Aflumyc. 50 mg, 100 mg, 150 mg kemény kapszula. Nyilvános Értékelő Jelentés. (flukonazol) Gyógyszernév: Nemzeti eljárás

Nyilvános Értékelő Jelentés

Gyógyszernév:

Aflumyc 50 mg, 100 mg, 150 mg kemény kapszula (flukonazol) Nemzeti eljárás

A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Pharma VIM Korlátolt Felelősségű Társaság

Kelt: 2016. július 5.

Országos Gyógyszerészeti és Élelmezésegészségügyi Intézet Budapest

Aflumyc 50 mg, 100 mg, 150 mg kemény kapszula Nyilvános értékelő jelentés

TARTALOM

NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ ................................................... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ.................................................. ....................................................... 10 I. Bevezetés .................................................................................................................................... 11 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés ....................................................................................................................... 12 II.2 Hatóanyag ...................................................................................................................... 12 II.3 Gyógyszerkészítmény .................................................................................................... 12 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése .................................. 13 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés ...................................................................................................................... 15 III.2 Farmakológia ................................................................................................................ 15 III.3 Farmakokinetika ........................................................................................................... 15

III.4 Toxikológia ....................................................................................................... 15 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés ................................................................... 15 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése ......................................................... 16 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés ..................................................................................................................... 17 IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok ............................................................................................. 17 IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat ......................................................................... 17 IV.3 Farmakodinámia ........................................................................................................... 18 IV.4 Klinikai hatásosság ....................................................................................................... 18 IV.5 Klinikai biztonságosság ................................................................................................ 19 IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 A Farmakovigilancia rendszer összefoglalása ................................................ 19 IV.6.2 Kockázatkezelési terv .................................................................................... 19 IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések ...................................................... 19 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése ............................................................................ 20 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás ................................................................................................................. 21 V.2 Osztályozás .................................................................................................................... 21 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával ................................................ 21 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT

2



NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet értékelte az Aflumyc 50 mg, 100 mg és 150 mg gyógyszerkészítményekre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharma VIM Korlátolt Felelősségű Társaság. A készítmény hatóanyaga a flukonazol. Kemény kapszulánként 50 mg, 100 mg, vagy 150 mg flukonazolt tartalmaz. Egyéb összetevők: - kapszulatöltet: laktóz-monohidrát, karboximetilkeményítő nátrium (A típusú), magnéziumsztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid és nátrium-lauril-szulfát, - kapszulahéj: zselatin, indigókármin (E132); titán-dioxid (E171) és narancssárga FCF (E 110). Az Aflumyc 50 mg kemény kapszula No”4” méretű, narancssárga / kék nem átlátszó kemény zselatin kapszulába töltött 90,0 mg tömegű fehér homogén por; az Aflumyc 100 mg kemény kapszula No”3” méretű, narancssárga / kék nem átlátszó kemény zselatin kapszulába töltött 180,0 mg tömegű fehér homogén por; az Aflumyc 150 mg kemény kapszula No”1” méretű, narancssárga / kék nem átlátszó kemény zselatin kapszulába töltött 270,0 mg tömegű fehér homogén por. A kemény kapszulák átlátszó PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban kerülnek forgalomba. Az Aflumyc kemény kapszula a gombaellenes gyógyszerek csoportjába tartozik. Gombák által okozott fertőzések kezelésére alkalmazzák, de alkalmazható Candida fertőzések megelőzésére is. (A gombafertőzések leggyakoribb okozója a Candida (kandida) nevű élesztőgomba.) Felnőttek részére az orvos a gombafertőzések alábbi típusainak a kezelésére rendelheti: - Cryptococcus okozta agyhártyagyulladás – gombás fertőzés az agyban; - Coccidiomycosis – a tüdő és a hörgők betegsége; - Candida okozta fertőzések, amelyek kimutathatók a vérkeringésben, belső szervekben (pl. szív, tüdők) vagy húgyutakban; - szájpenész – a szájüreget borító nyálkahártya-réteget, torkot érintő fertőzés, valamint műfogsor okozta szájüregi fertőzés; - a nemi szervek Candida-fertőzései – a hüvely vagy a hímvessző fertőzése; - bőrfertőzések – pl. lábgombásodás, gyűrű alakú, vörös, viszkető foltok a bőrön, körömfertőzés. A beteg részére az alábbi esetekben is rendelhetnek Aflumyc kemény kapszulát: - a Cryptococcus okozta agyhártyagyulladás visszatérésének megelőzésére; - a nyálkahártyák Candida-fertőzései visszatérésének megelőzésére; - a hüvely Candida-fertőzései kiújulásának csökkentésére;

3


-


Candida okozta fertőzés kialakulásának megelőzésére (ha a beteg immunrendszere gyenge és nem működik megfelelően).

Gyermekek és serdülők (17 éves korig) részére az orvos a gombafertőzések alábbi típusainak a kezelésére rendelheti: - nyálkahártyák Candida-fertőzései – a szájüreget borító nyálkahártya-réteget, torkot érintő fertőzés; - Candida okozta fertőzések, amelyek kimutathatók a vérkeringésben, belső szervekben (pl. szív, tüdők) vagy húgyutakban; - Cryptococcus okozta agyhártyagyulladás – gombás fertőzés az agyban. A gyermek és serdülő az alábbi esetekben is kaphat Aflumyc kemény kapszulát: - Candida okozta fertőzés kialakulásának megelőzésére (ha immunrendszere gyenge és nem működik megfelelően); - Cryptococcus okozta agyhártyagyulladás visszatérésének megelőzésére.

Tudnivalók az Aflumyc kemény kapszula szedése előtt Ne szedje az Aflumyc kemény kapszulát, aki - allergiás a flukonazolra, egyéb, a gombafertőzések kezelésére szedett gyógyszerekre vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére. A tünetek közé tartozhatnak a viszketés, a bőr kivörösödése vagy a nehézlégzés; - asztemizolt, terfenadint szed (antihisztamin gyógyszerek allergiára); - ciszapridot szed (gyomorsav-csökkentő gyógyszer); - pimozidot szed (pszichiátriai betegségek kezelésére); - kinidint szed (szívritmuszavarok kezelésére); - eritromicint szed (fertőzések kezelésére szolgáló antibiotikum). Figyelmeztetések és óvintézkedések Az Aflumyc kemény kapszula szedése előtt beszéljen kezelőorvosával - akinek máj- vagy veseproblémái vannak, - aki szívbetegségben szenved, beleértve a szívritmuszavarokat is, - akinek vérében a kálium, kalcium vagy magnézium szintje kóros, - akin súlyos bőrreakciói alakulnak ki (viszketés, a bőr kivörösödése vagy nehézlégzés). Egyéb gyógyszerek és az Aflumyc Azonnal mondja el kezelőorvosának, aki asztemizolt, terfenadint (allergiák kezelésére való antihisztaminok) vagy ciszapridot (gyomorpanaszok kezelésére alkalmazzák) vagy pimozidot (mentális betegség kezelésére alkalmazzák) vagy kinidint (szívritmuszavar kezelésére alkalmazzák) vagy eritromicint (fertőzések kezelésére való antibiotikum) szed, mivel ezeket nem szabad az Aflumyc kemény kapszulával együtt szedni! Néhány gyógyszer kölcsönhatásba léphet az Aflumyc kemény kapszulával. Aki az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi, feltétlenül tájékoztassa erről kezelőorvosát: - rifampicin vagy rifabutin (antibiotikumok fertőzések kezelésére), - alfentanil, fentanil (kábító fájdalomcsillapítók), 4


-


amitriptilin, nortriptilin (antidepresszánsként alkalmazzák), amfotericin B, vorikonazol (gomba elleni gyógyszerek), gyógyszerek, melyek hígítják a vért, és megelőzik a vérrögök kialakulását (warfarin vagy hasonló gyógyszerek), benzodiazepinek (midazolám, triazolám vagy hasonló gyógyszerek), melyeket altatóként vagy szorongásban alkalmaznak, karbamazepin, fenitoin (görcsrohamok kezelésére alkalmazzák), nifedipin, izradipin, amlodipin, felodipin és lozartán (magas vérnyomás: hipertónia kezelésére), ciklosporin, everolimusz, szirolimusz vagy takrolimusz (átültetett szerv kilökődésének megelőzésére), ciklofoszfamid, vinka alkaloidok (vinkrisztin, vinblasztin vagy hasonló gyógyszerek), ezeket daganatos betegségek kezelésére alkalmazzák, halofantrin (malária kezelésére alkalmazzák), sztatinok (atorvasztatin, szimvasztatin és fluvasztatin vagy hasonló gyógyszerek) magas koleszterinszint csökkentésére alkalmazzák), metadon (fájdalomcsillapító), celekoxib, flurbiprofén, naproxén, ibuprofén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák (nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek), szájon át szedhető fogamzásgátlók, prednizon (szteroid), az AZT néven is ismert zidovudin, szakvinavir (HIV-fertőzött betegeknél alkalmazzák), cukorbetegség kezelésére alkalmazott gyógyszerek, mint a klórpropamid, glibenklamid, glipizid vagy tolbutamid, teofillin (asztma kezelésére), A-vitamin (táplálék-kiegészítő), ivakaftor (cisztás fibrózis kezelésére alkalmazzák).

Az Aflumyc kemény kapszula egyidejű bevétele étellel és itallal Ezt a gyógyszert étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. Egyetlen egyszeri adag, legfeljebb 200 mg Aflumyc kemény kapszula bevétele esetén folytatható a szoptatás. Aki az Aflumyc kemény kapszulát ismétlődően, többször veszi be, az nem szoptathat. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetésnél vagy a gépek kezelésénél figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy görcsroham jelentkezhet. Az Aflumyc laktózt (tejcukrot) és narancssárga FCF (E 110) azo-festéket tartalmaz

5



Ez a gyógyszer kis mennyiségben laktózt (tejcukrot) tartalmaz. Akit kezelőorvosa korábban már figyelmeztetett arra, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel kezelőorvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. A narancssárga FCF azo-festék allergiás reakciókat okozhat.

Hogyan kell szedni az Aflumyc kemény kapszulát? A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. Legjobb, ha a beteg a kapszulákat minden nap azonos időben veszi be. Különböző fertőzésekben a gyógyszer ajánlott adagjai: Felnőttek részére Állapot Cryptococcus okozta agyhártyagyulladás kezelésére Cryptococcus okozta agyhártyagyulladás visszatérésének megelőzésére

Adag 400 mg az első napon, majd naponta egyszer 200 mg-400 mg 6-8 héten át vagy szükség esetén hosszabb ideig. Az adag esetenként 800 mg-ig emelhető. 200 mg naponta egyszer, amíg kezelőorvosa azt nem mondja, hogy hagyja abba a kezelést

200 mg-400 mg naponta egyszer, 11 hónapos időtartamtól kezdve akár 24 hónapon keresztül Coccidiomycosis kezelésére is, vagy szükség esetén tovább. Az adag esetenként 800 mg-ig emelhető. Candida által okozott, belső szerve- 800 mg az első napon, majd naponta egyszer ket érintő gombafertőzések kezelé- 400 mg, addig, amíg kezelőorvosa azt nem sére mondja, hogy hagyja abba a kezelést A szájüreget borító nyálkahártya200 mg-400 mg az első napon, majd réteg, a torok fertőzéseinek, vala100 mg-200 mg, amíg kezelőorvosa azt nem mint a műfogsor okozta szájüregi mondja, hogy hagyja abba a kezelést fertőzés kezelésére Nyálkahártyák fertőzéseinek keze- 50 mg-400 mg naponta egyszer 7-30 napon át, lésére – az adag a fertőzés helyétől amíg kezelőorvosa azt nem mondja, hogy függ hagyja abba a kezelést A szájüreget borító nyálkahártya100 mg-200 mg naponta egyszer vagy 200 mg réteg, a torok fertőzései kiújulásáhetente 3-szor addig, ameddig fennáll a fertőnak a megelőzésére zés lehetősége A nemi szervek fertőzéseinek keze- 150 mg egyszeri adag lésére 150 mg minden harmadik napon összesen A nemi szervek fertőzései kiújulá- 3 adagban (1., 4. és 7. napon), majd 6 hónapon sának a csökkentésére keresztül hetente egyszer addig, amíg fennáll a fertőzés lehetősége

6


A bőr és köröm gombafertőzéseinek kezelésére


A fertőzés helyétől függően 50 mg naponta egyszer, 150 mg hetente egyszer, 300 mg-400 mg hetente egyszer 1-4 héten át (lábgomba kezelése 6 héten át tarthat, körömfertőzés kezelése a fertőzött köröm kicserélődéséig, azaz amíg az ép köröm kinő)

Candida által okozott fertőzés megelőzésére (ha immunrendszere 200 mg-400 mg naponta egyszer, amíg fenngyenge és nem működik megfeleáll a fertőzés kockázata lően) Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél 12-től 17 éves korig: a kezelőorvos által felírt dózist kell követni (felnőttekre vagy gyermekekre vonatkozó adagolás). Alkalmazása gyermekeknél 11 éves korig: gyermekeknél a maximális napi adag 400 mg. Amennyiben az adagolás az Aflumyc kemény kapszulával nem biztosítható, a kezelőorvos más flukonazol-tartalmú készítményt fog választani. Az alábbi adag a gyermek kilogrammokban kifejezett testtömegén alapul. Állapot Candida által okozott nyálkahártyaés torokfertőzések – az adag és az időtartam a fertőzés súlyosságától és a fertőzés helyétől függ Cryptococcus okozta agyhártyagyulladás vagy Candida által okozott belső szerveket érintő gombafertőzések Candida által okozott fertőzések megelőzésére gyermekeknél (ha immunrendszerük nem működik megfelelően)

Napi adag 3 mg/testtömegkilogramm (az első napon 6 mg/testtömegkilogramm adható)

6 mg-12 mg/testtömegkilogramm

3 mg-12 mg/testtömegkilogramm

Alkalmazása 4 hetes vagy fiatalabb csecsemőknél Alkalmazása 3-4 hetes csecsemőknél: az adag megegyezik a fent leírttal, de 2 naponta egyszer kell adni. A legmagasabb adag 12 mg/testtömegkilogramm 48 óránként adva. Alkalmazása 2 hetes vagy ennél fiatalabb csecsemőknél: az adag megegyezik a fent leírttal, de 3 naponta egyszer kell adni. A legmagasabb adag 12 mg/testtömegkilogramm 72 óránként adva. Idősek: a szokásos felnőtt adagokat kell adni, ha nincs veseproblémája. Vesekárosodásban szenvedő betegek: a kezelőorvos a veseműködéstől függően módosíthatja az adagot.

7



Mit tegyen, aki az előírtnál több Aflumyc kemény kapszulát vett be? Túl sok kapszula egyidejű bevétele rossz közérzetet okozhat. Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát vagy forduljon a legközelebbi kórház sürgősségi osztályához. Nem létező dolgok hallása, látása, érzése és gondolata (hallucináció és paranoid viselkedés) egy lehetséges túladagolás tünetei közé tartoznak. Tüneti kezelés (támogató kezelés és szükség esetén gyomormosás) megfelelő lehet. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni az Aflumyc kemény kapszulát? Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Ha elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut. Ha már majdnem itt lenne az ideje a következő adag bevételének, a kihagyott adagot ne vegye be.

Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így az Aflumyc kemény kapszula is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Néhány betegnél allergiás reakciók jelentkeznek, bár a súlyos allergiás reakció ritka. Akinél a következő tünetek bármelyike jelentkezik Önnél, azonnal szóljon kezelőorvosának: - hirtelen kialakuló sípoló légzés, nehézlégzés vagy szorító érzés a mellkasban, - a szemhéj, arc vagy ajkak duzzanata, - test szerte jelentkező viszketés, a bőr kivörösödése vagy viszkető, vörös foltok, - bőrkiütés, - súlyos bőrreakciók, mint felhólyagosodó kiütések (melyek a szájüregben vagy a nyelven is kialakulhatnak). Az Aflumyc kemény kapszula hatással lehet a májra. A májbetegségek tünetei lehetnek: - fáradtság, - étvágytalanság, - hányás, - a bőr vagy a szem fehérjéjének sárgás elszíneződése (sárgaság). Akinél ezek bármelyike bekövetkezik, hagyja abba az Aflumyc kemény kapszula szedését, és azonnal szóljon kezelőorvosának. Egyéb mellékhatások Az előbb elmondottakon kívül – akinél következő mellékhatások bármelyike súlyossá válik, vagy egyéb tünetet észlel – értesítse kezelőorvosát. Gyakori mellékhatások (10 beteg közül legfeljebb 1-et érinthetnek): - fejfájás, - hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás, - laborvizsgálatokban emelkedett májfunkciós értékek, - kiütés.

8



Nem gyakori mellékhatások (100 beteg közül legfeljebb 1-et érinthetnek): - vörösvértestszám-csökkenés, mely a bőr sápadtságát és gyengeséget vagy légszomjat okoz, - csökkent étvágy, - álmatlanság, aluszékonyság, - görcsrohamok, szédülés, forgó, bizsergő, szúró érzés vagy zsibbadás, az ízérzés megváltozása, - székrekedés, emésztési zavar, bélgázképződés, szájszárazság, - izomfájdalom, - májkárosodás, valamint a bőr és a szemek besárgulása (sárgaság), - kiütések, felhólyagosodás (csalánkiütések), viszketés, fokozott verejtékezés, - fáradtság, általános rossz közérzet, láz. Ritka mellékhatások (1000 beteg közül legfeljebb 1-et érinthetnek): - a normálértéknél alacsonyabb fehérvérsejt- és vérlemezkeszám (a fehérvérsejtek a fertőzésekkel szembeni védelemben, a vérlemezkék a vérzés elállításában segítenek), - a bőr vörös vagy lila elszíneződése, melyet az alacsony vérlemezkeszám vagy egyéb vérsejtek számában bekövetkező változások okozhatnak, - kémiai változások a vérben (a koleszterin, a zsírok emelkedett vérszintje), - alacsony káliumszint a vérben, - remegés, - kóros elektrokardiogramm (EKG), a pulzusszámban vagy a szívritmusban bekövetkező változások, - májelégtelenség, - allergiás reakciók (néha súlyosak), beleértve a kiterjedt, felhólyagosodó kiütéseket és bőrhámlást, súlyos bőrreakciókat, az ajkak vagy az arc duzzanata, - hajhullás.

Hogyan kell az Aflumyc kemény kapszulát tárolni? Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

9



Tudományos összefoglaló

Ez a modul az Aflumyc 50 mg, 100 mg és 150 mg kemény kapszula forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2015. november 17-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a “Módosítások” modulban.

10



I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10. cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (XI. 18.) EüM rendelet 7. § (1) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet engedélyezte az Aflumyc 50 mg, 100 mg és 150 mg kemény kapszula forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharma VIM Kf A forgalomba hozatali engedély az 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. § (1) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, generikus beadvány) került kiadásra. Az Aflumyc 150 mg kemény kapszulának a referens gyógyszerrel való bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálattal igazolták. A referens készítmény a Diflucan 150 mg capsules (Pfizer Europe MA EEIG, UK) volt, mely Magyarországon Diflucan 150 mg kemény kapszula néven 1990 óta van forgalomban. A vizsgálat eredménye kiterjeszthető volt a többi hatáserősségre is. A készítmények hatóanyaga a flukonazol. Az Aflumyc 50 mg, 100 mg és 150 mg kemény kapszula javallatai: - felnőtteknél az alábbi gombás fertőzések kezelése: Cryptococcus meningitis, coccidiomycosis, a candidiasis különböző formái (invazív, nyálkahártya, krónikus szájüregi, akut vagy rekurrens vaginális; candida balanitis), dermatomycosisok (beleértve a bőr Candida okozta fertőzéseit is), onychomycosis; valamint - felnőtteknél az alábbi kórképek megelőzése: Cryptococcus meningitis, AIDS-es betegeknél az oropharyngealis és oesopharyngealis candidiasis, rekurrens vaginális candidiasis, neutropeniás betegeknél a candida fertőzések. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban (SmPC) található.

11



II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés Az Aflumyc 50 mg, 100 mg és 150 mg kemény kapszula gyógyszerkészítmények flukonazolt tartalmaznak hatóanyagként. A referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referens készítmény a Diflucan 50 mg, 100 mg és 150 mg kemény kapszula (Pfizer) volt.

II.2 Hatóanyag A flukonazol hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi (Ph. Eur.) Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): flukonazol Kémiai név: 2-(2,4-Difluorfenil)-1,3-bisz (1H-1,2,4-triazol-1-il)propán-2-ol. Szerkezet:

A flukonazol fehér vagy csaknem fehér higroszkópos, kristályos por, Metanolban bőségesen oldódik, acetonban oldódik, vízben alig oldódik. A molekula polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyag szerkezetének bizonyítására és gyártására vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradékra és újravizsgálati időre. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik.

12



A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A CEP-en megjelölt újra-vizsgálati időt a megadott csomagolóanyagban az EDQM által értékelt stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta.

II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális/referens készítményekhez alapvetően hasonló készítmények kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmények végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmények a következő segédanyagokat tartalmazzál: - kapszulatöltet: laktóz-monohidrát, karboximetilkeményítő nátrium (A típusú), magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilicium-dioxid és nátrium-lauril-szulfát; - kapszulahéj: titán-dioxid (E171), sunset yellow FCF (E110), indigókármin (E132) és zselatin. A készítmények külleme: - az Aflumyc 50 mg kemény kapszula No”4” méretű, narancssárga / kék nem átlátszó kemény zselatin kapszulába töltött 90,0 mg tömegű fehér homogén por; - az Aflumyc 100 mg kemény kapszula No”3” méretű, narancssárga / kék nem átlátszó kemény zselatin kapszulába töltött 180,0 mg tömegű fehér homogén por; - az Aflumyc 150 mg kemény kapszula No”1” méretű, narancssárga / kék nem átlátszó kemény zselatin kapszulába töltött 270,0 mg tömegű fehér homogén por. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától – összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével – garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referens termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely GMP-nek való megfelelősége bizonyított. A készítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Tanács (ICH) Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása

13



az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. Csomagolás: kapszulák átlátszó PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 éves lejárati időt. A készítmény tárolási körülménye: „Legfeljebb 25 °C-on tárolandó”. A gyógyszer SmPC-je, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható.

II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése Az Aflumyc 50 mg, 100 mg és 150 mg kemény kapszula minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának.

14



III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A beadvány jogalapja: hivatkozó, generikus. Forgalomban lévő, referens gyógyszerrel való bioegyenértékűség bizonyítására alapozott. A flukonazol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény terápiás előny/kockázat arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyaggal nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. A nem-klinikai összefoglalót megfelelő minősítéssel rendelkező szakértő írta, az összefoglaló elfogadható.

III.2 Farmakológia A flukonazol egy triazol-típusú gombaellenes szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm P-450 által mediált 14-alfa-lanoszterol demetilációjának gátlása, mely a gomba ergoszterol-bioszintézisének egy esszenciális lépése. A 14-alfa-metil-szterol akkumulációja korrelál a gomba sejtmembránjában bekövetkező, következményes ergoszterol-vesztéssel, és felelős lehet a flukonazol gombaellenes hatásáért. Kimutatták, hogy a flukonazol szelektívebb a gomba citokróm P-450 enzimekre, mint a különböző emlős citokróm P-450 enzimrendszerekre.

III.3 Farmakinetika A hatóanyagra vonatkozó új farmakokinetikai vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert farmakokinetikai tulajdonságokkal.

III.4 Toxikológia A hatóanyaggal végzett új toxikológiai vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert toxikológiai tulajdonságokkal.

III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai útmutatónak (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a

15



környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál.

III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a flukonazol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. Az Aflumyc 50 mg, 100 mg és 150 mg kemény kapszula gyógyszerek forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható.

16



IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés Az Aflumyc 50 mg, 100 mg és 150 mg kemény kapszula flukonazolra érzékeny gombák által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére javallt. A kérelem hivatkozó, generikus, forgalomban lévő referens készítménnyel való bioegyenértékűségre hivatkozik. A beadvány klinikai része tehát erre és irodalmi összefoglalókra szorítkozik.

IV.2 Farmakinetika IV.2.1 Irodalmi adatok Szájon át történő adagolást követően a flukonazol jól felszívódik, a plazmakoncentráció (és a szisztémás biohasznosulás) az intravénás alkalmazást követően elért plazmaszint 90%-ánál magasabb. A per os felszívódást az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja. A plazma csúcskoncentráció a bevételt követően 0,5-1,5 órán belül alakul ki. A plazmakoncentrációk a dózissal arányosak. A látszólagos megoszlási térfogat csaknem megfelel a test teljes vízterének. A plazmafehérjékhez kismértékben (11-12%-ban) kötődik. A flukonazol csak kismértékben metabolizálódik. A flukonazol a CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek szelektív inhibitora. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim egyik inhibitora. A flukonazol plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén át ürül, a beadott dózis mintegy 80%-a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat Az Aflumyc 150 mg kemény kapszulának (teszt-készítmény) a referens gyógyszerrel (Diflucan 150 mg capsulas, Pfizer Europe MA EEIG, UK.) való bioegyenértékűségét összehasonlító biohasznosulási vizsgálattal igazolták. Randomizált, kétkarú, két periódusú, keresztezett, egyszeres dózisú bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek, megfelelő kimosási periódussal. Az önkéntesek éhgyomorra vettek be egy-egy kapszulát a teszt- (T) illetve a referens-készítményből (R). Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a helyes klinikai gyakorlat (GCP) követelményeinek, a vonatkozó ICH útmutatóknak és a Helsinki Deklarációnak.

17



A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: - elsődleges paraméterek: cmax, AUClast, AUCtot és AUCt - másodlagos paraméterek: tmax, %AUCextra, MRT, Thalf A bioegyenértékűség megállapításához szükséges elsődleges farmakokinetikai paraméterek, valamint a másodlagos paraméterek, az alkalmazott statisztikai módszerek megfelelően lettek megválasztva, összhangban vannak az EMA érvényben levő – bioeegyenértékűségről szóló – (CPMP/EWP/WP/1401/98 Rev. 1/Corr**) útmutatójának ajánlásaival. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha az elsődleges paraméterek és ezek 90%-os konfidencia-intervallumai a 80,00 -125,00% intervallumba estek. Az eredményeket a következő táblázat mutatja. Farmakokinetikai paraméter AUClast AUCtot cmax

Arány (T/R) (%) 101,55 101,17 99,60

Konfidencia-intervallum (%) 97,851-105,39 97,495-104,98 89,813-110,47

A vizsgálat mérési adatai alapján meghatározott farmakokinetikai paraméterek átlagértékei (mediánjai) hasonlóak a szakirodalomból/korábbi vizsgálatokból ismert, megfelelő értékekhez. A vizsgálat eredményei a teszt- és referens-készítmény bioegyenértékűségét igazolják, mivel az elsődleges paraméterek esetében teljesül, hogy a log-transzformált értékeik LS (least-square) átlagainak aránya és azok 90 %-os konfidencia-intervalluma benne van a 80-125%-os elfogadási tartományban. A vizsgálati eredmények kiterjesztése a többi hatáserősségre A bioegyenértékűségi vizsgálat eredménye a 100 mg és 50 mg flukonazolt tartalmazó Aflumyc 100 mg kemény kapszulára is kiterjeszthető volt, mert a kérelmező igazolta, hogy a bioekvivalencia vizsgálatban használt hatáserősségű kapszulával összevetve az összetétel dózisarányos, és az in vitro kioldódások hasonlóak. IV.3

Farmakodinámia

A flukonazol hatásmechanizmusa ismert, a hatásmechanizmussal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. Generikus beadvány esetében erre nincs szükség. IV.4

Klinikai hatásosság

A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez generikus beadvány esetében elfogadható.

18


IV.5


Klinikai biztonságosság

A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk, mellékhatás-profiljuk is azonosnak tekinthető.

IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 A Farmakovigilancia rendszer összefoglalása A kérelmező által benyújtott Farmakovigilancia rendszer összefoglaló a hatályos szabályozásban (az Európai Bizottság 520/2012-es végrehajtási rendelete által) előírt követelményeknek megfelel. IV.6.2 Kockázatkezelési terv

Fontos azonosított kockázatok

Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információ

A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása QT-szakasz megnyúlása és torsade de pointes (ideértve a gyógyszerinterakciókat). Súlyos bőrreakciók. Májtoxicitás. Veseműködési zavarban történő alkalmazása. Egyidejű alkalmazása CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel. Reproduktív toxicitás. Rezisztencia kialakulása gombákban. Genitális candidiasis indikáció gyermekpopulációban.

Farmakovigilancia terv: rutin farmakovigilancia tevékenység (mellékhatás-bejelentések gyűjtése és rendszeres szignál-detekció) elegendő a készítmény alkalmazásával összefüggésbe hozható gyógyszerbiztonsági aggályok további jellemzésére, illetve az ezen aggályokkal kapcsolatos farmakovigilancia adatok gyűjtésére. Kockázatcsökkentő intézkedések: rutin intézkedések (pl. a készítmény alkalmazási előírásában, illetve betegtájékoztatójában található utasítások és információk) elegendőek a készítménnyel kapcsolatos gyógyszerbiztonsági aggályok előfordulásának és súlyosságának minimalizálásához. A kockázatcsökkentés érdekében meghatározott pontos információk és instrukciók a készítmény kísérőirataiban találhatók. IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések A forgalomba hozatali engedély jogosultja az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VIII.22.) EMMI rendelet 9. § (3) bekezdése értelmében az EMA által az európai internetes gyógyszerportálon közzé tett uniós referencia-időpontok listája (EURD lista) szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani.

19


IV.7


A klinikai szempontok megbeszélése

Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. Az Aflumyc 150 mg kemény kapszula bioegyenértékűségét összehasonlító biohasznosulási vizsgálattal a referens készítményként szereplő Diflucan 150 mg capsulas (Pfizer Europe MA EEIG, UK) készítménnyel a kérelmező bizonyította. A bioegyenértékűségi vizsgálat eredménye a 100 mg és az 50 mg flukonazolt tartalmazó Aflumyc 100 mg kemény kapszulára is kiterjeszthető volt, ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható.

20



V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a flukonazol generikus készítménye. A kért javallatok: - felnőtteknél az alábbi gombás fertőzések kezelése: Cryptococcus meningitis, coccidiomycosis, a candidiasis különböző formái (invazív, nyálkahártya, krónikus szájüregi, akut vagy rekurrens vaginális; candida balanitis), dermatomycosisok (beleértve a bőr Candida okozta fertőzéseit is), onychomycosis; valamint - felnőtteknél az alábbi kórképek megelőzése: Cryptococcus meningitis, AIDS-es betegeknél az oropharyngealis és oesopharyngealis candidiasis, rekurrens vaginális candidiasis, neutropeniás betegeknél a candida fertőzések. Az Aflumyc 150 mg kemény kapszula bioegyenértékűségét összehasonlító biohasznosulási vizsgálattal a referens készítményként szereplő Diflucan 150 mg capsulas (Pfizer Europe MA EEIG, UK) készítménnyel a kérelmező bizonyította. A bioegyenértékűségi vizsgálat eredménye a 100 mg és az 50 mg flukonazolt tartalmazó Aflumyc 100 mg kemény kapszulára is kiterjeszthető volt. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A flukonazolra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. § (4) bekezdése előírásai szerint.

21



VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza.

Tárgy

Iktatószám

A termékinformációt érinti:

Az eljárás megkezdésének kelte

Az eljárás befejezésének kelte

Engedélyezve vagy elutasítva

Értékelő jelentés csatolva:

Aflumyc. 50 mg, 100 mg, 150 mg kemény kapszula. Nyilvános Értékelő Jelentés. (flukonazol) Gyógyszernév: Nemzeti eljárás

Recommend Documents