Appendices
Nederlandse samenvatting Dankwoord Bibliography Curriculum Vitae
Appendices
Nederlandse samenvatiting Anemie, beschrijft de ziekte waarbij er een tekort is aan circulerende rode bloedcellen. Het wordt vaak bepaald aan de hand van de hoogte van het Hemoglobine, een belangrijk bestandsdeel van de rode bloedcel. Anemie is een belangrijke risicofactor voor mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met hart- en vaatziekten. Aangezien de gevolgen van hart- en vaatziekten voor ziekenhuisopnames, sterfte en kosten in de gezondheidszorg van groot belang zijn, zijn nieuwe behandelingen wenselijk. Het begrijpen van het ontstaan van anemie kan tot nieuwe therapieën leiden. Een van de therapieën die momenteel wordt onderzocht is erythropoëtine (EPO), een hormoon dat onder andere voor bloedaanmaak zorgt, maar ook andere gunstige effecten heeft. In hoofdstuk 1 bespreken we de huidige kennis van anemie en therapie bij patiënten met hart- en vaatziekten. Tevens geven we de doelen weer van dit proefschrift. Dit proefschrift is erop gericht mogelijke oorzaken van anemie bij patiënten met hart- en vaatziekten te ontrafelen (deel 1) en om therapie met EPO te beoordelen (deel 2). In het eerste deel van dit proefschrift bespreken we mogelijke oorzaken van anemie bij patiënten met hart- en vaatziekten. Ten eerste vonden we dat een verhoogde centraal veneuze druk een onafhankelijke voorspeller was voor anemie bij patiënten met harten vaatziekten van verschillende oorzaak. Bovendien hadden anemische patiënten met een verhoogde centraal veneuze druk een slechtere prognose dan patiënten waarbij de veneuze druk niet verhoogd was. (hoofdstuk 2). Ten tweede onderzochten we de samenhang tussen anemie en inflammatoire cytokines bij patiënten met hartfalen. We vonden dat hoog sensitieve C-reactief proteïne (hsCRP) waarden en soluble Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (sTNFR-1) onafhankelijk geassocieerd zijn met het optreden van anemie (hoofdstuk 3). Ook was sTNFR-1 een onafhankelijke voorspeller voor sterfte bij deze patiënten met hartfalen. Ten derde onderzochten we het herstel van anemie postoperatief bij patiënten die een coronaire bypass operatie (CABG) hadden ondergaan. We toonden aan dat anemie vaak maanden na deze operatie blijft bestaan en dat bij patiënten die een angiotensine converting enzyme (ACE) remmer gebruiken het herstel van hemoglobinewaarden trager verliep. Bovendien hadden deze patiënten met een slechter herstel van anemie een verslechterde prognose. (hoofdstuk 4) Tot slot onderzochten we de beenmergfunctie bij patiënten die een coronaire bypass operatie hadden ondergaan, door te kijken naar de reticulocyten, voorlopercellen van erythrocyten, in het bloed. We laten zien dat een verminderde beenmergrespons en verhoogde ontstekingswaarden beide gepaard gaan met anemie. (hoofdstuk 5). Het kan dus dat ontsteking zorgt voor verminderde beenmergfunctie en daarmee
128
Nederlandse samenvatting
verminderd herstel van postoperatieve anemie. Concluderend laten we in dit deel van het proefschrift zien dat anemie bij patiënten met hart- en vaatziekten geassocieerd is met verminderde beenmergrespons, verhoogde centraal veneuze druk, verhoogde ontstekingswaarden en het gebruik van ACE-remmers. Het tweede deel van dit proefschrift richt zich op de behandeling van patiënten met hart- en vaatziekten met EPO. Dit hormoon heeft twee bijzondere eigenschappen die onderzocht zijn bij patiënten met een acuut myocardinfarct. Enerzijds zorgt het voor vaatnieuwvorming, anderzijds kan het zorgen voor minder celverval. Grote studies lieten echter geen voordeel zien en er werd geopperd dat EPO door een verhoogde stollingsneiging juist schadelijk zou kunnen zijn. In hoofdstuk 7 doen we verslag van een één jaar follow-up van een studie die EPO versus placebo bij een acuut myocardinfarct onderzocht. De samengestelde uitkomst van mortaliteit door alle oorzaken, re-infarct, revascularisatie, beroerte en/of hartfalen was vergelijkbaar tussen beide behandelgroepen. Verder was er een vergelijkbare incidentie van tromboembolische complicaties in beide behandelingsgroepen, wat suggereert dat eenmalige EPO behandeling op lange termijn veilig is. Aangezien bij patiënten met hartfalen anemie zeer vaak voorkomt en gepaard gaat met mortaliteit, morbiditeit en disfunctioneren lijkt correctie met EPO een zinvolle therapie. Tegelijkertijd werd in andere studies bij het gebruik van EPO een verhoogde incidentie van beroertes gezien. Derhalve werd de RED-HF studie verricht, een grote gerandomiseerde studie waarbij patiënten met hartfalen gerandomiseerd werden naar behandeling met EPO danwel een placebo. De primaire uitkomst was sterfte door welke oorzaak dan ook of ziekenhuisopname in verband met hartfalen. In de behandelgroepen werd geen (significant) verschil in de primaire uitkomst gevonden. Echter de uitkomst “kwaliteit van leven” was bij patiënten die gerandomiseerd werden voor behandeling met EPO hoger dan in de placebo groep. Zoals eerder geopperd werd zou behandeling met EPO voor een verhoogde stollingsneiging zorgen. In de RED-HF studie wordt er geen verschil in het optreden van cerebrovasculaire accidenten bij EPO danwel placebo aangetoond, echter wel meer thrombo-embolische complicaties. In hoofdstuk 6 geven we commentaar op mogelijk negatieve effecten bij behandeling met EPO bij patiënten met hartfalen en het therapeutische window van EPO zoals in de RED-HF studie wordt verondersteld. In hoofdstuk 8 reageren we tenslotte inhoudelijk op de RED-HF studie.
129
Appendices
Discussie
Anemie en cardiovasculaire ziekte In het eerste deel beschrijven we mogelijke oorzaken van anemie bij cardiovasculaire patiënten. En belangrijke bevinding is de associatie tussen onstekingsfactoren en anemie. In de jaren negentig werd tumor necrose factor-alfa (TNF-α) ontdekt als een belangrijke biomarker bij patiënten met hartfalen. Omdat TNF-α betrokken lijkt bij ongunstige cardiale remodellering, werden klinische studies verricht, waarbij een TNF-α-remmer (infliximab) toegediend werd bij patiënten met hartfalen. Ondanks het therapeutische potentieel zorgde deze TNF-α-remmer voor een negatief effect bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen, terwijl het effectief waarden van TNF-α en interleukine 6 verlaagde. Recente studies lieten daarnaast zien dat patiënten met een myocardinfarct geen klinisch voordeel hadden bij deze TNF-α -remmer. Helaas zijn in deze studies hemoglobine en anemie niet beoordeeld. Andere studies die infliximab onderzochten bij patiënten met andere chronische ziekte zoals reumatoïde arthritis en inflammatoire darmziekten lieten echter wel een verbetering van hemoglobinewaarden zien, wat suggereert dat TNF-α –remming een effectieve behandeling kan zijn bij patiënten met chronische ziekten. De paradoxale resultaten van eerdere studies met infliximab bij patiënten met hartfalen kunnen worden verklaard door een recente ontdekking. Uit experimentele gegevens blijkt namelijk dat twee isovormen van de TNF receptor over verschillende effecten bezitten. Myocardschade wordt bewerkstelligd door de tumor necrose factor receptor type 1, terwijl gunstige effecten gemedieerd zijn via de tumor necrosis factor receptor type 2. Infliximab, dat niet selectief een van deze receptoren inhibeert, heeft dus ambivalente effecten. Toekomstige studies moeten gericht zijn op verkenning van het mechanisme van de tumor necrosis factor receptor type en op de effecten van selectieve remming op anemie en hart-en vaatziekten. Verder laten we zien dat verhoogde centraal veneuze druk geassocieerd is met anemie bij cardiovasculaire patiënten. Dit kan een teken zijn van vochtretentie, een typerend symptoom dat voorkomt bij hartfalen. Ten eerste zorgt een toegenomen veneuze druk dat vocht uit de capillairen de weefsels in wordt gedreven, sneller dan dat de lymfebanen dit vocht kunnen afdrijven Dit resulteert uiteindelijk in oedeem. Ten tweede ontstaat er bij chronisch hartfalen een verminderde nierdoorbloeding waardoor het renine-angiotensine-aldosteron system (RAAS) geactiveerd wordt. Dit resulteert in vochtretentie en een verhoging van het extracellulaire volume. Bovendien kunnen verhoogde waarden van het antidiuretisch hormoon zorgen voor vochtretentie.
130
Nederlandse samenvatting
Doordat het circulerend volume sneller toeneemt dan het hemoblobine, ontstaat er hemodilutie (verdunning), wat uiteindelijk resulteert in een pseudoanemie. Ondanks de relatie tussen anemie en vochtrentie zijn symptomen en tekenen afwezig deze studies. Het lijkt er dus op dat hemodilutie voorafgaat aan de klinische presentatie van vochtretentie. In dit proefschrift laten we daarnaast zien dat anemie in combinatie met een verhoogde centraal veneuze druk een tweemaal verhoogde kans geeft op sterfte, wat nogmaals onderstreept dat anemie een belangrijke marker is voor de mate van ziekte. Verder onderzoek naar vochtretentie en behandeling zijn om deze reden noodzakelijk. Momenteel wordt bijvoorbeeld onderzocht in een studie met een directe meting van het bloedvolume en bovendien geleide therapie met behulp van nieuwe radioactief gemerkte kleurstof verdunningstechnieken; de TEAM-HF (Treating to Euvolemia by Clinical Assessment en Measured Blood Volume in Heart Failure ) studie. Een andere belangrijke oorzaak van anemie die we in dit proefschrift niet onderzochten, maar hier wel verband mee houdt is ijzertekort. Zelfs onafhankelijk van de aanwezigheid van anemie wordt ijzertekort gerelateerd aan verminderde kwaliteit van leven en een verslechterde prognose. IJzer is niet alleen een belangrijk integraal onderdeel van hemoglobine, het is een belangrijke component voor zuurstofopslag in myoglobine en betrokken bij cellulaire productie van energie in de spieren. Derhalve wordt ijzersuppletie voorgesteld als een belangrijke behandeling onafhankelijk van de aanwezigheid van anemie of als alternatief voor erythropoëse stimulerende middelen zoals EPO. Zo laat de FAIR-HF studie zien dat ijzersuppletie leidt tot een verbetering van de functionele capaciteit en levenskwaliteit. Gezien de neutrale resultaten van de RED-HF studie valt er te speculeren of anemie slechts een marker is bij kwetsbare patiënten met hartfalen. Het ijzermetabolisme zou bovendien een belangrijke schakel kunnen zijn tussen anemie en ontstekingen aangezien inflammatoire cytokines betrokken zijn bij de synthese van hepcidine. Hepcidine is een hormoon dat de ijzeropname in de darm reguleert en zorgt voor weefseldistributie door het induceren van de afbraak van de cellulaire ijzertransporter ferroportine. Toekomstig onderzoek zou zich daarom kunnen richten op deze mediatoren. Verschillende studies onderzoeken momenteel de uitkomst bij patiënten met hartfalen. In dit proefschrift tonen we aan dat, gezien de verdubbeling van de sterftecijfers, aanhoudende postoperatieve anemie niet kan worden beschouwd als een goedaardige ziekte. Om deze reden zou standaard diagnostische evaluatie en behandeling van anemie vóór ontslag de uitkomst na CABG verbeteren. Om postoperatieve anemie te beperken zou verbeterde besteding van de hedendaagse strategieën, om allogene bloedtransfusies te voorkomen, zoals minimaal invasieve chirurgie, autologe bloedtransfusies,
131
Appendices
thrombostatische medicatie en erythropoëse stimulerende eiwitten een oplossing kunnen bieden. Ook zou aanhoudende postoperatieve anemie een marker voor een hoog risico populatie vertegenwoordigen. Daarnaast zouden patiënten die een CABG met actieve chronische ontsteking een nog hogere risicogroep vormen. Vooral deze patiënten dienen intensief te worden gecontroleerd om de duur van postoperatieve anemie na CABG te beperken. Bovendien zou het verstandig zijn om het gebruik van erythropoëse remmende factoren zoals ACE remmers in de vroege postoperatieve fase te voorkomen. Tot slot lijkt anemie een marker van de ziekte in plaats van een mediator en identificeert het derhalve de kwetsbare cardiovasculaire patiënt. Om deze reden zou anemie ten eerste als zodanig moeten worden erkend en dient er een juiste evaluatie uitgevoerd te worden, waaronder voedingstekortkomingen en reticulocyten, om de morbiditeit te verbeteren. Ten tweede, zijn nieuwe studies van belang om mechanistische oorzaken van anemie bij cardiovasculaire patiënten te onderzoeken en de morbiditeit en mortaliteit te verminderen.
Erythropoëtine en hart- en vaatziekten In het tweede deel beschrijven we de behandeling van cardiovasculaire patiënten met EPO. Recombinant EPO wordt al meer dan drie decennia gebruikt bij patiënten met chronische nierziekte. Dit resulteert in een betere kwaliteit van leven en vermindering van bloedtransfusies. EPO werd in 2002 steeds meer erkend als een veelzijdig cytokine. In experimentele setting verbeterde EPO de infarctgrootte en linker ventrikel functie na een myocardinfarct. De eerste klinische studies van EPO therapie bij hartfalen waren veelbelovend en lieten zien dat behandeling veilig was. EPO behandeling toonde een trend naar een daling van sterfte en eerste ziekenhuisopnames in verband met hartfalen. Deze waarnemingen waren tegenstrijdig ten opzichte van andere studies met patiënten groepen waarin EPO therapie werd onderzocht. Bij patiënten met een beroerte, werd EPO bijvoorbeeld geassocieerd met een hoger sterftecijfer. Verder is in de TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) studie aangetoond, dat EPO bij patiënten met chronische nierziekte het risico op een beroerte vergroot. In een sub-analyse van het CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Infufficiency) studie, ook uitgevoerd bij patiënten met chronische nierziekte, werd gezien dat dosisverhoging van EPO naar hogere waarden van hemoglobine een verhoogd risico op sterfte, myocardinfarct, congestief hartfalen of een beroerte gaf. In de RED-HF studie resulteerde chronische behandeling met EPO in frequentere thrombo-embolische complicaties, alhoewel beroerte niet vaker voorkwam in de met EPO behandelde patiëntengroep. Echter bij een myocardinfarct geeft een enkele bolus van EPO niet meer ernstige bijwerkingen. Bovendien laten we in dit proefschrift zien
132
Nederlandse samenvatting
dat tot een jaar na toediening EPO therapie veilig is. Vanuit deze resultaten kunnen we concluderen dat timing en dosering van EPO cruciaal is met betrekking tot de effecten en bijwerkingen. Aangezien studies met een lage dosering EPO momenteel niet beschikbaar zijn, kan het zijn dat therapie met EPO nog steeds effectief is, maar in een lagere dosering toegediend moet worden. Anderzijds worden nieuwe EPO-analogen ontwikkeld die geen hematopoëtische effecten bezitten. Deze niet-erytropoiëtische derivaten behouden weefselbeschermende eigenschappen zonder ongewenste effecten van erythropoëse. Vooral bij chronisch gebruik van deze middelen is dit wenselijk. Een recent experiment toonde aan dat behandeling met een kleine eiwit sequentie in het EPO molecuul, helix B oppervlakte peptide, leidde tot bescherming van de hartspier. Echter, dit middel wordt alleen bestudeerd door een enkele onderzoeksgroep en tot op heden ontbreken klinische studies. De resultaten van de experimentele EPO studies laten zich niet vertalen naar de humane situatie. Verschillende factoren kunnen betrokken zijn bij deze disconcordante resultaten. Ten eerste is bijvoorbeeld de coronaire anatomie van knaagdieren anders dan bij mensen, wat mogelijk kan zorgen voor grotere infarctgrootte bij experimentele studies. Ten tweede houden experimentele studies geen rekening met comorbiditeit en medicatiegebruik. Daarnaast is dosering van EPO verschillend in experimentele setting. Ten slotte, waar EPO in experimentele setting direct na het infarct toegediend kan worden, kan dit in humane setting slechts na een mediane duur van 4 uur na aanvang van symptomen van het myocardinfarct. Het is bij de vertaling van experimentele uitkomsten naar de kliniek belangrijk zich hier van bewust te zijn.
133
Appendices
Dankwoord Zoals velen zullen weten bleek dit promotietraject lastiger voor mij dan het leek toen ik eraan begon. Uiteindelijk zijn er veel mensen die op welke manier dan ook hebben bijgedragen aan dit proefschrift. Deze mensen wil ik hier dan ook bedanken. Uiteraard te beginnen met mijn promotor, prof. dr. D.J. Van Veldhuisen. Beste Dirk Jan, als hoofd van de afdeling heb je niet alleen een ontzettend duidelijke visie op bedrijfsvoering maar ook een scherp gevoel voor het schrijven van artikelen en het opzetten van grote studies. Je hebt me de houvast, duidelijkheid en het vertrouwen gegeven die nodig was om dit proefschrift af te ronden. Hopelijk is daarmee de vraag beantwoord die je me stelde over wat de slogan van Nike is. Mijn copromotor dr. P. Van der Meer. Beste Peter, met bijna onuitputtelijke energie en creativiteit wist je wegen te vinden om artikelen af te krijgen en gepubliceerd. Dit altijd met een duidelijk doel en immer behulpzaam. Jij bent degene die de EPO onderzoekslijn heeft opgezet en ik ben dan ook trots dat jij inhoudelijk een duidelijke stempel op dit proefschrift hebt mogen drukken. Daarnaast ben ik je als persoon zeer dankbaar dat jij het aandurfde om het afmaken van dit proefschrift weer op te pakken. Mijn copromotor dr. B.D. Westenbrink. Beste Daan, als student en als promovendus heb ik ontzettend veel aan je gehad. Uiteindelijk zijn de lectinekleuringen goed gekomen en staan de stukken op papier. Ik ben je dankbaar voor de grote input die je hebt gehad in dit proefschrift en het feit dat ik altijd laagdrempelig met je kon overleggen. Hopelijk kan je enthousiasme nog vele nieuwe onderzoekers inspireren. Mijn overige begeleiding wil ik ook bedanken. Dr. M. Nijsten, beste Maarten, dank voor je begeleiding en input vanaf de intensive care, je hebt me op een andere manier naar onderzoek en ziekte laten kijken. Prof. dr. Voors, beste Adriaan, hoewel onze samenwerking vruchtbaarder had kunnen uitpakken is het niet te onderschatten hoeveel ik van je heb geleerd. Ik hoop dat we onze goede band voort kunnen zetten in de kliniek. Prof. dr. de Boer, beste Rudolf; met een goede dosis humor heb je ervoor gezorgd dat ik een leuke tijd heb gehad op het experimenteel laboratorium. Graag wil ik ook de leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. Dorine Swinkels, prof. dr. Carlo Gaillard en prof. dr. Hans Hillege, bedanken voor hun tijd en energie in
134
Dankwoord
het doornemen en beoordelen van dit proefschrift. De opleiders, prof. dr. M.P van den Berg en dr. P.P. Van Geel. Beste Peter Paul en Maarten, dank voor jullie vertrouwen en de mogelijkheid om mij te kunnen specialiseren tot cardioloog. L.H. de Heide, beste Loek, dank dat ik mijn vooropleiding in het Medisch Centrum Leeuwarden mag volgen en je me in de gelegenheid hebt gesteld tijd vrij te maken voor het afronden van dit proefschrift. Alma, Audrey en Carla, dank voor jullie geduld en behulpzaamheid. Het is een hele geruststelling dat ik altijd met vragen, verzoeken voor afspraken, declaraties of een babbel bij jullie terecht kon én kan. Ook de studenten Jawad, Vatsal, Lakshmi en Harmen, met wie ik in meer of mindere mate heb samengewerkt wil ik danken voor de bijdrage aan dit proefschrift. Succes met jullie verdere. Zonder een goede sfeer onder collega’s kan het niet prettig werken zijn. De vrijdagavonden in het Feith en de liquid dinners waren een zeer welkome afleiding. Ali, hoewel je vaak ontbrak bij de borrels hebben we dat vaak goedgemaakt met de hitjes de grappen. Je uitgeprinte slogans aan de muur ben ik gaan missen. Nicolas, met je afkomst mocht je niet gepest worden, gelukkig waren de andere redenen die je aandroeg (zals usb raketwerpers en brakke koffie) een goed alternatief. rank, hopelijk hebben we in het MCL weer meer tijd voor practical jokes Vincent, het is mooi onderzoeks- en kliniek ervaring uit te wisselen in de autoritjes naar Leeuwarden. Ook dank alle andere collega’s met wie ik in meer of mindere mate heb samengewerkt: Kevin, , Anne, Suzan, Pieter Jan, Caroline, Liza, Jardi, Arjen, Ismaël, Imke, Ymkje, Bart, Marieke, Marcelle, Ernaldo, Chris, Wouter, Marthe, You Lan, Licette, Marlies, Rob, Ernaldo, Hessel, Mattia, Ijsbrand, Gijs, Sheba, Renée en Karim. Hoewel mijn experimenten niet hebben geleid tot resultaten of publicaties heb ik een leuke en leerzame tijd gehad op het lab en het dierexperimenteel lab. Met name diegenen die betrokken geweest zijn bij mijn helaas mislukte dierexperimenten wil ik bedanken: Inge, Irma, Silke, Lina, Herman, Wiek. Dan: Anne Margreet, Rogier, Wardit, Atze, Daniëlle, Irene, Mariusz, Liza, Hisko, Hassan, Michael, Hong Juan, Bo, Harmen, Bibiche, Beatrijs, Niek, Reinout, Martin, Lili, Leonie, Laura, Janny; dank voor de samenwerking en het aanleren van de laboratoriumtechnieken en schoonmaakregels.
135
Appendices
Tijdens dit promotietraject ben ik nauw betrokken geweest bij de contractstudies, waarbij ik Peter, Geert, Trienke, Greetje, Margriet, Bernard, Anja, Carolien en Carlien, wil bedanken voor hun gezelligheid en de goede samenwerking bij de inclusie van studiepatiënten in de kliniek en researchpoli. Jullie hebben me laten voelen dat het belangrijk is teamwork te leveren. Mijn vrienden wil ik bedanken voor de het feit dat ze me de afwezigheid gunden op de vaste eetavonden. Mijn fietsgenoten van Tandje Hoger en de Kannibaal, met name Bram, Theo, Niels en Jan wil ik bedanken voor de vele kilometers reflectie, bezinning en afzien. Dan de paranimfen, Floris en Willem. Beste Floris, vanaf het moment dat we roomies werden aan de Ebbingestraat hebben we een mooie vriendschap opgebouwd. Min of meer samen begonnen we in ons tweede studiejaar met het doen van onderzoek, en konden we dit op ons dakterras bespreken onder het genot van een biertje. Super dat je paranimf wilt zijn! Willem, hoewel ik waarschijnlijk meer van je had kunnen erfen op EPO/research gebied en we elkaar nog maar kort kenden ten tijde van onze onderzoekstijd heb ik veel aan je gehad toen we in ons bachelor appartement trokken. Ondanks uiteindelijk andere werkplekken hebben we een goede vriendschap op hebben kunnen bouwen. Ik ben blij dat je me op 3 februari wilt bijstaan! Pap, mam, fantastisch hoe jullie me altijd weer weten te steunen als ik weer een hooggegrepen mogelijkheid aanpak of het even moeilijk heb. Het is erg fijn dat jullie altijd achter me staan en me hulp kunnen bieden waar nodig. Op naar het volgende doel! Arnoud, hoewel ik als 5 jarige misschien anders zei; een beter broertje kan ik me niet wensen! Miranda, met jou erbij al helemaal niet! Jan, Jeannet en de verdere schoonfamilie, dank voor jullie meeleven! Lieve Jacobine, zonder jouw steun en liefde had ik dit niet voor elkaar kunnen boksen. Het moet niet gemakkelijk geweest zijn als ik weer achter de computer kroop of in het UMCG een plekje zocht. Ik kijk ontzettend uit naar onze toekomst samen.
136
Dankwoord
137
Appendices
Bibliograpghy Kleijn L, Fokkema ML, van der Meer P, Belonje AM, Achterhof SK, Hillege HL, et al. Long Term Effects of Epoetin Alfa in Patients with ST- Elevation Myocardial Infarction. Cardiovasc Drugs Ther 2013 Oct;27(5):433-439. Kleijn L, Westenbrink BD, van der Meer P. Erythropoietin and heart failure: the end of a promise? Eur J Heart Fail 2013 May;15(5):479-481. Schroten NF, Ruifrok WP, Kleijn L, Dokter MM, Sillje HH, Lambers Heerspink HJ, et al. Short-term vitamin D3 supplementation lowers plasma renin activity in patients with stable chronic heart failure: an open-label, blinded end point, randomized prospective trial (VitD-CHF trial). Am Heart J 2013 Aug;166(2):357-364.e2. Westenbrink BD, Kleijn L, van der Meer P. Haemodilution is a mechanism of anaemia in patients with heart failure: reply. Eur J Heart Fail 2013 Sep;15(9):1075-1076. Kleijn L, Belonje AM, Voors AA, De Boer RA, Jaarsma T, Ghosh S, et al. Inflammation and anaemia in a broad spectrum of patients with heart failure. Heart 2012 Aug;98(16):12371241. Westenbrink BD, Kleijn L, de Boer RA, Tijssen JG, Warnica WJ, Baillot R, et al. Sustained postoperative anaemia is associated with an impaired outcome after coronary artery bypass graft surgery: insights from the IMAGINE trial. Heart 2011 Oct;97(19):1590-1596. Kleijn L, de Boer RA, Voors AA. Should erythropoietin treatment in chronic heart failure be haemoglobin targeted? Eur J Heart Fail 2010 Mar;12(3):215-216. Milo-Cotter O, Bettari L, Kleijn L, Bugatti S, Lombardi C, Rund M, et al. The management of acute heart failure. Panminerva Med 2010 Mar;52(1):53-66. Westenbrink BD, Oeseburg H, Kleijn L, van der Harst P, Belonje AM, Voors AA, et al. Erythropoietin stimulates normal endothelial progenitor cell-mediated endothelial turnover, but attributes to neovascularization only in the presence of local ischemia. Cardiovasc Drugs Ther 2008 Aug;22(4):265-274. Kleijn L, Westenbrink BD, van Deursen V, Damman K, de Boer RA, Hillege HL, Van Veldhuisen DJ, Voors AA, Van der Meer P Anemia is associated with an increased Central Venous Pressure and mortality in a broad spectrum of cardiovascular patients. Submitted, 2013 Kleijn L, Nijsten MW, Van Veldhuisen DJ, Westenbrink BD, Van der Meer P. Impaired erythropoiesis after Coronary Artery Bypass Grafting is associated with an increased inflammatory response Submitted, 2013
138
Bibliography
139
Appendices
Curriculum Vitae Lennaert Kleijn werd op 9 oktober 1985 geboren in Nagele. In hetzelfde dorp ging hij naar de Openbare basisschool De Ringloop en vervolgde zijn onderwijs op het Zuyderzeecollege te Emmeloord. Hier volgde hij eerst het Gymnasium om vervolgens over te stappen naar het VWO. In 2003 haalde hij zijn diploma hiervoor in het uitstroomprofiel Natuur en Gezondheid. In 2003 begon hij aan zijn studie Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Tijdens zijn studie was hij actief bij studentenwielervereniging Tandje Hoger en lid van algemene studentenvereniging Fleks. Tevens werkte hij als laboratoriummedewerker in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) en was zodoende ook betrokken bij klinische studies en wetenschappelijk onderzoek. Zijn wetenschappelijke interesse werd verder aangewakkerd toen hij 2005 op de afdeling cardiologie begon alwaar een studentship ontving via de Junior Scientific Masterclass voor zijn proefproject “anemie bij chronisch hartfalen patiënten als gevolg van factoren in de circulatie”. Uiteindelijk resulteerde het vervolg van dit project in zijn afstudeerscriptie; “Erythropoietin in cardiovascular disease in 2007. Na het doorlopen van co-schappen in de Isala Klinieken te Zwolle, het Diaconessenhuis te Meppel en het Bethesda ziekenhuis Hoogeveen begon hij met zijn keuze-coschap cardiologie in het UMCG. In 2009 behaalde hij nominaal zijn artsenbul. Wetenschappelijk onderzoek werd voortgezet op de afdeling cardiologie in het UMCG. Na een korte uitstap om klinische werkervaring op te doen op de spoedeisende hulp in het Bethesda ziekenhuis te Hoogeveen begon hij in februari 2012 als arts-assistent cardiologie in het UMCG. Per juli 2012 is hij in opleiding tot cardioloog. Momenteel is Lennaert bezig met zijn vooropleiding cardiologie op de afdeling interne geneeskunde in het Medisch Centrum Leeuwarden. Tijdens zijn opleiding tot cardioloog werkte hij onder leiding van prof. Dr. D.J. van Veldhuisen, dr. P. van der Meer en dr. B.D. Westenbrink aan zijn proefschrift. Op 3 februari zal hij zijn proefschrift Anemia and Erythropoietin in Cardiovascular Disease verdedigen.
140
Curriculum Vitae
141
