentes környezet. Védőoltások. Gyógyszeres lehetőségek: NSAID-ok Glükokortikoidok. Anti-proliferatív szerek (CPH, AZA, MTX, Lef) Egyéb immunmodulánsok Anti-maláriás készítmények CSA, MMF, Rapamycin,…. IVIG, PEX/PF, aHpScTx
Terápiás cél
ALACSONY BETEGSÉG AKTIVITÁS
REMISSZIÓ
Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631-637
DAS28 Válasz
DAS28 Végpont
DAS csökkenés
Jó
< 3,2
> 1,2
Mérsékelt
>3,2 és < 5,1
>0,6 és <1.2
Elégtelen
>5,1
<0,6
Aktivitás értékelése a DAS28 alapján >5,1 kifejezett aktivitás 3,2 – 5,1 közepes aktivitás <3,2 alacsony aktivitás <2,6 remisszió
A REMISSZIÓ elvárható kritériumai Gyulladásos aktivitás Das28
Funkcionlis status HAQ, Steinbrocker, SF36, QoL
A betegség stádiuma Gyulladásos aktivitás Extra-artikuláris manifesztációk Társbetegségek
Krónikus destrukció/ Radiológiai progresszió
(vH)Sharp and Larsen scores
A beteg megítélése PGA, VAS
Terápiás időablak „Window of opportunity” 2 éven belül már szignifikáns radiológiai károsodások figyelhetők meg Betegség kezdete
Kialakult betegség
Kritikus terápiás időszak
Fuchs H et al. J Rheumatol. 1989 May;16(5):585-91 Egsmose C et al. J. Rheumatol. 1995 De;22(12):2208-13
Végső stádium
Radiológiai progresszió gátlása AGREE 2.0 Mean change from baseline in Sharp total score
Abatacept added to MTX alone group
1.48
∆=0.25 Yr 1–2
1.0
0.84 0.65
0.0 Baseline
Year 1
MTX alone
∆=0.18 Yr 1–2
p<0.001 for ∆Yr 1–2 vs ∆ BL–Yr 1 Patients with X-rays at all timepoints (n=207)
∆=0.66 BL-Yr 1
Abatacept plus MTX
1.75
Visit day
Year 2
MTX alone switched to abatacept plus MTX
Abatacept is not indicated in the EU for the treatment of early RA in MTX-naïve patients. Data are as-observed for patients treated in the open-label period.
*Bathon J, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:1949–1956.
A korai diagnózis jelentősége Sclerodatylia korai
Raynud sy
és
és következményei…
késői fázisa
Klinikai aktivitás monitorozás lehetőségei o
Klinikai tünetek (általános és betegség specifikus tünetek)
o
Laborparaméterek (We, CRP, vérkép, kémia, autoantitestek)
o
Aktivitási pontrendszerek
SLE AKTIVITÁSÁNAK MÉRÉSE A SLE-DAI ALAPJÁN (C. Bombardier et al. Arthritis Rheum., 1992, 35: 630-640.)
● ● ●
●
● ● ● ● ●
Convulsio Psychosis Organikus agyi szindróma Látászavar (retinopathia) Agyideglézió Lupus fejfájás Stroke Arthritis Myositis
8 8 8 8 8 8 8 4 4
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
Cilinder ürítés Haematuria Proteinuria Pyuria Friss kiütés Alopecia Nyh. fekély Pleuritis Pericarditis Alacsony kompl. Magas aDNS Láz Thrombopenia Leukopenia
4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1
BILAG: 4:új/romló 3:javuló 2:változatlan 1:megszűnt 0:nincs jelen
„Flare”/Relapszus: 1 BILAG A vagy ≥2 BILAG B Remisszió: No BILAG A vagy < 2 BILAG B
SLE response index
Wallace DJ et al: Arthritis Rheum 2009;61: 1168-78
Aktivitási kritériumok szisztémás sclerosisban
o
Összes bőrpontszám>14 (mRodnan skin score) Scleroedema Δ-bőrpontszám Ujjnecrosis Δ-vascularis tünetek Arthritis Δ-ízületi, izomtünetek Δ-DLCO Δ-tüdő, szív We> 30 mm/h Hypocomplementaemia
1,0 0,5 2,0 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 2,0 1,5 1,0
o
Total maximum betegségaktivitási index
10,0
o o o o o o o o o o
KRÓNIKUS SZERVI KÁROSODÁSOKAT JELLEMZÕ DAMAGE INDEX SLE-BEN (SLICC/ACR) D. Gladman et al. Arthritis Rheum. 1996, 39: 363-369,
Szem tünetek: cataracta retinopathia Neuropsychiátriai tünetek: cognitiv dysfunctio epilepsia stroke neuropathia myelitis transversa Nephritis: GFR kisebb 50% proteinuria 3.5g/nap felett ESRD Pulmonális tünetek: pulm. hypertonia pulm. fibrosis radiol. elváltozás pleuracallus tüdõ infractus Cardiovasculáris: angina, coronaria by pass AMI valvulopathia pericarditis
Peripheriás érbetegség: caludicatio ulcus cruris amputatio Gastrointestinális: bélinfarctus, parenchymás szerv resectio mesenterális keringészavar chron.peritonitis GI mütét Mozgásszervi: izomatrophia deformáló v. erosiv arthritis avasculáris necrosis osteomyelitis Bőrléziók: heges alopecia kiterjedt bõrhegek bõr ulcreatio Korai gonadális insuff. Diabetes mellitus Daganat
1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 2 1 1
1 1 2 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 2
Rodnan skin score (SSc)
17 terület: 0: normális 1: enyhe 2: mérsékelt 3: súlyos bőrelváltozás
Vasculitisek aktivitás monitorozása
o o
o o o o
Általános tünetek Labor eltérések (We, vérkép, CRP, citokinek, adhezív fehérjék) Érintett szervek képalkotó vizsgálata Nagy ér vaculitiseknél képalkotó vizsgálatok ANCA (Wegener granulomatosis) Birmingham Vasulitis Activity Score
Problémák o
Nincs minden betegségben egyértelmű aktivitási és krónicitási skála.
o
Nincsenek egyértelmű aktivitási biomarkerek minden kórképben (pl. adsDNS-SLE, ANCAWegener, aScl70-PSS).
o
Pontosan lehet-e definiálni a relapszust, remissziót, jó terápiás választ vagy a nonreszponder állapotot?
EULAR ajánlások
Milyen tényezők befolyásolják az individuális terápia-választást? o
o o o o o
o
A kórkép és a háttérben zajló immunpathológiai folyamatok Alcsoport Aktivitás Súlyosság Prognosztikai faktorok Egyéni intolerancia, farmako-genetikai sajátosságok Társbetegségek
Betegség specifikus tényezők: Az aPL antitestek klinikai következményei oThrombosis oVasoconstrictio oAtherosclerosis oCardio- és cerebrovascularis szövődmények oTerhességek megszakadása CVA
PE
MI
Th: Fibrinolysis, antithromboticus th, thr aggregáció gátlás, ISU, PF, RTX
Ajánlás az APS kezelésére
Giannakopoulos B, Krilis SA: Blood, 2009;114:2020-2030
Az APS kezelésének lehetőségei innovatív készítményekkel Eculizumab: aC5aMAb Rituximab, Belimumab, Abatacept
ACI-k, statinok, Dilazep, Defibrotide
TAG-k, Abciximab: GP IIb/IIIa
UFH, LMWH, VKA, DOI, DNOI, Fondaparinux
Betegség specifikus tényezők
Steroidot Ne!
Szisztémás sclerosis: vascularis eltérések, immunológiai abnormalitások, fibrosis (th.nem megoldott)
Szisztémás sclerosis
Immunológiai eltérések + kisérkeringési zavar kötőszövet szaporulat, fibrosis a bőrben és belső szervekben vegyszer expozíció
Egészen eltér minden egyéb Sz. AIB-től a SSc patogenezise és ezért a Th-ja is. ??? (ma MTX, CYC, MMF, RTX, TCZ)
Betegség specifikus tényezők Autoimmun thyreoiditis: Th:-, hormon-substitutio, NSAID, GKS
Wegener granulomatosis: GKS, CYC – MTX/Aza, 2 év Biol.th.
Alcsoport jelentősége a kezelés szempontjából
Th:-
Th: R-CHOP Th: GKS, CYC, PF, RTX
Sjögren kór glanduláris és extra-glanduláris tünetekkel, ill. lymphomával
Stratifikáció, alcsoportba sorolás (SLE)
Neonatális LE (aSSA, cong. szívblokk)
Subacut cutan LE
Gyógyszer-indukált LE
Időskori SLE
SLE szekunder APS-val
Prognosztikai vonatkozás Terápiás konzekvencia
A szisztémás sclerosis csoportjainak jellemzése Limitált (lcSSc)
Diffúz (dcSSc)
Bőrtünet
Sclerodactylia, Csak acralis bőr érintettség
Proximális scleroderma: a végtagok proximális része és a törzs involvált
Belső szervi tünetek
Ritkán Oesophagus dysmotilitas, subcutan calcinosis, teleangiectasia előfordul
Gyakran Pulmonális, cardiális, renális és gastrointestinális tünetek
Prognózis
Kedvező
Rossz
ACA
aScl70
PM/DM - csoportok 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Felnőttkori PM Felnőttkori DM Myositis tumorral társulva Gyermekkori PM/DM PM/DM más autoimmun betegséggel társulva Zárványtestes myositis
Háttérbetegség keresése, kezelése, pontos diagnózis, diff. Dg.
A myositis alcsoportjainak sajátosságai myositis specifikus autoantitestek jelenlétének függvényében
Anti-szintetáz
Anti-SRP
Anti-Mi-2
Anti-MAS
Kezdet
Akut
Igen akut
Akut
Akut
Jellemző tünetek
Láz, arthritis, mechanikus kéz, ILD, Raynaud-jelenség
Súlyos myalgia, Cardiális érintettség
Heliotrop rash, Gottron papula Sál erythema
Alkoholos rhabdomyolysis
HLA asszociáció
DR3, DRw52, DQA1*0501
DR5, DRw52, DQA1*0301
DR7, DRw53, DQA10201
DR4, DRw53
Klinikai csoport
PM és DM
PM
DM
PM
Prognózis
Rossz
Rossz
Jó
Jó
Szteroidra adott válasz
Mérsékelt
Gyenge
Jó
Jó
Relapszus előfordulása
Gyakori
Gyakori
Kevésbé gyakori
Ritka
Idiopathiás inflammatoricus myositisek Szerológiai osztályozás: I. Myositis-specifikus autoantitestek
Anti-szintetáz: anti-Jo-1, anti-PL-7, anti-PL-12, anti-EJ, anti-OJ, anti-KS, anti-Zo, anti-YRS Anti-SRP Anti-Mi-2 Anti-p140, illetve anti-p140/155 Anti-SAE Anti-MJ Anti-CADM-140 Anti-PMS1
II. Myositis-asszociált autoantitestek Anti-U1-, U2, U3-RNP Anti-Ku Anti-PM-Scl Anti-SS-A, anti-SS-B
III. Myositis-specifikus és -asszociált autoantitestek hiánya
Mean change in Sharp–Genant score
Betegség-specifikus tényezők hatása a terápiás válaszra REFLEX vizsgálat: a rituximab jobban fékezi a radiológiai progresszíót a RF/ACPA pozitív betegekben
2.5 2.0
RF and/or anti-CCP positive p=0.0085 2.0
p=0.0225
1.5 1.0
RF negative and anti-CCP negative
0.98
p=0.0018
1.11
0.89 0.69
0.54
0.5
1.22
0.44
0.71
0.54
0.51 0.15
0
Total score
Erosion score
Joint space narrowing
Placebo (n=158) Rituximab (n=227)
Total score
Erosion score
Joint space narrowing
Placebo (n=14) Rituximab (n=25) Roche, data on file MABRA122, MABRA123.
Prognosztikai paraméterek jelentősége a kezelés megválasztásában Gyors progressziót meghatározó tényezők és a mátrix modell MTX rezisztens RA-ban az ATTRACT vizsgálat alapján
1 A gyors radiológiai progresszió definíciója: legalább 5 egység növekedés a van der Heijde-módosított Sharp pontszámban 1 év alatt 2 A betegpopuláció egyes kiindulási adatai (medián értékek): a rheumatoid arthritis fennállásának idotartama 8,4 év; a van der Heijde-módosított Sharp pontszám 51,5; duzzadt ízületek száma 20. 3 Kiindulási szintek Forrás: Vastesaeger N, et al. Rheumatology (Oxford). 2009 Sep;48(9):1114-21.
SLE: NEGATÍV PROGNOSZTIKAI TÉNYEZŐK
Ruiz-Irastorza G /Lancet, 357:1027-1032, 2001/ Kiss E /Clin Exp Rheumatol 17: 171-177, 1999/
•Vesekárosodás •Antifoszfolipid szindróma •Központi idegrendszeri szövődmény •Jelentős betegség aktivitás •Tüdő érintettség •Életkor (20 év alatt, 50 év felett) •Férfi nem •Afro-amerikai rassz •Endocarditis •Vérnyomás •Terápiás válaszkészség
Aktivitás specifikus tényező
Aktív lézió: CYC/MMF – AZA/MMF – RTX
Glomeruláris sclerosis: ACI, ARB, statin, D vitamin, CHD,….
Lupus nephritis, ISN/RPS IV
A morbiditást jellemző paraméterek Aktivitás
Károsodás SLICC/ACR Damage index
•Klinikai és laboratóriumi jelek •Pontrendszerek PhGA SLE DAI SLAM, ECLAM BILAG •Biokémiai és genetikai biomarkerek
A beteg közérzete
Terápiás válasz
SRI
VAS PGA SF36 QoL
Tapasztalat, rassz, farmakogenetika specifikus választás (NIH vs. EURO-lupus) D’Cruz DP, Houssiau FA: The Euro-Lupus Nephritis Trial: the development of the sequential treatment protocol. Lupus.2009;18:875-7.
Abstract The treatment of lupus nephritis has evolved over many decades and cyclophosphamide has become the standard of care for proliferative lupus nephritis. This article describes the development of a protocol that utilises fixed low doses of cyclophosphamide followed sequentially by azathioprine as a maintenance agent, which has stood the test of time. As novel therapies and biologic agents are more widely used, it is likely that cyclophosphamide use will decline. In particular the prolonged highdose regimen pioneered by the National Institutes of Health studies will no longer be used on account of its toxicity.
TPMT status!!
Tapasztalat, életkor specifikus választás (CYC vs. MMF)
Navaneethan SD et al: Treatment options for proliferative lupus nephritis: an update of clinical trial evidence. Drugs 2008; 68:2095-104
Abstract …In this article, we review meta-analyses and clinical trial data on the therapeutic options for proliferative lupus nephritis, and complete a meta-analysis of the use of mycophenolate mofetil (MMF) compared with cyclophosphamide-based regimens. Clinical trials have found that cyclophosphamide-based regimens result in a decreased risk of end-stage renal disease, but are associated with significant toxicity in lupus nephritis. Even though the survival advantage of the US National Institutes of Health and Euro-Lupus regimens based on intravenous and oral cyclophosphamide has not been established, these approaches are broadly adopted in proliferative lupus nephritis. Recent studies have confirmed the therapeutic equivalence and potential comparative superiority of MMF and cyclophosphamide in induction of remission in patients with lupus nephritis. Use of MMF resulted in a lower incidence of infection and loss of gonadal function compared with cyclophosphamide regimens. Cyclophosphamide plus corticosteroids could represent the induction agents of choice in patients with severe lupus nephritis, whereas MMF could be used as an induction agent in patients with mild disease, patients who wish to preserve fertility and those at high risk of infections. However, given the complexity of disease activity in patients with lupus nephritis, the initial treatment options need to be individualized and altered based on the subsequent treatment response. Ongoing clinical trials will provide further evidence.
Miért van szükség biológiai terápiára?
Effektivitás
Toxicitás
Szelektivitás
Célzott kezelés
Patogenezis
Lehetséges terápiás célpontok
Szignalizáció gátlása (JAK, Syk)
1. Sejtfelszíni molekulák o Anti-CD20: Rituximab, Ocrelizumab Ofatumumab o Anti-CD22: Epratuzumab 2. B sejt receptor o LJP394: Abetimus (tolerogén) 3. Ko-stimulációs molekulák o Anti-CD154: Anti-CD40L o CTLA-4Ig: Abatacept 4. Túlélési faktorok o Anti-BAFF: Belimumab, Tabalumab o Anti-April: o TACI-Ig: Atacicept, o BAFFR/Ig: Blisibimod, 5. Citokinek: o IL-6: o
Smith RM et al: Nature Rev Rheumatol 2010; 6: 547-53 In-/off-label use of biologic therapy in systemic lupus erythematosus. Gatto M, Kiss E, Naparstek Y, Doria A. BMC Med. 2014 Feb 17;12:30. doi: 10.1186/1741-7015-12-30.
INF I:
Tociluzumab, Sirukumab
Sifalimumab Rontalizumab 6. Proteasoma gátló: Bortesomib 7. T sejt gátlók: Edratide Rigerimod, Laquinimod 8. Jelátvitel gátlók (nem biol.)
Interferon I hálózat modulálása 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Anti-INFα antitest: blokkolja az IFN α -t Anti-IFNAR antitest: blokkolja az INF receptort Chloroquin: gátolja a PDC-k in vitro INF α termelését. Nucleasok: endogén INFα inducereket degradálják. FcRII blokkolás: gátolja a PDC-k aktiválódását Anti-BDCA-2 antitest: specifikusan blokkolja a PDC-ket és azok INFα termelését.
Crow M.K. Wohlgemuth J.: Arthritis Res Ther 2003, 5:279-287
A TLR, 1-es típusú Interferon rendszer TLR ligandok: ssRNA, dsRNA, dsDNA Adapter proteinek Kinázok Transzkripciós faktorok
INFα termelés, AutoAT termelés, Szövetkárosodás MyD88: myeloid differentiation primary response gene 88 IRAK: IL-1R associated kinase (phosphorilases) TRAF: TNF receptor-associated factor (ubiquitin ligase) ODN: oligo-deoxynucleotide Horton C.G. et al.: Mediators Inflamm 2010; doi id: 498980 Lenert PS: Mediators Inflamm 2010; doi id: 986596.
SOCS: Suppressor of cytokine signalling PIAS: Protein inhibitors of activated STATs CIS: cytokine-inducible SH-2 containing protein
Lee PY et al: Endocrine Metabol Immune Disor Drug Targets 2006; 6: 323-30. Dong J et al: Lupus 2007; 16: 101-9., Hayahashi T: J Biomed Biotech 2010; doi id: 461641
Speciális helyzetek, általános hibák az autoimmun betegségek kezelésében o o
Terhesség Műtét
o
Fertőzés
o
Krízis állapot
o o o o
o o
Szteroid elhagyása Citosztatikum/ Sandimmun megtartása Véralvadásgátló elhagyása (embólia veszély!!, im., i.a. inj.) Beavatkozás elkerülése Provokáló gyógyszer adása
Autoimmun betegségek túlélésének alakulása Új kihívások
SLE: Túlélés Steroid
CYC,AZA MTX OH-CHLOR
5éves: 10%-50% 10éves: 15éves: 20éves:
1950
70% 53%
1970
NIH protokoll
Új fejlesztések
CYC/AZA variációk ≥90% ≥85%
1990
immunszerológia vesebiopsia
≥95% ≥90% ~80% ~75%
2000
A túlélés javulásának következményei
Cardiovascularis betegségek AMI RR: 50x
Infekciók ITOs kezelés leggyakoribb oka
Daganatok SIR~2.5
Összefoglalás
Az autoimmun kórképek ritka és heterogén betegségek
Személyre szabott terápia szükséges
Evidencián alapuló adatokra alapozott ajánlások követése indokolt
Társszakmák együttműködése nélkülözhetetlen
Immunológiai centrumokban való gondozás, követés szükséges
