Academiejaar 2010 - 2011
CADASIL: een erfelijke late-onset neurodegeneratieve aandoening
Elise DE BRUYNE
Promotor:
Prof.
Dr.
ir.
K.
Claes
Co‐promotor:
Lic.
A.
Van
Tongerloo
Scriptie
voorgedragen
in
de
2de
Master
in
het
kader
van
de
opleiding
tot
MASTER
IN
DE
GENEESKUNDE
Academiejaar 2010 - 2011
CADASIL: een erfelijke late-onset neurodegeneratieve aandoening
Elise DE BRUYNE
Promotor:
Prof.
Dr.
ir.
K.
Claes
Co‐promotor:
Lic.
A.
Van
Tongerloo
Scriptie
voorgedragen
in
de
2de
Master
in
het
kader
van
de
opleiding
tot
MASTER
IN
DE
GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
(handtekening)
Naam (student)
(promotor)
VOORWOORD Deze scriptie kadert in het Z-lijn project van 1ste Master en 2de Master geneeskunde. Een scriptie ontstaat niet door persoonlijk werk, maar door de bereidheid van verschillende mensen om samen te werken. Mijn oprechte dank gaat dan ook uit naar mijn promotor Prof. Dr. ir. K. Claes en copromotor Lic. A. Van Tongerloo voor hun goede begeleiding en steun tijdens het realiseren van deze masterproef. Ze maakten zonder problemen tijd voor me en hielpen me inzicht te krijgen in het ziektebeeld van CADASIL. Ik vond het bijzonder aangenaam met hen samen te werken. Verder gaat mijn dank ook uit naar mijn ouders, vrienden en familie. Hun bemoedigende woorden zijn van onschatbare waarde. Ik wil ook zeker mijn zus bedanken voor het kritisch nalezen van de scriptie.
Inhoudsopgave 1. ABSTRACT .........................................................................................................................................1 2. INLEIDING..........................................................................................................................................2 3. METHODOLOGIE ..............................................................................................................................3 4. RESULTATEN ....................................................................................................................................4 4.1 Pathogenese van CADASIL .......................................................................................................4 4.1.1 NOTCH3 signaalpathway ...................................................................................................5 4.1.2 CADASIL: Afwijkende NOTCH3 receptor........................................................................8 4.2 Klinisch beeld van CADASIL..................................................................................................13 4.2.1 Subcorticale ischemische aandoeningen ...........................................................................13 4.2.2 Cognitieve stoornissen en dementie ..................................................................................14 4.2.3 Migraine met aura .............................................................................................................15 4.2.4 Gemoedsstoornissen en Apathie .......................................................................................16 4.2.5 Andere symptomen van CADASIL ..................................................................................17 4.3 Prognose ...................................................................................................................................20 4.4 Diagnose van CADASIL..........................................................................................................20 4.4.1 Diagnose stellen ................................................................................................................21 4.4.2 Diagnose bevestigen..........................................................................................................27 4.5 Differentiaal diagnose van CADASIL .....................................................................................37 4.5.1. CARASIL .........................................................................................................................37 4.5.2. Multiple Sclerose..............................................................................................................38 4.5.3 Ziekte van Binswanger ......................................................................................................39 4.5.4 MELAS .............................................................................................................................41 4.5.5 Ischemische leukoaraiosis .................................................................................................43 4.5.6 Ziekte van Fabry................................................................................................................43 4.5.7 Cerebrale angiitis...............................................................................................................45 4.5.8. Andere mogelijke differentiaal diagnosen .......................................................................45 4.6 Therapie van CADASIL...........................................................................................................47 4.6.1 Preventie en therapie van subcorticale ischemische aandoeningen ..................................47 4.6.2 Therapie van de cognitieve stoornissen en dementie ........................................................49 4.6.3 Preventie en therapie van migraine met aura ....................................................................50 4.6.4 Therapie van de gemoedsstoornissen en apathie...............................................................50 4.6.5 Follow-up ..........................................................................................................................51 4.7 Epidemiologie van CADASIL .................................................................................................51 5. DISCUSSIE........................................................................................................................................53 6. REFERENTIES..................................................................................................................................55
Lijst met gebruikte afkortingen APP
Amyloïd Precursor Proteïne
ANKR
Ankyrine Repeats
CAA
Cerebrale Amyloïd angiopathie
CADASIL
Cerebrale Autosomale Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencephalopathie
CARASIL
Cerebrale Autosomale Recessieve Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencephalopathie
CT
Computed Tomography
CVA
Cerebro Vasculair Accident
CVS
Chorion Villus Sampling
DSL-familie
DeltaSerrateLag- familie
ECG
Elektrocardiogram
EGFLR
Epidermale Groeifactor-like Repeats
FLAIR
Fluid Attenuated Inversion Recovery
GOM
Granulair Osmiofiel Materiaal
HD
Heterodimerisatie
HMG-CoA
3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-Coenzyme A
IVF
In Vitro Fertilisatie
LNR
Lin12 Repeats
MELAS
Myopathie, Encephalopathie, LactaatAcidose, Stroke-like episoden
MMP
Matrix Metalloproteïnasen
MS
Multiple Sclerose
MRI
Magnetic Resonance Imaging
mtDNA
Mitochondrial Desoxyribo Nucleic Acid
MFV
Mean Flow Velocity
NOTCH3
Notch Homolog 3
NOTCH3ECD
Extracellulaire domein van de NOTCH3 receptor
NOTCH3TMIC
Intracellulaire domein van de NOTCH3 receptor
NSAID
Niet-Steroïdale Anti-Inflammatoire Medicatie
PAS
Periodic Acid-Schiff
PDGFR-bèta
Platelet-Derived Growth Factor Receptor-bèta
PECAM1
Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule 1
PEST
Sequentie rijk aan Proline, Glutaminezuur, Serine en Threonine
PGD
Pre-implantatie Genetische Diagnose
PML
Progressieve multifocale leukoencephalopathie
RCT
Randomized Controlled Trials
RLS
Rechts-Links Shunts
sSAE
Sporadische Subcorticale Arteriosclerotische Leukoencephalopathie
SSRI
Selective Serotonine Re-uptake Inhibitor
SUDS
Sudden Unexpected Death Syndrome
TACE
Tumor necrosis factor-alfa converting enzyme
TIA
Transient Ischaemic Attack
TM
Transmembranaire domein
t-PA
Tissue Plasminogen Activator
TUNEL
Terminal Transferase-mediated deoxyuridine triphosphate Nick End Labelling
VSMC
Vascular Smooth Muscle Cell
WML
Witte Materie Letsels
1. ABSTRACT INLEIDING: CADASIL, een afkorting voor cerebrale autosomale dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leukoencephalopathie, is de meest voorkomende oorzaak van erfelijke herseninfarcten en vasculaire cognitieve stoornissen bij volwassenen. Deze nonatherosclerotische, non-amyloïdotische angiopathie wordt autosomaal dominant overgeërfd en gaat gepaard met typische granulaire deposities in de media van kleine cerebrale bloedvaten. De afwijkingen van de cerebrale arteriën leiden tot subcorticale infarcten en leukoencephalopathie. METHODEN: Voor het opstellen van deze masterproef werd er gebruik gemaakt van de elektronische database Pubmed. Op basis van wetenschappelijke artikels werd er een literatuurstudie uitgevoerd met als doel een volledig overzicht te krijgen van de pathogenese, symptomen, diagnose, differentiaal diagnose, en behandeling geassocieerd met CADASIL. RESULTATEN: Het NOTCH3 gen (Notch Homolog 3) codeert voor de single-pass transmembranaire receptor NOTCH3, die vooral tot expressie komt in de systemische arteriële gladde spiercellen. Een autosomaal dominant overgeërfde mutatie van het NOTCH3 gen veroorzaakt afwijkingen in de NOTCH3 receptor, de belangrijkste oorzaak van CADASIL. De gemuteerde NOTCH3 receptor kan via verschillende mechanismen (o.a. een storing in de NOTCH3 signaalpathway) leiden tot degeneratie en verlies van vasculaire gladde spiercellen. CADASIL is dus een aandoening van de gladde spiercellen in de wanden van alle kleine slagaders in het lichaam, waardoor de bloedtoevoer naar de organen minder goed verloopt. De cerebrale arteriën zijn meestal het ergste aangetast. De vijf belangrijkste symptomen van CADASIL zijn subcorticale ischemische aandoeningen, cognitieve stoornissen, migraine met aura, storingen in de gemoedstoestand en apathie. De diagnose wordt gesteld op basis van anamnese, klinisch onderzoek en MRI-afwijkingen, en ze wordt bevestigd door DNA-onderzoek of weefselbiopsie. De differentiaaldiagnose van CADASIL, met o.a. de ziekte van Binswanger, is belangrijk omdat bepaalde aandoeningen met vergelijkbare symptomen wel behandelbaar kunnen zijn. Tot op heden bestaat er immers geen curatieve behandeling voor patiënten met CADASIL. De therapie richt zich op het behandelen van de symptomen en verbeteren van het comfort van de patiënt.
1
DISCUSSIE: Er is nood aan grotere studies om definitieve inzichten te verwerven in de volledige symptomatologie van CADASIL. Voor de clinicus is het belangrijk dit syndroom te herkennen en passend aanvullend onderzoek aan te vragen, gezien de grote consequenties, niet alleen voor de patiënt maar ook voor familieleden. Er bestaan enkele theorieën over de pathogenese van CADASIL, maar voor geen enkele theorie werd reeds een sluitend bewijs geleverd. Er is nog steeds geen curatieve therapie voor CADASIL beschikbaar. Het grootste doel voor de toekomst is de ontwikkeling van een effectieve behandeling voor deze ernstige aandoening.
2. INLEIDING Aandoeningen van de cerebrale bloedvaten zijn de belangrijkste oorzaken van vasculaire cognitieve stoornissen en leiden frequent tot herseninfarcten. Sinds 1970 zijn families beschreven met dominant overervende herseninfarcten, cognitieve stoornissen, dementie en wittestofafwijkingen op MRI-onderzoek. De aandoening werd met verschillende namen aangeduid, waaronder onder meer ‘chronische familiaire vasculaire encephalopathie en hereditaire multi-infarct dementie’. In 1993 werd het acroniem CADASIL geïntroduceerd. CADASIL, een afkorting voor Cerebrale Autosomale Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencephalopathie, is de meest voorkomende erfelijke oorzaak van vasculaire dementie. In 1996 werd een gemuteerd gen ontdekt bij CADASIL-patiënten, het NOTCH3 gen op chromosoom 19. Zoals de afkorting reeds doet vermoeden is CADASIL een cerebrale arteriopathie (ziekte van de bloedvaten in de hersenen) die autosomaal dominant overgeërfd wordt. Dit betekent dat het individu één normale kopie erft van een gen, en één veranderde, defecte kopie. Het veranderde gen is echter dominant over de normale kopie, waardoor het individu de erfelijke aandoening krijgt. CADASIL berust op een non-atherosclerotische, non-amyloïdotische angiopathie met typische granulaire deposities in de media van de kleine cerebrale arteriën. De abnormaliteiten van de cerebrale bloedvaten bij CADASIL leiden tot subcorticale infarcten. Infarcten zijn stukken weefsel die afgestorven zijn als gevolg van zuurstofgebrek door een ontoereikende bloedvoorziening. Deze infarcten bevinden zich subcorticaal, wat 2
betekent dat ze voorkomen in het gedeelte van de hersenen juist onder de hersenschors. Corticaal zal er door collaterale vaten geen ischemie zijn. CADASIL is bovendien een lateonset neurodegeneratieve aandoening die gepaard gaat met leukoencephalopathie. Hersenen bestaan uit grijze en witte stof. De grijze stof bevat de zenuwcellen en de witte stof bestaat uit zenuwuitlopers en myeline. De zenuwuitlopers vormen de verbindingen tussen de zenuwcellen. Myeline is een vetlaagje dat om de zenuwuitlopers is gewikkeld. De medische term voor afwijkingen aan deze witte stof is leukoencephalopathie. Wittestofafwijkingen kunnen leiden tot geheugenproblemen, loopstoornissen, incontinentie, depressie en dementie. In deze masterproef wordt er een uiteenzetting gegeven over de erfelijke aandoening CADASIL. Zowel epidemiologie, pathogenese, symptomen, diagnose, differentiaal diagnose als behandeling worden uitvoerig in kaart gebracht. Aan de hand van verschillende literaire bronnen werd er getracht duidelijkheid te brengen in het begrip CADASIL. Het doel van deze masterproef is een volledig beeld van de aandoening te bundelen in één werk. Samen met de scriptie werd er ook een checklist ontwikkeld die nuttig kan zijn voor de diagnose-stelling van CADASIL. De checklist is terug te vinden in de bijlage.
3. METHODOLOGIE Voor het opstellen van deze masterproef werd er gebruik gemaakt van de elektronische database Pubmed. In eerste instantie werd er gezocht op de algemene zoekterm ‘CADASIL’. Later werden er dan meer specifieke artikels gezocht aan de hand van zoektermen zoals ‘CADASIL pathogenesis’, ‘CADASIL symptoms’, ‘CADASIL treatment’, ‘CADASIL genetics’, ‘CADASIL NOTCH3’, ‘CADASIL diagnosis’, en dergelijke. Er werden zowel gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT), reviews, richtlijnen, prospectieve als retrospectieve beschrijvende studies weerhouden. De reviews waren vooral nuttig om een eerste volledige beeld te krijgen van de ziekte CADASIL. Verder werden er ook artikels verkregen door gebruik te maken van de link ‘related articles’ en aan de hand van de referenties in gevonden artikels. De selectie van de artikels gebeurde op basis van auteur, titel, tijschrift, abstract en beschikbaarheid. De geselecteerde artikels moesten bovendien ook
3
voldoen aan een aantal criteria: jaartal, studiepopulatie, taal en klinische relevantie. Limieten werden ingesteld om makkelijker te kunnen werken. Jaartal: Er werd gekozen voor de meest recente artikels. Het merendeel van de geselecteerde CADASIL-specifieke artikels zijn niet ouder dan 2004. Af en toe werd er gebruik gemaakt van een ouder artikel omdat deze dan ook als referentie diende voor een recent artikel. Studiepopulatie: Voor bepaalde specifieke onderwerpen van CADASIL bestaan er geen of onvoldoende studies met grote patiëntenpopulaties. De studies met de grootste patiëntenpopulaties kregen de voorkeur, maar soms was het onvermijdelijk bepaalde kleinere studies ook te vermelden om een volledig beeld van de aandoening te krijgen. Taal: Ik heb mij beperkt tot Nederlandstalige en Engelstalige artikels. Klinische relevantie: Enkel deze artikels noodzakelijk om een volledige uiteenzetting van de ziekte CADASIL te krijgen werden geselecteerd. Naast gebruik te maken van de elektronische database werd er ook opzoekwerk verricht in de Biomedische Bibliotheek Gent, Biomedische Bibliotheek K.U. Leuven en de Bibliotheek van de polikliniek van de Dienst Neurologie van het UZ Gent. Op basis van dezelfde selectiecriteria werden in deze bibliotheken ook enkele artikels omtrent CADASIL verkregen.
4. RESULTATEN 4.1 Pathogenese van CADASIL Er bestaan enkele theorieën over de pathogenese van CADASIL, maar voor geen enkele theorie is er reeds een sluitend bewijs. Afwijkingen in de NOTCH3 receptor zouden de belangrijkste rol spelen in het ontstaan van CADASIL. Een autosomaal dominant overgeërfde mutatie van het NOTCH3 gen ligt aan de basis van deze aandoening. Een gemuteerde NOTCH3 receptor zou via verschillende mechanismen (storing in de NOTCH3 signaalpathway, veranderingen in het aantal cysteïne residues, accumulatie van NOTCH3ECD of accumulatie van GOM) kunnen leiden tot degeneratie en verlies van vasculaire gladde 4
spiercellen, wat leidt tot arteriopathie. Het exacte mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk is, is echter nog onduidelijk. De mogelijke mechanismen worden verder besproken in het hoofdstuk ‘Diagnose’( Zie DNA-onderzoek 4.4.2.1). Om de pathogenese van CADASIL te kunnen begrijpen wordt eerst de werking van de fysiologische NOTCH3 pathway beschreven.
4.1.1 NOTCH3 signaalpathway 4.1.1.1 Beschrijving van het NOTCH3 gen en de NOTCH3 receptor Het NOTCH3 gen (Notch Homolog 3) ligt op chromosoom 19p13.2-p13.1 (Zie figuur 1) en codeert voor de single-pass transmembranaire receptor NOTCH3, die vooral tot expressie komt in de systemische arteriële gladde spiercellen. Recent is er aangetoond dat er ook een significante expressie van NOTCH3 aanwezig is in de pericyten van de cerebrale capillairen. Deze transmembranaire receptor (Zie figuur 2) bestaat uit 2321 aminozuren en heeft een extracellulair domein dat amino-terminaal 34 epidermale groeifactor-like repeats (EGFLR) bevat, gevolgd door een negatief regulerende regio (NRR), bestaande uit 3 cysteïne rijke LIN12/Notch repeats (LNR) en een heterodimerisatie domein (HD). Het LNR domein beschermt het HD domein door het te maskeren. Hierdoor wordt ligand onafhankelijke NOTCH activatie verhinderd. In normale omstandigheden bevat elke EGFLR 6 cysteïne residues (welke 3 disulfide bruggen vormen). Het intracellulaire domein van de NOTCH3 receptor bestaat uit 7 ankyrine repeats (ANKR) en een C-terminale PEST sequentie (sequentie rijk aan proline (P), glutaminezuur (E), serine (S), en threonine (T)). Deze PEST sequentie reguleert de proteïne stabiliteit. [1-7]
Figuur 1: NOTCH3 op de korte arm van chromosoom 19. (Adapted from: http://www.genecards.org/cgibin/carddisp.pl?gene=NOTCH3&search=notch3)
5
Exonen 2-24
Exonen 24-25 Intracellulair
Extracellulair - 34 EGFLR Exonen 29-33
Exon 33
EGFLR 10-11: gelegen in exonen 7,8,9
Exon 27 Wild-type EGFLR Extra cysteïne residue Mutant EGFLR
Figuur 2: Schematische voorstelling van de NOTCH3 receptor en de CADASIL mutaties. (A) De verschillende domeinen van de NOTCH3 receptor worden voorgesteld. Het extracellulaire domein bestaat uit 34 EGFLR, 3 LNR en een HD. Het intracellulaire domein bestaat uit een kort TM, 7 ANKR, en een PEST domein. EGFLR 10 en 11, nodig voor de binding van een ligand, zijn aangeduid in het rood. (B) Bovenaan: elk EGFLR bevat 6 cysteïne residues; Onderaan: een gemuteerd EGFLR; Blauw: een extra cysteïne residue; Mutaties bij CADASIL leiden tot een oneven aantal cysteïne residuen in het EGFLR. (EGFLR=epidermale groeifactor-like repeats) (HD=heterodimerisatie) (LNR=Lin12 repeats) (PEST=sequentie rijk aan proline (P), glutaminezuur (E), serine (S), en threonine (T)) (TM=transmembranair domein) (Adapted from: Chabriat, H., et al., Cadasil. Lancet neurology, 2009. 8(7): p. 643-53.)(Exons from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/134244284?report=graph)
4.1.1.2 Fysiologische functie van de NOTCH3 signaalpathway In de postnatale periode heeft de NOTCH3-pathway een belangrijke plaats in het vasculaire systeem. Deze pathway speelt een rol bij cel-cel en cel-matrix interacties, maturatie van de vaatwand en stabilisatie van het fenotype van de vasculaire gladde spiercellen (VSMC: vascular smooth muscle cells). Verder zorgt de NOTCH3-pathway voor promotie van VSMC overleving en bescherming tegen apoptose. Bovendien behoort ook de regulatie van het actine cytoskelet en de respons van VSMC op mechanische stretching van de vaatwand tot de functie van de pathway.[8]
6
4.1.1.3 Fysiologische werking van de NOTCH3 signaalpathway (Zie figuur 3) Een NOTCH3-receptor bevindt zich aan het celoppervlak als een heterodimeer, die bestaat uit een extracellulair domein (NOTCH3ECD) en een intracellulair domein (NOTCH3TMIC).[9] De receptoren reageren met proteïnen op naburige cellen die behoren tot de DSL-familie (Jagged, Delta-like). Wanneer een ligand bindt op de NOTCH3-receptor, start een serie van proteolytische delingen waardoor het intracellulaire domein van de NOTCH-receptor wordt losgelaten.[10] De eerste klieving gebeurt extracellulair nabij het transmembranaire domein en wordt uitgevoerd door een ADAM metalloprotease (= Tumor necrosis factor-alfa converting enzyme (=TACE)). Hierdoor ontstaat een minder stabiele vorm van de NOTCH transmembraan subunit die nu gevoelig is voor intramembranaire klievingen. De tweede klieving wordt gemedieerd door een multi-proteïne complex met gamma-secretase activiteit en vindt plaats in het cytoplasmatische deel van het transmembranaire domein.[8] Het vrije intracellulaire domein zal migreren naar de nucleus, waar het interageert met de transcriptiefactor RBPJkappa en met co-activatoren. Op deze manier activeren ze de transcriptie van de target genen.[9]
7
Jagged en Delta-like liganden
Extracellulaire domein NOTCH3 receptor
2de klieving: γ-secretase 1ste klieving: ADAM metalloprotease
Intracellulaire domein NOTCH3 receptor
Translocatie van NOTCH3TMIC naar de nucleus
Nucleus
Transcriptie van target genen
Figuur 3: Model voor de belangrijkste gebeurtenissen in de NOTCH signaalpathway. (Adapted from: https://www.qiagen.com/geneglobe/pathwayview)
4.1.2 CADASIL: Afwijkende NOTCH3 receptor 4.1.2.1 De specifieke arteriopathie bij CADASIL Microscopische en ultrastructurele onderzoeken bij patiënten met CADASIL duiden op de aanwezigheid van een specifieke arteriopathie, voornamelijk in de kleine cerebrale arteriën. Een gemuteerde NOTCH3 receptor zal immers een negatieve invloed hebben op het vasculaire systeem. De arteriopathie wordt gekenmerkt door een verdikking van de bloedvatwand, vernauwing van het lumen, grotendeels normaal endothelium, aanwezigheid 8
van non-amyloïd granulair osmiofiel materiaal (in de media tot adventitia), en duidelijke morfologische veranderingen in de gladde spiercellen. Ook veranderingen in de endotheliale cellen en de pericyten worden teruggevonden bij CADASIL.[11] 4.1.2.1.1 Degeneratie of verlies van de vasculaire gladde spiercellen (VSMC) Een gemuteerde NOTCH3 receptor leidt hoofdzakelijk tot degeneratie of verlies van vasculaire gladde spiercellen. CADASIL is dus voornamelijk een aandoening van de gladde spiercellen in de wanden van alle kleine slagaders in het lichaam. De tunica media van een bloedvat bestaat normaliter uit concentrische lagen gladde spiercellen met bindweefsel tussen. Substitutie van deze mediale laag door bindweefsel veroorzaakt fibrose, progressieve verdikking van de vaatwand, en een vernauwing van het vasculaire lumen. Bovendien verliezen de slagaders hierdoor hun elasticiteit en zal de vasodilatatie gestoord zijn. Dit zorgt ervoor dat de bloedtoevoer naar de organen minder goed verloopt. Het zijn voornamelijk de kleine slagaders van de hersenen die schade oplopen, waardoor de meeste patiënten dan ook last krijgen van cerebrale symptomen (Zie figuur 5). Reeds voor de symptomen zichtbaar zijn vindt men veranderingen in de cerebrale witte materie, vooral in de anterieure temporale kwab en de capsula externa (Zie figuur 4). De cerebrale bloedstroom is eerst gereduceerd in de witte materie en nadien ook in de grijze materie van de hersenen. In andere organen zijn de kleine slagaders meestal slechts licht aangetast. Deze afwijkingen zijn wel microscopisch zichtbaar maar leiden vaak niet tot symptomen, al zijn er uitzonderingen.[8, 12-16] 4.1.2.1.2 Veranderingen in de endotheliale cellen De endotheliale cellen bij CADASIL ondergaan zowel morfologische als functionele veranderingen. Morfologisch ziet met een toename van de densiteit van het cytoplasma, de aanwezigheid van compacte bundels van microfilamenten in het cytoplasma, onregelmatig gevormde nucleï, vernietiging van de endotheliale tight junctions en een verbreding van de subendotheliale ruimte. De functionele veranderingen zijn een gestoorde endotheelafhankelijke vasodilatatie in de weerstandsarteriën, een gestoorde permeabiliteit en een veranderde proteïne expressie.[8] Een immunohistochemische studie toonde aan dat de endotheel expressie van het platelet endothelial cell adhesion molecule 1 (PECAM1) verstoord is bij CADASIL. PECAM1 is een adhesie molecule aanwezig op de endotheliale cellen ter hoogte van de intercellulaire juncties. PECAM1 stabiliseert het intercellulaire contact, regelt de transmigratie van de witte bloedcellen door het endotheel en onderdrukt mitochondriaal BAX-afhankelijke apoptose. Bij 9
abnormaliteiten in PECAM1 kunnen er perivasculaire microbleeds ontstaan en is er een toegenomen vaatpermeabiliteit. Verschillende factoren kunnen op deze manier het bloedplasma penetreren en een daling geven van de structurele integriteit van de vaatwand, waardoor VSMC loskomen en er anoikis (vorm van geprogrammeerde celdood) ontstaat.[8] 4.1.2.1.3 Veranderingen in de pericyten Naast VSMC en endotheliale cellen zijn ook pericyten betrokken in de pathogenese van CADASIL. Pericyten of adventitiële cellen zijn van mesenchymale oorsprong en komen voor in de wand van capillairen en kleine venulen. Ze bevatten actinefibrillen en kunnen contraheren. Bij de mens zijn de VSMC en de pericyten de enige plaatsen waar we een NOTCH3 expressie terugvinden. Bij patiënten met CADASIL ziet men dat de bloedvaten pericyten missen of dat er degeneratie is van de pericyten. De pericyten zijn bij patiënten met een NOCTH3 mutatie gemerkt voor apoptose via expressie van een caspase 3.[8] 4.1.2.1.4 Aanwezigheid van granulair osmiofiel materiaal (GOM) (Zie figuur 4) Karakteristiek voor CADASIL is de aanwezigheid van granulair osmiofiel materiaal in de beschadigde bloedvaten. Het onderliggende mechanisme dat aan de basis ligt van deze accumulatie is, net als de chemische samenstelling van GOM, nog niet duidelijk.[17] Ishiko et al. (2006) toonden wel aan dat NOTCH3ECD een component is van het granulaire osmiofiele materiaal.[17] Verder heeft histochemisch onderzoek aangetoond dat GOM geen amyloid, elastine, chromatine, calcium en ijzer bevat. Immunoenzymatisch en immunofluorescentie onderzoeken hebben ook reeds aangetoond dat er geen immunoglobulinen of complement proteïnen, cystatine C, transthyretine, gelsoline, fibrinogeen, cathepsine D en α1antichymotrypsine aanwezig zijn in het granulaire osmiofiele materiaal. GOM bevindt zich extracellulair en is niet membraan- gebonden. Men vermoedt dat de accumulatie van GOM en NOTCH3ECD aan de basis ligt van de pathogenese van CADASIL (Zie DNA-onderzoek 4.4.2.1). Het exacte mechanisme hiervan is echter nog onduidelijk. [1, 6, 11, 17-19] Boon et al. (2008) merken wel op dat in een menselijke foetus met een NOTCH3-mutatie geen GOM deposits en geen vasculaire defecten gevonden worden. Dit duidt erop dat de stoornissen bij CADASIL in de NOTCH3 pathway zich pas voordoen postnataal. De arteriële wand- en VSMC abnormaliteiten treden pas op in de loop van de eerste 2 levensdecades.[20]
10
Figuur 4: Beeld van CADASIL. (A) en (B) : Magnetische resonantie; (A) T1-gewogen beeld: Lacunaire infarcten (rode pijlen) en hersenatrofie in een oudere patiënt met CADASIL; (B) T2-gewogen beeld: Diffuse en confluerende witte materie hyperintensiteiten (gele pijlen); (C) Doorsnede van een hersenarterie (hematoxyline en eosine kleuring): verdikking van de bloedvatwand en afname van de gladde spiercellen; (D) Doorsnede van een bloedvat van de cerebrale witte materie (immunostaining met een 1E4 antilichaam gericht tegen het extracellulaire domein van de NOCTH3): granulaire neerslag in de bloedvatwand; (E) Electronen micrografie van een hersenarterie toont degeneratie van de gladde spiercellen en neerslag van GOM (pijlen) extracellulair; (F) Electronen micrografie van een huidarterie toont gelijkaardige GOM neerslag; (Lu=Lumen) (ec=endothelial cell) (sms=smooth muscle cell) (Adapted from: Joutel, A., Pathogenesis of CADASIL: transgenic and knock-out mice to probe function and dysfunction of the mutated gene, Notch3, in the cerebrovasculature. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 2011. 33(1): p. 73-80.)
4.1.2.2 Rol van apoptose bij NOTCH3 pathway gemedieerde VSMC verlies Een gemuteerde NOTCH3 receptor kan onder andere leiden tot een storing in de NOTCH3 signaalpathway. Deze pathway zorgt normaliter voor de bescherming van de VSMC tegen apoptose (geprogrammeerde celdood). Het exacte mechanisme dat bij activatie van NOTCH3 zorgt voor de upregulatie van de overlevingssignalen is echter nog niet gekend. Bij een storing in de NOTCH3 pathway, zoals bij CADASIL, zijn de VSMC dus niet meer beschermd tegen apoptose. Verschillende auteurs suggereren dan ook dat apoptose verantwoordelijk is 11
voor het verlies van de VSMC bij CADASIL. Deze hypothese wordt verder ondersteund door studies die de aanwezigheid van apoptotische cellen bij CADASIL aantonen. De resultaten van de studies zijn echter enkel gebaseerd op de TUNEL-methode (terminal transferasemediated deoxyuridine triphosphate nick end labelling method), die een lage specificiteit heeft. Men vermoedt zelfs dat de TUNEL-methode eerder cellen aantoont met beschadigd DNA dan cellen die echt apoptose ondergaan. In patiënten met CADASIL worden er ook geen morfologische bewijzen gevonden voor de aanwezigheid van VSMC apoptose, zoals bijvoorbeeld chromatine condensatie, apoptotische lichaampjes of onregelmatige zwellingen van het plasmamembraan. Een gedetailleerde morfologische studie, uitgevoerd door Dziewulska et al. (2009) op CADASIL-hersenweefsel heeft wel de aanwezigheid van het proapoptotische Bax-proteïne en caspase 3 (één van de apoptose merkers) aangetoond in VSMC en in de vasculaire media.[8] Deze bevindingen doen vermoeden dat VSMC bij CADASIL kunnen afsterven door een caspase 3-afhankelijke geprogrammeerde celdood. Hoewel ook deze studie geen karakteristieke morfologische kenmerken van apoptose kon aantonen via licht- of elektronenmicroscopie.[8]
Figuur 5: Schematische weergave van het ontstaan van de wittestof letsels bij CADASIL. (CBF=Cerebral Blood Flow) (Adapted from: Joutel, A., Pathogenesis of CADASIL: transgenic and knock-out mice to probe function and dysfunction of the mutated gene, Notch3, in the cerebrovasculature. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 2011. 33(1): p. 73-80.)
12
4.2 Klinisch beeld van CADASIL Patiënten met CADASIL hebben voornamelijk een progressieve degeneratie van de gladde spiercellaag die zich bevindt rondom de cerebrale arteriolen. Hoewel CADASIL een gegeneraliseerde angiopathie is, zijn de vasculaire complicaties dus veelal gelimiteerd tot de hersenen. De klinische presentatie van CADASIL varieert tussen verschillende families, alsook binnen één familie. De symptomen variëren in voorkomen al naargelang de leeftijd en duur van de ziekte. Sommigen hebben een snelle progressie van de ziekte, anderen hebben een trage evolutie en dus een mildere vorm. CADASIL is een late-onset neurodegeneratieve aandoening, de ziekte verloopt doorgaans zonder symptomen tot de adolescentie. Op basis van prevalentie bespreken we eerst de vijf hoofdsymptomen, deze zijn: subcorticale ischemische aandoeningen, cognitieve stoornissen, migraine met aura, storingen in de gemoedstoestand en apathie.[15, 21-23]
4.2.1 Subcorticale ischemische aandoeningen (TIA of CVA) TIA’s (Transient Ischaemic Attack) en CVA’s (Cerebrovascular Accident) zijn de meest frequente manifestaties van CADASIL, we zien ze bij 60-85% van de patiënten. Ze treden gemiddeld op rond de leeftijd van 49 jaar (20-70 jaar), dit is vroeg in vergelijking met de leeftijd waarop herseninfarcten gemiddeld in de algemene populatie voorkomen.[21, 23-24] Meestal zijn er geen conventionele vasculaire risicofactoren aanwezig. Echter in een studie uit 2004 uitgevoerd door Singhal S. et al. bij 127 CADASIL patiënten uit 65 families vond men bij 20% van de onderzochte patiënten hypertensie, en risicofactoren zoals een hoge cholesterol en roken werden gezien bij 50%, met een associatie tussen het huidige roken en het vroege voorkomen van infarcten.[25] De ischemische aandoeningen zijn bijna altijd subcorticaal en zijn aanwezig in 67% van de patiënten als lacunaire syndromen (o.a. pure motorische of sensorische stoornissen, atactische hemiparese, sensorimotorische stoornissen, dysarthria-clumsy hand syndrome). Bij autopsie worden er vooral lacunaire infarcten teruggevonden in de basale ganglia, thalamus en hersenstam, maar ook andere ischemische syndromen kunnen voorkomen. Af en toe zijn er infarcten van de grote arteriën aanwezig bij patiënten met CADASIL, maar deze observaties kunnen op toeval berusten. De meeste 13
patiënten hebben 2 tot 5 infarcten verspreid over enkele jaren. Deze leiden progressief tot darmproblemen, urinaire urgenties met of zonder incontinentie en pseudobulbaire verlammingen (gekenmerkt door dysartrie, dysfagie, dysfonie, stoornissen van de willekeurige bewegingen van de tong en de gezichtsspieren, en emotionele labiliteit).[15, 21, 23, 26]
4.2.2 Cognitieve stoornissen en dementie Een belangrijke manifestatie bij CADASIL is de aanwezigheid van cognitieve stoornissen, die gezien worden bij 60% van de patiënten. Deze stoornissen kunnen reeds optreden vanaf de leeftijd van 35 jaar.[21, 26-27] Cognitieve stoornissen zijn gerelateerd aan het totale volume van de letsels in de witte materie (WML) van de hersenen, maar ook de lokalisatie van de letsels speelt een rol. Cognitieve stoornissen treden op in associatie met een eerder ernstige WML, vooral als de letsels zich periventriculair bevinden. Toch vertonen ook een aantal patiënten met matige tot ernstige WML klinisch geen problemen. Een toename van het aantal subcorticale infarcten bij patiënten met CADASIL kan ook aan de basis liggen van de toename van de cognitieve stoornissen.[28] Het is wel zo dat er reeds stoornissen in het geheugen en in de uitvoerende functie geregistreerd werden bij individuen met een NOTCH3 mutatie in de fase voorafgaand aan een infarct. Cognitieve stoornissen kunnen dus voorkomen nog voor het begin van de symptomatische ischemische episodes.[29] Bepaalde concomitante neurologische stoornissen, zoals de ziekte van Alzheimer, zijn geassocieerd met letsels in de wittestof van de hersenen en kunnen op een significante wijze de klinische presentatie ervan beïnvloeden.[28] Het eerste cognitieve symptoom ontstaat vaak door een stoornis in de executieve functie en in de verwerkingssnelheid. Een stoornis in de executieve functie is een dysfunctie die vaak gepaard gaat met aandacht- en geheugenproblemen. De cognitieve problemen nemen toe met de leeftijd en worden erger naarmate het aantal infarcten stijgt. Er is sprake van traag progressieve veranderingen in instrumentale activiteiten, taal, redeneringen, visuospatiale mogelijkheden, en in het verbale en visuele geheugen.[15, 27]
Bij de 42 bestudeerde
patiënten met CADASIL in de studie van Buffon et al. (2006) bleken alle individuen tussen 35-50 jaar een executieve dysfunctie te hebben. De studie toont verder aan dat er een significant verschil is in het verloop van de cognitieve achteruitgang tussen de jongere patiënten en deze ouder dan 60 jaar. Bij 90% van de jongere patiënten (< 50 jaar) zijn er 14
vooral problemen in de executieve functies, wat overeenkomt met dysfuncties in de subcorticale en frontale netwerken van de hersenen.[30] Bij patiënten ouder dan 60 jaar ziet men dat de cognitieve achteruitgang eerder homogeen verloopt, met significante veranderingen in alle cognitieve domeinen. In deze groep patiënten zijn er dus niet enkel problemen in de executieve functies, maar ook in de instrumentale activiteiten, zoals taal (vocabulair) - of visuospatiale stoornissen. Dit doet vermoeden dat er bij patiënten ouder dan 60 jaar ook sprake is van een corticale dysfunctie, naast de subcorticale frontale circuits die aangetast zijn.[30] In dezelfde studie van Buffon et al. werd bij ongeveer 1/3de van de onderzochte patiënten, waarvan de meeste ouder dan 60 jaar, dementie vastgesteld. Tegen de leeftijd van 65 jaar is ongeveer 2/3de van de patiënten dement. Deze data ondersteunen het vroegere vermoeden dat dementie ontstaat na jaren accumulatie van subcorticale ischemische letsels die leiden tot secundaire effecten op verscheidene corticale netwerken en functies.[30] Kenmerkend voor dementie is de achteruitgang van twee of meer cognitieve functies waarbij één van beide functies een stoornis is van het geheugen, met als gevolg een duidelijke negatieve invloed op het dagelijks functioneren, sociale activiteiten, werk en relaties. Dementie gaat vaak gepaard met motorische stoornissen, incontinentie en pseudobulbaire verlammingen. Een klinische voorgeschiedenis van infarcten blijkt niet geassocieerd met dementie, enkel met visuospatiale achteruitgang. Dementie kan dus voorkomen bij patiënten met CADASIL zonder infarcten.[23, 26] Gedurende het hele ziekteverloop blijven het herkenningsgeheugen en het semantische geheugen bewaard. Dit laatste is het geheugen voor betekenissen, begrippen en feiten. Zelden is er sprake van afasie (taalstoornis), apraxie (onvermogen om complexe handelingen uit te voeren) of agnosia (verlies van het vermogen om personen, voorwerpen, dieren, geluiden, geuren e.d. te herkennen) bij CADASIL.[30-32]
4.2.3 Migraine met aura Migraine met aura is vaak het eerste symptoom, en ontstaat gemiddeld rond de leeftijd van 30 jaar, maar kan variëren tussen 6-48 jaar. De gemiddelde leeftijd van onset bij de vrouw is 26 jaar en bij de man 36 jaar. Dit zou verklaard kunnen worden aan de hand van de uitlokkende factoren. Uitlokkende factoren zijn dezelfde als deze typisch voor migraine, onder andere: emotionele stress, voedingsmiddelen zoals chocolade en alcohol, pre-menstruele fase, 15
lichamelijke inspanning en bepaalde geuren.[21, 33-34] Uit een studie van Singhal et al. (2004) bij 127 CADASIL-patiënten uit 65 families is gebleken dat een hoge serum concentratie van homocysteïne zou gepaard gaan met een vroege start van de migraine met aura.[25] Een andere studie uit 2004 toonde reeds aan dat bij 10% van de 652 onderzochte patiënten met migraine, de migraine geassocieerd is aan een gestegen homocysteïne serumconcentratie.[35] Migraine met aura wordt vastgesteld bij 20-40% van de patiënten met CADASIL, dit is vijf keer meer dan in de algemene populatie. Migraine zonder aura komt even vaak voor bij patiënten met CADASIL als bij individuen zonder een NOTCH3 mutatie.[15, 21, 34, 36] Met een typische aura bedoelt men een focaal neurologisch symptoom dat zich kan uiten in één of meerdere omkeerbare symptomen, meestal visueel zoals blinde vlekken, flitsende lichten of zigzagpatronen. Soms manifesteren aura’s zich anders: spraakstoornissen, spierzwakte, verminderde coördinatie, verwarring en/of een naaldprikachtig gevoel dat meestal start in de vingers en armen en zich soms verspreidt naar het gelaat. Aura’s duren meestal ongeveer 15 à 20 minuten en vinden plaats voor de aanvang van de hoofdpijn. De helft van de patiënten met CADASIL hebben ook atypische aanvallen van migraine met basilaire, hemiplege of verlengde aura’s. Een basilaire vorm gaat gepaard met evenwichtsverlies, dubbel of troebel zicht, spraakproblemen en flauwvallen. Bij hemiplege migraine heeft men tijdelijke, meestal eenzijdige, verlammingen. Verder hebben sommige patiënten heel ernstige aanvallen met koorts, meningitis of coma.[15, 37-38] De frequentie van de migraine-aanvallen verschilt en lijkt af te nemen na het eerste infarct.[15]
4.2.4 Gemoedsstoornissen en Apathie Gemoedsstoornissen vinden we bij 20-30% van de patiënten met CADASIL. Ze komen voor als ernstige depressieve periodes afgewisseld met manische episodes. Een manische episode wordt gekenmerkt door minstens één week van abnormale en voortdurende verhoogde, expansieve of prikkelbare stemming. Men mag deze symptomen niet verwarren met bipolaire gemoedsstoornissen. Ook aanpassingsproblemen, hallucinaties en angststoornissen kunnen voorkomen bij patiënten met CADASIL.[15, 21-23, 39-40] Apathie is een tekort aan motivatie en een gedaalde vrijwilligheid. Dit zien we bij 40% van de patiënten en is onafhankelijk van depressie.[41]
16
4.2.5 Andere symptomen van CADASIL Naast de belangrijke majeure symptomen van deze aandoening zijn er ook mineure symptomen. Typisch voor CADASIL is de afwezigheid van klinische manifestaties in andere organen dan de hersenen, hoewel hierop wel enkele uitzonderingen bestaan. 4.2.5.1. Retinale abnormaliteiten (Zie figuur 6) Hoewel patiënten met CADASIL doorgaans geen oculaire symptomen hebben, komen er toch retinale abnormaliteiten voor.[42-43] Retinale en cerebrale arteriolen hebben immers dezelfde anatomie en fysiologie. Net als in de hersenen is er aldus in de retinale bloedvaten een significant verlies van de vasculaire gladde spiercellen. Niet enkel de retinale maar ook de choroïdale bloedvaten vertonen dergelijke afwijkingen bij CADASIL.[44] Dichgans et al. (2004) voerden een oftalmologisch onderzoek uit bij 10 patiënten met CADASIL. Ze vonden bij 90% van de patiënten een lokale constrictie van een vene door de druk van een arterie die deze vene kruist, dit werd vooral gezien bij de aanwezigheid van arteriële hypertensie. Verder vond men bij 80% vernauwingen van de arteriolen en bij 30% bilaterale peripapillaire arteriolaire sheathing. Retinale infarcten, vasculaire occlusies of hypoperfusie van de aangetaste bloedvaten werden niet gevonden.[45] Een studie gepubliceerd in Lancet Neurol. door Chabriat et al. (2004), uitgevoerd op 18 symptomatische CADASIL-patiënten, voegt hier nog het voorkomen van cotton-wool spots en zenuwvezel verlies aan toe.[43] Met cotton-wool spots bedoelt men dat de kleine bloedvaatjes dicht komen te zitten waardoor bepaalde gebieden van het netvlies onvoldoende bloed ontvangen. Een studie uitgevoerd door Berti et al. (2005) toont de aanwezigheid van granulair osmiofiel materiaal (GOM) in de wanden van de arteriolen van de nervus opticus, geassocieerd met demyelinisatie en rarefactie van de zenuwvezel. [44] Deze bevindingen suggereren dat schade aan de nervus opticus kan leiden tot een visuele stoornis bij CADASIL. Er zijn echter nog te weinig grote studies uitgevoerd omtrent deze nervus opticus dysfunctie om algemene conclusies te trekken. 4.2.5.2 Acute reversibele encephalopathie Acute reversibele encephalopathie komt voor bij patiënten met CADASIL en gaat gepaard met confusie, hoofdpijn, pyrexie, infarcten, coma en leidt soms tot de dood.[37-38]
17
Figuur 6: Retinale abnormaliteiten bij CADASIL. Fundus fotografie (groene filter) (A) en fluoresceïne angiografie (B) tonen cotton wool spots in een patiënt met CADASIL: a grote spot (pijl) wordt gezien bij funduscopie. Deze cotton wool spots verzwakken de zichtbaarheid van het vaatlumen op een angiografie (B). (C) Retinale fotografie toont verlies van de zenuwvezel in een CADASIL-patiënt (pijlen). (D) Retinale fotografie toont arteriële sheathing (grote pijlen) geassocieerd met verlies van de retinale zenuwvezel (kleine pijlen) in een CADASIL-patiënt. (Adapted from: Cumurciuc, R., et al., Retinal abnormalities in CADASIL: a retrospective study of 18 patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 2004. 75(7): p. 1058-60)
4.2.5.3 Epilepsie Bij 5-10% van de CADASIL-patiënten is er sprake van epileptische aanvallen, dit meestal op middelbare leeftijd.[15, 21] 4.2.5.4 Intracerebrale haemorrhages Intracerebrale haemorrhages worden soms gerapporteerd, voornamelijk bij hypertensieve patiënten. Patiënten met CADASIL zijn echter meestal normotensief.[39, 46] 4.2.5.5 Cardiale betrokkenheid Er bestaat een controverse over de betrokkenheid van cardiale problemen in het ziektebeeld van CADASIL. Een Nederlandse studie (2003) voerde ECG afnames uit bij 41 individuen met een germinale NOTCH3 mutatie en 22 familieleden zonder germinale mutatie uit 15 CADASIL families. Bij 25% van de electrocardiogrammen kon een geschiedenis van acute 18
myocardiale infarcten en/of pathologische Q-golven vastgesteld worden. Een percentage dat beduidend hoger was dan in de controlegroep.[47] Hoewel men bij een andere studie (2006) van 23 onderzochte patiënten met CADASIL geen tekenen vond van voorgaande myocardinfarcten.[48] Verder werd er ook een studie uitgevoerd door Bianchi et al. (2008) op 23 CADASILpatiënten om na te gaan of er een correlatie is tussen rechts-links-shunts (RLS) en CADASIL. [49] RLS ontstaan onder andere door een perforatie van het foramen ovale (prevalentie 4056%), een hemodynamische interartriale communicatie die bij ongeveer 25% van de bevolking voorkomt. Er bleek een hoge prevalentie te zijn van RLS bij CADASIL-patiënten, namelijk twee keer meer dan het aantal RLS bij cerebrovasculaire niet-CADASIL patiënten. De studie toont aan dat de hoge prevalentie van RLS bij CADASIL niet berust op toeval, maar dat een rechts-links-shunt kan voorkomen als gevolg van de genetische aandoening. De NOTCH-signaalpathway reguleert immers de celdifferentiatie gedurende de ontwikkeling van het cardiovasculaire systeem. NOTCH3 speelt bovendien ook een rol in de abnormale ontwikkeling van het endocardiale kussen, experimenten toonden aan dat NOTCH3 ook gezien wordt in de hartprecursoren gedurende de embryogenese. NOTCH3 speelt aldus een cruciale rol in de regulatie van de atrioventriculaire morfogenese, inclusief de cardiale kleppen en de septa. Ondanks de hoge incidentie van RLS in CADASIL, is dit hemodynamische defect niet gecorreleerd met de klinische ernst of de graad van MRI letsels. Er zijn grotere studies nodig om definitieve inzichten te verwerven met betrekking tot de prevalentie en de rol van cardiale shunts bij CADASIL.[49] 4.2.5.6 Complicaties bij zwangerschap Een retrospectieve studie (2005) toonde aan dat ongeveer de helft van de onderzochte vrouwen met CADASIL neurologische symptomen hadden in 17 van hun 43 zwangerschappen. De meest voorkomende neurologische symptomen waren hemiparesthesiën (76%), aphasiën (65%), visuele stoornissen (47%) en hemiparesen (36%). In 82% van de zwangere patiënten waren deze symptomen de eerste tekenen van CADASIL. De toegenomen frequentie van ischemische symptomen gedurende de zwangerschap en puerperium werd vooral gezien bij vrouwen ouder dan 30 jaar.[50]
19
4.3 Prognose CADASIL is een ernstige neurodegeneratieve aandoening die vooral gezien wordt bij jonge volwassenen en op middelbare leeftijd. Het verloop van de ziekte is erg variabel, zelfs binnen één familie. Sommige patiënten blijven asymptomatisch tot aan de leeftijd van 70 jaar, anderen vertonen reeds ernstige symptomen rond 50 jaar. Een vroege start van de symptomen betekent niet noodzakelijk een snelle progressie.[15, 21-23] Migraine met aura ziet men gemiddeld vanaf 30 jaar, TIA’s en gemoedsstoornissen zien we tussen 40 en 60 jaar, en dementie tussen 50 en 60 jaar.[21, 23, 34] De ziekte leidt hoe dan ook tot een dramatisch terminaal stadium na gemiddeld 25 jaar (3-43 jaar). Patiënten zijn dan meestal bedlegerig en dement. Een studie uitgevoerd op 411 individuen met CADASIL (2004) toonde aan dat de mediane leeftijd waarop men niet meer in staat is te stappen zonder hulp 60 jaar is, en dat men gemiddeld vanaf de leeftijd van 64 jaar volledig bedlegerig is.[26] De levensverwachting bij mannelijke CADASIL-patiënten is 65 jaar, en bij vrouwen 71 jaar. De gemiddelde leeftijd bij overlijden is 68 jaar. Er wordt een snellere progressie van de ziekte bij mannen dan bij vrouwen gezien. Pneumonie is de meest frequente oorzaak van overlijden, gevolgd door SUDS (sudden unexpected death syndrome) en asfyxie (verstikking door gebrek aan zuurstof). Bij overlijden is 78% reeds volledig afhankelijk en 63% bedlegerig.[26] (Addendum: Schema 2)
4.4 Diagnose van CADASIL De diagnose van CADASIL wordt gesteld op grond van het klinisch beeld en de leukoencephalopathie op MRI, in de context van een positieve familiale-anamnese.[51] De diagnose kan bevestigd worden aan de hand van een DNA-test, waarbij men een mutatie in het NOTCH3 gen opspoort, of door het vinden van afwijkingen in de gladde spiercellen van de vaatwanden in een huidbiopt.[51-52] (Addendum: Schema 1)
20
4.4.1 Diagnose stellen 4.4.1.1 Diagnostische kenmerken De belangrijkste indicaties voor een klinische diagnose van CADASIL zijn[53]: 1) Leeftijd bij het begin van de symptomen: < 50 jaar 2) Twee van volgende klinische beelden: subcorticale ischemische aandoeningen, migraine met aura, gemoedsstoornissen en cognitieve dysfuncties. 3) Afwezigheid van vasculaire risicofactoren 4) Positieve familiale geschiedenis 5) Wittestofafwijkingen op MRI De patiënt hoeft niet noodzakelijk aan alle kenmerken te voldoen. 4.4.1.2 Anamnese en klinisch onderzoek (Zie 4.2 Klinisch beeld) De klinische presentatie van CADASIL varieert tussen verschillende families, alsook binnen één familie. De symptomen variëren in voorkomen al naargelang de leeftijd en duur van de ziekte. Sommigen hebben een milde vorm met een trage evolutie, bij anderen stelt men een snelle progressie van de ziekte vast.[15, 21-23] De vijf hoofdsymptomen zijn: subcorticale ischemische aandoeningen, cognitieve stoornissen, migraine met aura, storingen in de gemoedstoestand en apathie. Een neurologische evaluatie en neuropsychologische testen worden aangeraden bij vermoeden van CADASIL. Afnemen van een uitvoerige familiale anamnese gericht op dementie, beroertes, migraine, en depressie is erg belangrijk voor de diagnose.[51] Men moet wel rekening houden met het feit dat er bij CADASIL vaak een vals negatieve familiale geschiedenis gezien wordt, door het vroege overlijden van één van beide ouders, of door het laattijdige begin van de ziekte bij de aangetaste ouder.[54] 4.4.1.3 MRI 4.4.1.3.1 MRI bij CADASIL Voor de diagnose van CADASIL is het noodzakelijk de aanwezigheid van subcorticale infarcten en leukoencephalopathiën aan te tonen met een MRI van de hersenen. Vooral bij patiënten met misleidende presentaties zoals epilepsie, depressie, hemiplegie, progressieve cognitieve afwijkingen en psychiatrische stoornissen, kan een MRI duidelijkheid geven. Aanwezigheid van specifieke MRI-afwijkingen maakt het zinvol om een patiënt door te sturen voor genetische screening, waardoor er onderscheid gemaakt kan worden tussen deze 21
ondergediagnosticeerde
aandoening
en
andere
aandoeningen
geassocieerd
met
wittestofafwijkingen, zoals o.a. veroudering, multiple sclerose en de ziekte van Binswanger. Patiënten die enkel last hebben van migraine met aura moeten normaliter geen MRI ondergaan, aangezien migraine erg vaak voorkomt. Wanneer de aura echter ernstig is, of de aura is begonnen of verergerd tijdens het einde van een zwangerschap of tijdens het puerperium moet gedacht worden aan CADASIL. In dit geval wordt er wel een MRI uitgevoerd.[50] Een MRI-onderzoek van de hersenen van CADASIL-patiënten toont twee verschillende soorten laesies: wittestofafwijkingen en lacunaire infarcten. Alle symptomatische CADASILpatiënten hebben wittestofafwijkingen, opvallend is echter dat deze wittestofafwijkingen ook gevonden worden bij familieleden van CADASIL-patiënten die nog geen klinische verschijnselen van de ziekte hebben. Studies hebben aangetoond dat bij ongeveer 20% van de schijnbaar asymptomatische dragers, onafhankelijk van de leeftijd, een abnormaal MRI gevonden werd.[12, 16, 21, 23, 55] De prevalentie van zowel de wittestofafwijkingen als de lacunaire infarcten neemt toe met de leeftijd. Lacunaire infarcten zijn vaak aanwezig in het centrum semi-ovale, de thalamus, de basale kernen en de pons.[55] 4.4.1.3.2 MRI-afwijkingen correleren met de leeftijd van de patiënt De leeftijd waarop de veranderingen op een MRI duidelijk worden is variabel. Witte materie hyperintensiteiten, hoewel soms erg subtiel, zijn zichtbaar op een MRI vanaf de leeftijd van 21 jaar.[56-57] MRI-afwijkingen nemen nog verder toe met de leeftijd, en zijn meestal aanwezig in alle patiënten die mutatie-drager zijn na de leeftijd van 35 jaar.[15-16, 58-60] De eerste tekenen bij jongere individuen zijn kleine irreguliere T2 hyperintensiteiten in de anterieure temporale kwab en- periventriculaire witte materie. De letsels worden meer confluent bij het ouder worden en uiteindelijk verstoren ze een groot deel van de witte materie.[15, 57, 61] De grootte van de letsels gezien op MRI correleert met de ernst van de symptomen.[60, 62] 4.4.1.3.3 T2- gewogen beelden bij CADASIL (Zie figuren 8 en 9) T2-gewogen beelden bij patiënten met CADASIL vertonen gebieden in de witte materie van de hersenen met een verhoogde signaalintensiteit. Gebieden met een hoge signaalintensiteit op T2-gewogen beelden zijn wit en duiden op liquor. Dit komt overeen met hypo-intensiteit op de T1-beelden. Een vrij typische bevinding is het voorkomen van kleine afgeronde laesies
22
met de signaalintensiteit van liquor (subcorticale lacunaire laesies) op de overgang tussen grijze en witte stof.[51, 55] De witte stofafwijkingen zijn oorspronkelijk punctiform of nodulair en bevinden zich voornamelijk periventriculair en ter hoogte van het centrum semi-ovale. In de witte materie is de frontale lob de plaats waar de meeste letsels zich bevinden, gevolgd door de temporale en de pariëtale lob. De abnormaliteiten worden later meer diffuus, meestal met een symmetrische distributie. De betrokkenheid van de temporale kwab en de hyperintensiteit van de externe capsule van de hersenen op een MRI zijn typerend voor CADASIL.[12, 15, 51, 59, 63-66] De aanwezigheid van wittestofafwijkingen in de temporale kwab heeft een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 80% bij CADASIL.[63] De hyperintensiteit van de externe capsule van de hersenen is ook karakteristiek bij CADASIL, met een sensitiviteit van 93% en een specificiteit van 45%.[64] Bij CADASIL worden verder ook afwijkingen gevonden aan de basale ganglia en thalamus. Er kunnen ook wittestofafwijkingen voorkomen in het corpus callosum en in de stam, in het bijzonder in de pons en het mesencephalon.[66] De cortex en het cerebellum vertonen zelden wittestofafwijkingen. Verder detecteert men aan de hand van een MRI gedilateerde perivasculaire ruimten en vindt men cerebrale microbleeds bij 25-69% van de patiënten met CADASIL (Zie figuren 7 en 9). Er is een verband tussen de abnormaliteiten in de expressie van PECAM1 en het ontstaan van de microbleeds. Dit werd reeds eerder besproken (Zie 4.1.2.4.1). De microbleeds komen voornamelijk voor in de thalamus. De kans op microbleeds stijgt met de leeftijd, bloeddruk, HbA1c concentratie, en uitbreiding van de leukoencephalopathie.[56, 67-70]
Figuur 7: Microbleeds bij CADASIL. Axiale T2-gewogen gradient-echo-opnamen van CADASIL-patiënten tonen multipele microbloedingen in de thalamus, het cerebellum en diepe- en subcorticale wittestof (pijlen). (Adapted from: www.radiologen.nl – Rivka van den Boom)
23
Figuur 8: MRI bij CADASIL-patiënten. (A) Vroege/presymptomatische CADASIL. Een 29 jarige vrouw met een voorgeschiedenis van migraine met aura en geen cognitieve symptomen of infarcten. T2-gewogen MRI toont gebieden met beginnende confluentie in de diepe wittestof aan de linkerkant (pijl). (B) Vroege ischemische fase. Een 58 jarige man met een voorgeschiedenis van milde cognitieve stoornissen en 2 TIA’s. Een FLAIR beeld toont grote confluerende gebieden met een hoog signaal in de wittestof anterior en posterior van de laterale ventrikels. (C) Laat stadium van CADASIL. Een 63 jarige vrouw met multipele infarcten en graduele progressieve subcorticale dementie. FLAIR sequentie toont een groot gebied met een confluerende hoog signaal in het grootste deel van de witte materie. Gebieden met een lage densiteit in de witte materie duiden op lacunaire infarcten. (D) Gebieden met een hoog signaal in de wittestof van de anterior temporale kwab op T2-gewogen beelden (pijlen) zijn karakteristieke MRI bevindingen in latere stadia van CADASIL. (Adapted from:
Robert H. Paul, R.C., Brian R. Ott, Stephen Salloway, Vascular Dementia: Cerebrovascular Mechanisms and Clinical Management, 2005, Humana Press.)
4.4.1.3.4 T1-gewogen beelden bij CADASIL (Zie figuur 9) T1-gewogen beelden bij patiënten met CADASIL vertonen lacunaire infarcten met verschillen in grootte, vorm en aantal. Het zijn punctiforme of grotere gebieden met een gedaalde signaalintensiteit en komen voor in dezelfde gebieden als de T2-veranderingen maar op een later tijdstip.[59, 71]
24
Figuur 9: T1, FLAIR en T2 beelden bij CADASIL. (A) Lacunaire infarcten op T1-gewogen beelden zijn voornamelijk gelokaliseerd in de hersenstam (pons), thalamus en de lentiforme nucleï in een 61 jarige man met een voorgeschiedenis van herseninfarcten, GI problemen, geheugenproblemen en cognitieve stoornissen. (B) FLAIR beelden: kleine diepe infarcten geassocieerd met diffuse en confluerende wittestof hyperintensiteiten in het anterieure deel van de temporale kwabben. (C) Microbloedingen zijn op T2 of gradiënt-echo beelden zichtbaar als kleine hypointense foci in de thalamus en de hersenstam. (Adapted from: Chabriat, H., et al., Cadasil. Lancet neurology, 2009. 8(7): p. 643-53.)
4.4.1.3.5 FLAIR opnamen (Zie figuren 9 en 10) Een relatief nieuwe techniek is de zogenaamde “fluid attenuated inversion recovery” (FLAIR). Met FLAIR is een T2-weging mogelijk, terwijl liquor toch donker blijft, door een extra inversie-puls. Zowel het hersenparenchym als de liquor hebben een laag signaal op een FLAIR beeld, zodat in feite alles wat wit is pathologie betreft. Dit maakt het detecteren van wittestof laesies een stuk eenvoudiger.[72]
25
Figuur 10: Axiale MRI-opnamen van een CADASIL-patiënt op het niveau van de pons. Confluerende wittestofafwijkingen in de temporaalkwab zijn zichtbaar op (a) een FLAIR-opname en (b) een T2-gewogen opname. Op de FLAIR-opname zijn de subcorticale lacunaire laesies (pijlpunten) duidelijk zichtbaar, terwijl ze op de T2-gewogen opname nauwelijks te onderscheiden zijn van de aangrenzende wittestofafwijkingen. (Adapted from: www.radiologen.nl – Rivka van den Boom)
4.4.1.3.6 Andere MRI technieken Andere MRI technieken hebben geen diagnostische waarde in de praktijk, maar zijn wel nuttig om de klinische significantie van de MRI laesies te onderzoeken. Zo kan een Diffusion Tensor Imaging een gestegen water diffusie aantonen, wat beter gecorreleerd is met de ernst van de executieve dysfunctie en de klinische stoornissen dan de T2 hyperintensiteit.[73-75] Verder kunnen diffusie histogrammen gebruikt worden als predictor voor de progressie van de ziekte, aangezien follow-up studies van de hersenen aangetoond hebben dat er duidelijke veranderingen zichtbaar zijn na 1 à 2 jaar, dewelke geassocieerd zijn met een toename van de klinische afwijkingen.[76-78] Tot slot kan men eventueel ook hersenatrofie opsporen, wat drie maal sneller voorkomt bij patiënten met CADASIL.[62, 79] 4.4.1.3.7 Differentiaaldiagnose op een MRI De differentiaaldiagnose van CADASIL aan de hand van een MRI is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt. Op jonge leeftijd is CADASIL moeilijk te onderscheiden van multiple sclerose (MS). Zowel CADASIL als MS presenteren zich met recidiverende multifocale neurologische uitval en vertonen vlekkerige wittestofafwijkingen op MRI.[80-81] De wittestof laesies bij CADASIL zijn periventriculair, diffuus en symmetrisch in de diepe witte stof gelokaliseerd. Met uitzondering van het pre-symptomatische of vroege stadium van de ziekte 26
zijn de witte stof laesies confluerend, in tegenstelling tot de vaak ovoïd-vormige laesies bij MS.[51] In tegenstelling tot multiple sclerose, worden bij CADASIL ook afwijkingen gevonden aan de basale ganglia en thalamus.[66] De U-vezels blijven bij CADASIL gespaard en er is dan ook geen sprake van juxtacorticale laesies zoals die bij MS worden gezien. Verder kleuren bij CADASIL de laesies niet aan met gadolinium.[51, 82] De betrokkenheid van de temporale kwab en de hyperintensiteit van de externe capsule van de hersenen, zorgen ervoor dat men het ziektebeeld kan onderscheiden van ischemische leukoaraiosis. Deze chronische microvasulaire ischemie is een afwijking die vaak gezien wordt op oudere leeftijd en die geassocieerd is met vasculaire risicofactoren, zoals hypertensie en hyperhomocysteïnemie.[59, 63] Ook de differentiaaldiagnose van MELAS (myopathie, encephalopathie, lactaatacidose, ‘stroke-like’ episoden) dient overwogen te worden.[83] Bij oudere CADASIL-patiënten moet men rekening houden met de ziekte van Binswanger, een zeldzame vorm van dementie die gepaard gaat met hypertensie en geheugenverlies. Bij de ziekte van Binswanger komen ook confluerende wittestofafwijkingen en infarcten voor op MRI.[80, 84] 4.4.1.4 CT- scan De wittestofafwijkingen zijn op een CT-scan zichtbaar als hypodense laesies. Een MRI is superieur aan een CT-scan om de afwijkingen die passen bij CADASIL af te beelden.[51]
4.4.2 Diagnose bevestigen 4.4.2.1 DNA-onderzoek 4.4.2.1.1 Germinale NOTCH3 mutaties bij CADASIL Mutaties in het NOTCH3 gen worden autosomaal dominant overgeërfd en leiden tot CADASIL. NOTCH3 mutaties zorgen ervoor dat het ligand moeilijk kan binden op de NOTCH3 receptor, en ze beïnvloeden de NOTCH3 activiteit via de signaalpathway van de transcriptiefactor RBPJkappa.[85] Homozygote NOTCH3 mutaties zijn beschreven. CADASIL patiënten met homozygote mutaties vertonen echer hetzelfde klinische beeld als patiënten met heterozygote mutaties.[86]
27
4.4.2.1.1.1 Types mutaties van het NOTCH3 gen bij CADASIL: Er zijn ongeveer 100 verschillende mutaties in het NOTCH3 gen gerapporteerd.[87] Hoewel NOTCH3 bestaat uit 33 exonen, ongeveer 7kb, hebben alle CADASIL mutaties plaats in exonen 2 tot 24. Het zijn namelijk deze exonen die coderen voor de 34 epidermale groeifactor-like repeats. Bij CADASIL zijn er mutaties beschreven in zowel de ligand-bindende als de niet ligand-bindende domeinen van NOTCH3. EGFLR 10 en 11, gelegen in exonen 7-9, zijn noodzakelijk voor de binding van een Delta/Jagged ligand op de NOTCH3 receptor.[10] Een cohort studie (2009) bij 176 CADASIL-patiënten toonde bij 10 patiënten een mutatie in EGFLR 10 of 11.[88] De mutatie hot spot regio bevindt zich in exonen 3-4 (EGFLR 2-5 ) waarin meer dan 40% van de mutaties worden beschreven in meer dan 70% van de families met CADASIL (Zie figuur 11). Een studie uitgevoerd door Opherk et al. (2005) bij 125 niet gerelateerde Duitse patiënten met CADASIL toonde aan dat 58,3% van de mutaties gelegen waren in exon 4 en 85,8% in exonen 2-6. Bij 5 van deze patiënten (4,0%) werd er geen mutatie gevonden.[89] In een Aziatische populatie komen echter vaker mutaties voor buiten de exonen 3, 4, 5 of 6.[2, 89-94] Meer dan 95% van de mutaties bij CADASIL zijn missense mutaties die leiden tot het verlies of de aanwinst van een Cys residu in een EGFLR domein, [1, 12, 90, 95] In een zeer beperkt aantal patiënten werden tot nu toe andere mutatie types beschreven (in frame deleties [1, 12, 90, 95], splice site mutatie die leidt tot in frame skip van een exon [87]). Tot nu toe is er slechts één frameshift mutatie gerapporteerd, gelegen in exon 4 (van aminozuur 127 tot aminozuur 158) die leidt tot een vervroegd stop codon (codon 159)[2, 89-94]. Pathogene NOTCH3 nonsense mutaties zijn tot nu toe niet beschreven. De novo mutaties zijn gerapporteerd, maar hun exacte frequentie is niet gekend.[87, 90, 92, 96] 4.4.2.1.1.2 NOTCH3 mutaties wijzigen het aantal cysteïne residues: Pathogene mutaties wijzigen het aantal cysteïne residues in het extracellulaire domein van de NOTCH3-receptor. Winst of verlies van het aantal cysteïne residues in een gemuteerd EGFLR domein is geassocieerd met het pathogenetische mechanisme van CADASIL. Er zijn twee mogelijke verklaringen voor deze associatie. Ten eerste zou een oneven aantal cysteïne residues disulfide verbindingen kunnen verbreken in een EGFLR domein. Hierdoor worden aberrante intramoleculaire cross-links gevormd en 28
ontstaat er een foute opvouwing van de NOTCH3- moleculen. Ten tweede veroorzaken afwijkende aantallen cysteïne residues onjuiste oligomerisaties van de gemuteerde NOTCH3, doordat er makkelijker intermoleculaire disulfide verbindingen gevormd worden. De foute opvouwing of de onjuiste oligomerisatie van de gemuteerde NOTCH3 kunnen bijdragen tot accumulatie van het granulaire osmiofiele materiaal. Data tonen aan dat de veranderingen van het aantal cysteïne residues, en niet het effect van de mutatie op de signaalgeving, de belangrijkste oorzaak is van CADASIL (Zie 4.4.2.1.1.4).[2, 91-92] Sinds 2009 zijn een aantal cases gerapporteerd van patiënten met het klinische beeld van CADASIL, waarin NOTCH3 missense varianten werden gedetecteerd die geen invloed hebben op
het aantal cysteïne
residues (Zie genotype-fenotype correlatie 4.4.2.1.1.5).[97-98]
Exonen 2-24
Exonen 24-25 Exon 27
34 EGFLR Exonen 3-4
Exonen 29-33
Figuur 11: De sterren duiden de EGFLR aan die het vaakst abnormaliteiten vertonen door NOTCH3 mutaties. (EGFLR=epidermale groeifactor like repeats) (TM=transmembranair domein) (Exons ,from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/134244284?report=graph) (Adapted from:
Robert H. Paul, R.C., Brian R. Ott, Stephen Salloway, Vascular Dementia: Cerebrovascular Mechanisms and Clinical Management, 2005, Humana Press)
4.4.2.1.1.3 NOTCH3 mutaties leiden tot accumulatie van NOTCH3ECD: NOTCH3 mutaties veroorzaken een accumulatie van NOTCH3ECD (extracellulaire domein van de NOTCH3 receptor) ter hoogte van het cytoplasmatische membraan van de vasculaire gladde spiercellen en de pericyten, zonder een geassocieerde accumulatie van NOTCH3TMIC. Er zijn twee mogelijke verklaringen voor deze accumulatie: een toegenomen productie van NOTCH3ECD of een storing in de endocytose van de NOTCH3ECD. Men kan de eerste mogelijkheid echter zo goed als 29
uitsluiten omdat de relatieve hoeveelheden van het NOCTH3 mRNA gelijkaardig zijn bij zowel CADASIL-patiënten als bij de controle groep. De tweede verklaring is dus waarschijnlijker.
NOTCH3-receptoren
ondergaan,
net
als
vele
andere
membraanreceptoren, een endocytose. Na deling door een TNA-alfa converting enzyme (TACE), komt het extracellulaire domein van de NOTCH3-receptor (NOCTH3ECD) los van het oppervlakte van de cel. Het NOTCH3ECD vormt een complex samen met het ligand en wordt gebonden aan ubiquitine. Het ubiquitine duidt het complex aan voor afbraak en zorgt dat het geïnternaliseerd wordt door de cel die oorspronkelijk instond voor de expressie van het ligand. Patiënten met CADASIL hebben mutaties in het extra-cellulaire domein van de NOTCH3-receptor. Deze mutaties leiden tot een gestoorde endocytose en kunnen verantwoordelijk zijn voor de accumulatie van de NOTCH3ECD in de vaatwand van de gladde spiercellen. Deze patiënten vertonen ook een verhoogde expressie van ubiquitine in de vaatwand als reactie op de gestoorde endocytose.[8] Immuno-elektronisch onderzoek toonde onverwacht aan dat de NOTCH3ECD accumulatie niet plaatsvindt in het voor CADASIL karakteristieke GOM, maar slechts in de nabijheid ervan. Of er een verband is tussen de accumulatie van het ectodomein van NOTCH3 en het mechanisme dat leidt tot accumulatie van GOM is nog niet duidelijk.[6] 4.4.2.1.1.4 NOTCH3 mutaties geassocieerd met CADASIL: “gain of function” mutaties? De meerderheid van de NOTCH3 mutaties, inclusief mutaties gelegen op EGFLR 2-5, slagen er toch in de RBP-Jκ transcriptie te activeren. Terwijl mutaties van de EGFLR 10-11 (minderheid), noodzakelijk voor de Delta/Jagged ligand binding, resulteren in een verlies van de NOTCH3 receptor functie. Mutaties in EGFLR 10-11 leiden ook tot een ander (milder) fenotype (Zie 4.4.2.1.1.5). Er werden studies uitgevoerd op muizen met mutaties in de hotspot mutatie regio (R90C in EGFLR2) of in het Delta/Jagged ligand-bindend domein (C428S in EGFLR10). De studie toonde een normale RBP-Jκ activiteit aan in de hersenen bij het gemuteerde R90C-NOTCH3 proteïne en een gereduceerde activiteit bij het gemuteerde C428S-NOTCH3 proteïne. Opmerkelijk is dat beide proteïnen leiden tot accumulatie van NOTCH3ECD. Dit toont aan dat accumulatie van het extracellulaire domein van de NOTCH3 receptor niet gerelateerd is aan de signaalactiviteit van de receptor. Een verandering in het aantal cysteïne residues, en niet het effect van de 30
mutatie op de RBP-Jκ gemedieerde NOTCH3 signaalpathway, is dus de belangrijkste factor bij CADASIL. Deze data in combinatie met het feit dat in het NOTCH3 gen tot nu toe nauwelijks loss of functie mutaties die leiden tot een prematuur stop codon gerapporteerd werden, en het feit dat een totaal verlies van NOTCH3 niet geassocieerd is met een klassiek beeld van CADASIL, suggereren dat bij CADASIL het gemuteerde NOTCH3 proteïne eerder een nieuwe functie krijgt, dan dat een verlies van functie aan de basis ligt. Men kan echter niet uitsluiten dat een functieverlies bij NOTCH3 bijdraagt aan sommige aspecten van het ziekteproces.[99-100] De hypothese dat accumulatie van NOTCH3ECD en GOM aan de basis ligt van de pathologie wordt hierdoor versterkt. Het is mogelijk dat de oneven aantallen cysteïne residues of de geaccumuleerde NOTCH3ECD interacties veroorzaken met andere proteïnen, wat zou kunnen leiden tot accumulatie van GOM. Deze eiwit-interacties zouden ook verder kunnen bijdragen aan het ziekteproces. Een mogelijkheid is dat sommige van deze eiwitten noodzakelijk zijn voor de functie van de gladde spiercellen, maar dat hun eiwit-functie aangetast is door de eiwit-interacties. Een tweede mogelijkheid is dat accumulatie van één of meerdere van deze proteïnen een toxisch effect heeft op de vasculaire gladde spiercellen.[99] 4.4.2.1.1.5 Penetrantie en genotype-fenotype correlatie: De penetrantie van de ziekte is waarschijnlijk 100%. Tot nu toe heeft men geen geneotype-fenotype correlatie kunnen vastellen bij patiënten met CADASIL. Zelfs binnen dezelfde familie zijn er significante verschillen qua startleeftijd, ernst en progressie van de ziekte.[25] Er is verder ook geen invloed van het NOTCH3-genotype op de kwantitatieve MRI variabelen.[60] Een cohort studie bij 176 CADASIL-patiënten (2009) toonde wel aan dat EGFLR 1011 mutaties, in vergelijking met EGFLR 2-5 mutaties, geassocieerd zijn met een mildere cognitieve stoornis en lacunaire infarcten met kleinere volumes. Anderzijds werden er significant grotere volumes van witte materie hyperintensiteiten opgemerkt op MRI bij EGFLR 10-11 mutaties.[88]
31
Opherk et al. (2004) (studie bij 411 CADASIL-patiënten uit 215 verschillende families) merken dan weer op dat patiënten met een p.Cys 117Phe mutatie (11 individuen van 1 familie) gemiddeld jonger zijn bij overlijden (p < 0.05). Diegene met een p.Cys 174Tyr mutatie (20 individuen uit 5 families) zouden gemiddeld jonger zijn op het moment dat de infarcten optreden (p < 0.01).[26] Oberstein et al. (2001) duiden ook nog op het toegenomen aantal cerebrale microbleeds bij p.Arg 153Cys mutaties.[101] Sinds 2009 zijn een aantal case reports beschreven van patiënten met het klinische beeld van CADASIL maar met een NOTCH3 missense mutatie die niet leidt tot winst/verlies van een Cys residu. Zo is er een case-report (2009) gepubliceerd van een 55 jarige kaukasische vrouw met progressieve cognitieve stoornissen, chronische hoofdpijn en gastro-intestinale problemen. De vrouw was reeds gediagnosticeerd met de ziekte van Alzheimer, maar neuropsychologische testen en MRI studies toonden eerder een beeld van subcorticale vasculaire dementie. De vrouw bleek een negatieve familiale geschiedenis van CADASIL te hebben, maar er werd wel een missense mutatie in NOTCH3 geïdentificeerd. In deze case bleek het aantal cysteïne residues normaal en er werd een substitutie van een proline door een alanine gevonden. Proline kan net als cysteïne een rol spelen in de proteïne opvouwing, wat het CADASILachtig fenotype kan verklaren. Net als in andere gelijkaardige case-reports, toonde de MRI van deze patiënt een relatief sparen van de temporale kwabben, in vergelijking met een ‘typische’ CADASIL patiënt. Hoewel de details hieromtrent zijn nog niet duidelijk zijn, is het niet uitgesloten dat NOTCH3 mutaties die niet leiden tot verlies/winst van een Cys-residu in een EGFLR domein in het NOTCH3 gen kunnen leiden tot atypische vormen van CADASIL.[97-98] 4.4.2.1.2 Erfelijkheid – Risico voor familieleden Mutaties in het NOTCH3 gen worden autosomaal dominant overgeërfd, meestal van één van beide ouders. In dit geval hebben broers en zussen van de patiënt 50% kans op dezelfde mutatie. Als de proband1 homozygoot is voor de NOTCH3 mutatie en beide ouders zijn heterozygoot, is het risico voor broers of zussen om minimum één mutatie te hebben 75%. Wanneer een NOTCH3 mutatie geïdentificeerd wordt in een patiënt waarvan beide ouders
1
Een proband is de persoon die als uitgangspunt wordt gebruikt bij een genealogisch onderzoek.
32
negatief testen voor deze mutatie, is het waarschijnlijk dat de NOTCH3 mutatie de novo ontstaan is. Men moet echter ook rekening houden met de mogelijkheid van non-paterniteit, waarbij de veronderstelde vader van een bepaald individu niet de biologische vader blijkt te zijn.[102] Het risico dat broers of zussen de ziekte hebben is dan bijna nihil. Kinderen van individuen met een NOTCH3 mutatie hebben elk 50% kans om deze mutatie te erven. Kinderen van een proband die homozygoot is of compound heterozygoot voor NOTCH3 mutaties hebben 100% kans om één van beide mutaties te erven. Een cel of individu is compound (samengesteld) heterozygoot als beide allelen op een locus verschillen maar wel een zelfde, tot ziekte leidend effect hebben. Bij schijnbaar asymptomatische ouders van een individu met CADASIL is het wenselijk dat zij moleculaire genetische testen ondergaan. Bij CADASIL-patiënten met homozygote mutaties kunnen beide ouders van de proband een NOTCH3 mutatie hebben.[86, 103] Het risico voor andere familieleden hangt af van de status van de ouders van de proband: als één van beide ouders aangetast is, bestaat de kans dat familieleden van deze ouder risico lopen. 4.4.2.1.3 Moleculaire genetisch onderzoek Moleculair genetisch onderzoek kan worden aangeboden aan personen bij wie de diagnose van CADASIL wordt vermoed op basis van klinische tekenen. Van zodra het genetisch defect binnen een bepaalde familie gekend is, kan men zowel presymptomatisch genetisch onderzoek als prenataal onderzoek aanbieden aan personen die dit wensen. De gouden standaard voor de definitieve diagnose is het aantonen van een mutatie in het NOTCH3 gen op chromosoom 19.[55] Bij ongeveer 95% van de individuen met CADASIL (diagnose via biopsie) wordt een dergelijk gemuteerd gen geïdentificeerd.[104-105] Deze moleculaire genetische testen kunnen gebruikt worden om de diagnose van CADASIL bij iemand met klinische manifestaties te bevestigen, of als een voorspellende test bij asymptomatische individuen. Het NOTCH3 gen bestaat uit 33 exonen. Er zijn tot nu toe mutaties beschreven in exonen 2 tot en met 24.[106] Bij een index patiënt worden de exonen 2-24 onderzocht met een moleculair biologische methode. Eens de familiale mutatie gekend is, kan diagnostisch of presymptomatisch onderzoek worden aangeboden aan verwanten. Hierbij wordt dan enkel de specifieke familiale mutatie nagekeken.[51-52, 55, 104]
33
4.4.2.1.4 Wanneer worden moleculaire genetische testen uitgevoerd Rekening houdend met de kosten-effectiviteit stelt men voor een moleculaire analyse uit te voeren in de volgende gevallen: 1) bij symptomatische of asymptomatische patiënten waarbij er in de familie reeds een NOTCH3 gen mutatie geïdentificeerd is; 2) bij patiënten met een klinische stoornis die enorm suggestief is voor CADASIL, inclusief familiale geschiedenis, cerebrale infarcten op jonge leeftijd zonder andere risicofactoren, typische afwijkingen op een MRI; 3) patiënten met positieve NOTCH3 immunoreactiviteit in huidbiopten.[107] 4.4.2.1.5 Psychologische hulp bij DNA onderzoek CADASIL is een ingrijpende ziekte waarvoor geen curatieve behandeling bestaat. Doordat de ziekte ongeneeslijk is en door de erfelijke component, is de psychologische impact van de ziekte op de patiënt en de betrokken familieleden groot. Naast lichamelijke klachten kunnen ook angst en onzekerheid over de toekomst het dagelijks functioneren sterk beïnvloeden. Bij mededeling van de diagnose, maar ook tijdens de behandeling, moeten er psychologen ter beschikking zijn van de patiënt. Ook familieleden van de patiënt moeten de mogelijkheid hebben een psycholoog te raadplegen, op deze manier kunnen zij de patiënt nog meer steunen in hun strijd tegen de ziekte. 4.4.2.1.6 Genetische counseling Door het erfelijke karakter van de aandoening dienen patiënten verwezen te worden naar een genetische raadpleging in een centrum voor medische genetica. Tijdens een genetische counseling (erfelijkheidsadvisering) wordt er informatie uitgewisseld omtrent de genetische aspecten van de aandoening. Erfelijkheidsadvisering wordt gekenmerkt door een nondirectieve houding van de genetische counsellor en de autonomie van de adviesvrager. In eerst instantie probeert men het risico vast te stellen aan de hand van een medische diagnose, een stamboomonderzoek en literatuurgegevens. In tweede instantie wordt er advies gegeven. Het advies bestaat uit het bespreken van de diagnose, het risico, de handelingsopties en de gedragslijn, het meest passend bij de adviesvrager. De informatie verkregen via genetische counseling zorgt ervoor dat de adviesvragers zelf keuzes kunnen maken omtrent zichzelf en hun kinderen. Vragen rond gezinsplanning kunnen besproken worden. Na zorgvuldig overleg is het ook mogelijk een presymptomatisch onderzoek te laten verrichten.[51, 100] 4.4.2.1.7 Voorspellend DNA-onderzoek Het is belangrijk dat men voorzichtig optreedt bij het testen van asymptomatische at-risk individuen waarbij er in de familie NOTCH3 gen mutaties gevonden werden. Omwille van de 34
ernst van de aandoening, het tekort aan effectieve therapieën en de emotionele gevolgen van een ongunstig herstel is er nood aan psychologische bijstand.[104] Het voorspellend DNA-onderzoek verloopt via een vaste procedure met een aantal gesprekken vooraleer men overgaat tot het testen van de patiënt. Het eerste gesprek is met een klinisch
geneticus
die
informatie
geeft
over
de
ziekte,
de
erfelijkheid,
de
behandelingsmogelijkheden en de betrouwbaarheid van de testen. Vervolgens is er een gesprek met een psycholoog die verder ingaat op de motivatieredenen van het DNAonderzoek. De psycholoog bespreekt samen met het individu en zijn/haar partner de mogelijke uitkomsten van de test en de gevolgen ervan op het individu en de familie. Voor patiënten die reeds symptomen vertonen van CADASIL is het belangrijk om zo snel mogelijk de diagnose te kunnen bevestigen. Na het mededelen van het resultaat is er psychologische hulp voorzien bij zowel symptomatische als asymptomatische patiënten. Aangezien de symptomen normaal pas optreden op volwassen leeftijd, worden onder de 18 jaar geen asymptomatische individuen getest.[104] 4.4.2.1.8 Prenataal onderzoek Via moleculaire genetische testen van het NOTCH3 gen afkomstig uit cellen van de foetus, is er de mogelijkheid tot een prenatale diagnose bij zwangerschappen met een verhoogd risico voor CADASIL. Het DNA van de foetus wordt verkregen via chorion villus sampling (CVS) in de 10de tot 12de week van de zwangerschap, of via amniocentese in de 15de tot 18de week van zwangerschap. Voor men kan overgaan tot prenatale testen moet men de mutatie in het NOTCH3 gen aangetoond hebben binnen de familie. Prenatale diagnose wordt zelden aangevraagd aangezien men de zwangerschap dient te onderbreken voor een late onset aandoening.[104, 108] Een alternatief is de pre-implantatie genetische diagnose (PGD). Dit is een procedure waarbij de afwijking opgespoord wordt in een embryo bekomen via in vitro fertilisatie (IVF) en enkel de niet aangedane embryo’s in de uterus worden teruggeplaatst (embryo-selectie). Het belangrijkste voordeel van PGD boven prenatale diagnostiek is dat het onderzoek plaatsvindt voordat er sprake is van zwangerschap. Op deze manier kan men de psychische problematiek van zwangerschapsonderbreking vermijden.[109]
35
Zowel bij prenatale diagnose als bij PGD wordt er eerst nagegaan of de indicatie aanvaardbaar en correct is. De procedure en de gevolgen ervan worden uitgelegd en besproken. Ook hier wordt psychologische begeleiding geboden. 4.4.2.2 Weefselbiopsie CADASIL is een systemische arteriopathie. Vasculaire abnormaliteiten kunnen gedetecteerd worden door elektronen-microscopisch onderzoek of door een immunohistochemische analyse. Er bestaan twee situaties waarbij men een weefselbiopsie uitvoert voor de diagnose van CADASIL: (1) Bij een patiënt met klinische tekenen en typische MRI afwijkingen suggestief voor CADASIL, waarbij er na screening van de 23 exonen toch geen mutatie gevonden wordt op basis van DNA onderzoek. (2) Voor de identificatie van een unknown variant.[11] 4.4.2.2.1 Elektronen-microscopisch onderzoek Bij een elektronen-microscopisch onderzoek wordt er in een weggenomen stukje huid of spier (biopt), onder een elektronenmicroscoop, gekeken naar de afwijkingen in de gladde spiercellen van de slagadertjes. CADASIL wordt gekenmerkt door een degeneratie en uiteindelijk verlies van glad spierweefsel in de vaatwand van kleine arteriolen. Deze microangiopathie is behalve in de hersenen ook aangetoond in de huid, het hart, en de retina. Het lumen van deze bloedvaten is vernauwd. Specifiek voor CADASIL, maar matig sensitief, is aan het aantonen van een PAS (periodic acid-Schiff) positieve, non-artheromateuze, nonamyloidotische substantie in de media van de bloedvaten. Onder de elektronenmicroscoop ziet men dat deze substantie uit granulair osmiofiel materiaal (GOM) bestaat, wat pathognomisch is voor CADASIL.[51, 55, 110] Het GOM bevindt zich tegen de basale membraan van de arteriële gladde spiercellen en kan gedetecteerd worden in verschillende weefselbiopten.[55] Meestal maakt men gebruik van huidbiopten, maar ook andere neuropathologische biopten kunnen gebruikt worden, zoals spier-of perifere zenuwbiopten. Een huidbiopsie toont ultrastructurele veranderingen in de bloedvaten van de huid, die gelijkaardig zijn aan de veranderingen in de cerebrale bloedvaten.[111-113] Het is echter wel belangrijk dat de biopsie diep genoeg wordt uitgevoerd, kleine arteriën in de diepe dermis of bovenste deel van subcutis zijn optimaal. Bovendien moet er een duidelijk onderscheid bestaan tussen echt GOM en niet-specifiek granulair materiaal aanwezig bij andere ziekten.[13] Abnormaliteiten in de gladde spiercellen van bloedvaten zijn erg suggestief voor CADASIL, met een sensitiviteit van 45% en een specificiteit van 100%. Bij afwezigheid van 36
dergelijke afwijkingen wordt de ziekte echter niet uitgesloten en in de praktijk wordt dan ook gekozen voor de zekerheid van een DNA-onderzoek.[18, 55, 64, 104] 4.4.2.2.2 Immunohistochemisch onderzoek Het is ook mogelijk het NOTCH3 proteïne te detecteren via een immunohistochemisch onderzoek van een huidbiopt. Immunohistochemisch kan men de accumulatie van het extracellulaire domein van de NOTCH3 receptor (NOTCH3ECD) aantonen. De specificiteit hiervan daalt echter door de vals-positieve immunoreactiviteit in andere ziekten, zoals bij familiale cerebrale amyloidosis.[18, 47, 107] De detectie van NOTCH3ECD in vroege stadia van de ziekte kan moeilijk zijn. Hierdoor raadt men aan om de elektronenmicroscoop te gebruiken als morfologisch diagnostische methode.[13]
4.5 Differentiaal diagnose van CADASIL De differentiaaldiagnose van CADASIL is belangrijk omdat sommige aandoeningen met vergelijkbare symptomen wèl behandelbaar kunnen zijn. Hieronder volgt een lijst van de belangrijkste aandoeningen die zowel klinisch als radiologisch onderscheiden moeten worden van CADASIL.
4.5.1. CARASIL Cerebrale
autosomale
recessieve
arteriopathie
met
subcorticale
infarcten
en
leukoencephalopathie (CARASIL) of het Maeda syndroom, is gekarakteriseerd door intense arteriosclerose zonder GOM neerslag. De enige mutatie die tot voor kort bij CARASIL gekend was bevindt zich op het HTRA-1 gen (High temperature requirement A serine peptidase 1) en wordt recessief overgeërfd.[114] Recent is er een nieuwe mutatie op het HTRA-1 gen gevonden met het beeld van CARASIL, maar zonder alopecie. De mutaties kunnen op basis van DNA onderzoek opgespoord worden. In tegenstelling tot CADASIL, dat over de hele wereld voorkomt, vindt men CARASIL voornamelijk in Japan en Korea. [115] 4.5.1.1 Vergelijking van de kliniek van CARASIL met de kliniek van CADASIL Het eerste symptoom is vaak spasticiteit van de gastro-intestinale tractus en begint meestal rond de leeftijd van 20-30 jaar. Rond de 20-40 jaar ziet men bij patiënten met CARASIL 37
schedel alopecie en spondylolyse. Tot voor kort was de alopecie karakteristiek voor CARASIL, maar door het vinden van een nieuwe mutatie op het HTRA-1 gen weet men dat er ook vormen van CARASIL zonder alopecie voorkomen. Voor de leeftijd van 40 jaar heeft ongeveer 50% van de patiënten reeds een lacunaire stroke-like episode gehad. Cognitieve dysfuncties,
pseudobulbaire
verlammingen
en
gemoedsstoornissen
(depressie
en
geïrriteerdheid) beginnen tussen de leeftijd van 30 tot 50 jaar. De ziekte evolueert traag over de volgende 5 tot 20 jaar.[114-115] 4.5.1.2 Vergelijking van het MR-beeld van CARASIL met het MR-beeld van CADASIL Het MRI-onderzoek van CARASIL lijkt op dit van CADASIL. In symptomatische individuen vindt men bij CARASIL bilateraal hyperintensiteiten van de periventriculaire en diepe witte materie. T2-signaal abnormaliteiten in de wittestof van de hersenstam, het cerebellum, de cerebellaire pedikel en de externe capsule ziet men bij sommige patiënten en zijn karakteristiek voor CARASIL. Lacunaire infarcten worden soms teruggevonden in de basala ganglia en de subcorticale witte materie. De U-vezels zijn relatief gespaard van afwijkingen. Het is niet duidelijk of wittestof afwijkingen in de anterieure temporale polen en in de externe capsule, net als bij CADASIL, ook vroegtijdige symptomen zijn van CARASIL. Er bestaat onvoldoende literatuur hieromtrent.[114]
4.5.2. Multiple Sclerose Multiple Sclerose (MS) is de meest voorkomende chronische neurologische aandoening van het centraal zenuwstelsel bij jonge volwassenen in Europa. Het is een niet erfelijke aandoening. In België lijden naar schatting minstens 10 000 Belgen aan MS. Blanken van Noord-Europese origine hebben een relatief hoog risico in vergelijking met andere bevolkingsgroepen. De meest typische vorm wordt gekenmerkt door inflammatoire letsels die afgezonderd voorkomen in tijd en ruimte in het centraal zenuwstelsel. De ziekte tast in de eerste plaats de witte stof van de hersenen en het ruggenmerg aan. De myeline of mergschede wordt beschadigd met relatief sparen van de axonen. Vermoedelijk is de ontstekingsreactie bij MS gericht tegen bestanddelen van dit myeline. Genetische testen zijn niet mogelijk bij multiple sclerose. 4.5.2.1 Vergelijking van de kliniek van MS met de kliniek van CADASIL Multiple sclerose komt vaak voor bij jongvolwassenen, en bij vrouwen meer dan bij mannen. CADASIL wordt vooral gezien bij jonge volwassenen en op middelbare leeftijd. Het verloop 38
van beide aandoeningen is erg variabel. Bij MS treedt er vaak herstel van de klachten op. De lijst van symptomen die bij MS kunnen optreden is bijzonder uitgebreid. De symptomen zijn uitingen van neurologische uitval, zowel motorisch, sensibel, cognitief als emotioneel. Neuritis optica is vaak het eerste verschijnsel van MS. Cognitieve stoornissen, gemoedsstoornissen en apathie kunnen ook voorkomen bij CADASIL. Patiënten met MS zijn net als CADASIL-patiënten vatbaarder voor migraine.[116] 4.5.2.2 Vergelijking van het MR-beeld van MS met het MR-beeld van CADASIL Op jonge leeftijd is CADASIL moeilijk te onderscheiden van multiple sclerose. Zowel CADASIL als MS presenteren zich met recidiverende multifocale neurologische uitval en vertonen vlekkerige wittestofafwijkingen op MRI.[80-81] De wittestof laesies bij CADASIL zijn echter, in tegenstelling tot de laesies bij MS, met name periventriculair, diffuus en symmetrisch in de diepe witte stof gelokaliseerd. Met uitzondering van het presymptomatische of vroege stadium van de ziekte zijn de witte stof laesies confluerend, in tegenstelling tot de vaak ovoïd-vormige laesies bij MS.[51] Bij CADASIL worden bovendien ook afwijkingen gevonden aan de basale ganglia en thalamus, wat niet het geval is bij multiple sclerose.[66] De U-vezels blijven bij CADASIL gespaard en er is dan ook geen sprake van juxtacorticale laesies, die wel bij MS worden gezien. Verder kleuren bij CADASIL de laesies niet aan met gadolinium.[51, 82] De differentiatie vindt onder andere plaats door middel van specifiek aanvullend onderzoek, zoals liquoronderzoek naar oligoclonale banden, alhoewel ook bij CADASIL sporadisch oligoclonale banden zijn beschreven.[51]
4.5.3 Ziekte van Binswanger Sporadische subcorticale arteriosclerotische leukoencephalopathie (sSAE) of de ziekte van Binswanger, ontstaat als door arteriosclerose de bloedvoorziening in de hersenen daalt. Voornamelijk het subcorticale gebied (witte stof onder de hersenschors) is aangetast bij deze vorm van vasculaire dementie. De aandoening start meestal rond de 4de levensdecade en wordt ernstiger met de leeftijd. Voor de diagnose van de ziekte van Binswanger maakt men gebruik van een CT-scan of MRI. Genetische testen zijn niet mogelijk.
39
4.5.3.1 Vergelijking van de kliniek van de ziekte van Binswanger met de kliniek van CADASIL Frequent optredende symptomen bij de ziekte van Binswanger zijn in het begin slaapzucht, valneiging, moeilijkheden om te lopen, traagheid, geheugenverlies, verminderde controle over de urineblaas en sterke emotionele schommelingen. Na een CVA kan de patiënt zich herstellen, maar het niveau van voor het herseninfarct wordt niet bereikt. TIA’s of infarcten worden ook gezien bij het merendeel van de patiënten met CADASIL. De meeste patiënten met Binswanger hebben een hoge bloeddruk en/of een hartaandoening, terwijl patiënten met CADASIL vaker normotensief zijn. Migraine met aura is een symptoom dat vaak voorkomt bij CADASIL maar niet typisch behoort tot de ziekte van Binswanger. De ziekte van Binswanger leidt zelden tot volledige dementie, terwijl bij CADASIL 2 op 3 van de patiënten rond de 65 jaar dementie vertonen.[116-117] 4.5.3.2 Vergelijking van het MR-beeld van de ziekte van Binswanger met het MR-beeld van CADASIL (Zie figuur 12) Deze aandoening moet overwogen worden bij oudere CADASIL-patiënten, omdat bij beide uitgebreide confluerende wittestofafwijkingen en infarcten voorkomen op MRI. Een MRbeeld toont echter hogere scores voor de afwijkingen in de temporale en temporopolaire wittestof bij CADASIL. Bovendien is er een meer uitgebreide bilaterale betrokkenheid van de anterior temporale en superior frontale witte materie bij CADASIL. Verder is er een bilaterale reductie in de signaal intensiteit in de nucleus dentatus, diepe cerebellaire wittestof, crus cerebri en thalamus. Ook breiden de letsels zich vaker uit in de arcuate vezels in de temporopolaire en paramediane superior frontale kwabben bij CADASIL.[65, 80, 84]
40
Figuur 12: Vergelijking CADASIL en ziekte van Binswanger. (A) Bovenste rij transvere FLAIR MRI beelden: beelden van patiënten met CADASIL. Onderste rij: beelden van patiënten met sSAE (Sporadic subcortical arteriosclerotic encephalopathy) ( = ziekte van Binswanger). Verschillen zijn zichtbaar in de temporopolaire en superior frontale witte materie. Pijlen: symmetrische letsels en uitbreiding van de letsels in de oppervlakkige wittestof bij CADASIL. (B) Lage signaalintensiteit in de subcorticale nucleï van een 49 jarige vrouw met CADASIL (bovenste rij) in vergelijking met een 56 jarige vrouw met sSAE (onderste rij). (Adapted from: Auer, D.P., et al., Differential lesion patterns in CADASIL and sporadic subcortical arteriosclerotic encephalopathy: MR imaging study with statistical parametric group comparison. Radiology, 2001. 218(2): p. 443-51.)
4.5.4 MELAS MELAS (Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke syndrome) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening en wordt veroorzaakt door mutaties in de genen van het mitochondriale DNA (mtDNA). Deze mutaties zorgen ervoor dat de mitochondrieën niet normaal kunnen functioneren, waardoor ze onvoldoende energie leveren voor de cel. [117-118] De diagnose van MELAS is gebaseerd op de kliniek en op moleculaire genetische testen. Mutaties in het mtDNA gen MT-TL1 liggen aan de basis van de aandoening. De meest voorkomende mutatie (80%) is een A naar G transitie op nucleotide 3243.[119] Interessant is dat de frequentie van mutaties in het mitochondriale DNA hoger is 41
bij patiënten met CADASIL dan in de algemene populatie. Finsterer et al. vermoeden dan ook dat er een verband is tussen NOTCH3-mutaties en mtDNA-mutaties. [1] 4.5.4.1 Verband tussen NOTCH3-mutaties en mtDNA-mutaties Finsterer et al. (2007) vermoeden dat NOTCH3-mutaties leiden tot mutaties in het mtDNA.[1] Defecten in de membraan van vasculaire gladde spiercellen, zoals bij NOTCH3-mutaties, leiden tot degeneratie van de
kleine vaten. Dit veroorzaakt een lage graad chronische
ischemie met secundaire hypoxie.[15] Hypoxie kan leiden tot oxidatieve stress, wat mtDNAmutaties veroorzaakt.[101] De mtDNA- mutaties veroorzaken structurele veranderingen, vooral in de perifere zenuwvezels en myocyten. Tot op heden echter is het nog onbekend of mitochondriale dysfuncties in CADASIL enkel een epifenomeen zijn of dat ze veroorzaakt worden door primaire of secundaire defecten van het mtDNA. Er wordt ook gespeculeerd dat NOTCH3-mutaties mitochondriale-mutaties induceren door een direct effect van NOTCH3 op het mtDNA. Aangezien mtDNA-mutaties vaak geassocieerd zijn met een multisysteem ziekte, moeten CADASIL-patiënten dan ook niet enkel onderzocht worden voor mitochondriale myopathieën, maar ook voor polyneuropathieën, oculair, otologie, cardiaal, endocrien, renaal, dermaal, hematologisch en gastro-intestinaal. Of neuropathie, dat vaak gezien wordt bij patiënten met CADASIL, ook een manifestatie is van een NOTCH3 geïnduceerde mitochondriale afwijking is niet gekend.[1] 4.5.4.2 Vergelijking van de kliniek van MELAS met de kliniek van CADASIL Bij
patiënten
met
MELAS
worden
er
vaak
reeds
tijdens
de
kinderleeftijd
ontwikkelingsstoornissen en leerproblemen opgemerkt, nog voor het ontstaan van een eerste infarct. Vooral bij jonge patiënten met tekens van CADASIL moet dus ook aan MELAS gedacht worden. Het is ook mogelijk dat de aandoening start met symptomen van myopathie, zoals zwakte en vermoeidheid. Zowel bij CADASIL als bij MELAS kan een progressief encephalopathisch beeld aanwezig zijn, leidend tot dementie. Apathie en cognitieve stoornissen zijn symptomen die behoren tot beide aandoeningen. Kenmerkend voor MELAS is het voorkomen van zogenaamde stroke-like episodes. Tijdens deze episodes kan er last zijn van braken, hoofdpijn, epileptische aanvallen, visuele abnormaliteiten en hemiplegie. Patiënten met MELAS hebben vaak ook last van hevige hoofdpijnaanvallen die lijken op migraine.[120]
42
4.5.4.3 Vergelijking van het MR-beeld van MELAS met het MR-beeld van CADASIL Infarcten bij jonge patiënten kunnen veroorzaakt worden door MELAS. Deze infarcten zijn echter vaak corticaal en gelokaliseerd in de posterior delen van de hersenen.[117]
4.5.5 Ischemische leukoaraiosis Ischemische leukoaraiosis is de benaming voor bilaterale lokale of diffuse, confluerende gebieden van wittestofafwijkingen in de hersenen. Ischemische leukoaraiosis is een radiologische bevinding waarvan de pathogenese en de klinische significantie nog onvolledige begrepen zijn. Genetische testen zijn onmogelijk. Waarschijnlijk is de afwijking veroorzaakt door chronische cerebrale ischemie. Deze chronische microvasulaire ischemie wordt vaak gezien op oudere leeftijd en is geassocieerd met vasculaire risicofactoren, zoals hypertensie en hyperhomocysteïnemie.[121] 4.5.5.1 Vergelijking van de kliniek van ischemische leukoaraiosis met de kliniek van CADASIL Patiënten met ischemische leukoaraiosis blijven soms voor een lange tijd asymptomatisch, anderen ontwikkelen cognitieve stoornissen, gemoedsstoornissen en zelfs dementie. Dit zijn symptomen die men ook vaak terugvindt bij patiënten met CADASIL. Net als bij CADASIL vertonen patiënten met ischemische leukoaraiosis een gestegen risico op herseninfarcten en een toename van de algemene morbiditeit en mortaliteit.[121] 4.5.5.2 Vergelijking van het MR-beeld van ischemische leukoaraiosis met het MR-beeld van CADASIL Een MRI van een patiënt met ischemische leukoaraiosis vertoont bilaterale lokale of diffuse, confluerende gebieden van wittestofafwijkingen in de hersenen. Deze aangetaste gebieden vertonen een hypodensiteit op CT-scans en een hyperintensiteit op T2-gewogen en FLAIR MRI opnamen. De scores voor hyperintensiteit in de temporale kwab en externe capsule van de hersenen zijn beduidend hoger bij patiënten met CADASIL dan bij leukoaraiosis.[63, 121]
4.5.6 Ziekte van Fabry De ziekte van Fabry is een erfelijke lysosomale stapelingsziekte die zowel mannen als vrouwen treft. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het GLA gen op chromosoom Xq22-, waardoor vrouwen draagster zijn van de ziekte en mannen de 43
aandoening met zekerheid ontwikkelen. Wereldwijd zijn er ongeveer 2000-4000 mensen met deze aandoening. Bij patiënten met de ziekte van Fabry ontbreekt het α-galactosidase A enzym, of wordt het in te kleine hoeveelheden aangemaakt. Door een tekort aan dit enzym kunnen afvalstoffen niet uit het lichaam verwijderd worden en stapelen deze zich op in belangrijke organen van het lichaam, zoals het hart, het zenuwstelsel en de nieren. Deze ophoping veroorzaakt een abnormale werking van de cellen. Bij vermoeden dat een patiënt deze aandoening heeft wordt een specifieke enzymtest voor α-galactosidase A enzym gedaan na bloed- of urine afname. Bij vrouwelijke patiënten met verdenking op de ziekte van Fabry, is bepaling van de enzymactiviteit meestal niet voldoende. Aanvullende DNA onderzoek is dan nodig om de diagnose te bevestigen. 4.5.6.1 Vergelijking van de kliniek van de ziekte van Fabry met de kliniek van CADASIL Symptomen die reeds op jonge leeftijd voorkomen bij de ziekte van Fabry zijn pijnaanvallen in handen of voeten ten gevolge van dunnevezel neuropathie, vermoeidheid, hypohydrosis of hyperhydrosis en maagdarmklachten zoals buikpijn, diarree en obstipatie. Verder kunnen in dit vroege stadium ook angiokeratomen in de huid en subklinische afwijkingen van het hoornvlies
(cornea
verticillata)
voorkomen.
Laattijdige
complicaties
zijn
nierfunctiestoornissen (proteïnurie en nierfalen), cardiale afwijkingen (linker ventrikel hypertrofie, hartfalen, geleidings- of klepafwijkingen) en problemen in verband met het centrale zenuwstelsel zoals duizeligheid, hoofdpijn en vroegtijdige beroerte (cerebrale doorbloedingsstoornissen).[122-123] TIA’s, CVA’s en leukoencephalopathiën kunnen zowel bij CADASIL als bij de ziekte van Fabry voorkomen. 4.5.6.2 Vergelijking van het MR-beeld van de ziekte van Fabry met het MR-beeld van CADASIL Een MRI onderzoek van de hersenen bij Fabry laat progressieve wittestof afwijkingen zien. Deze afwijkingen kunnen soms reeds op jonge leeftijd gezien worden, maar niet onder de 26 jaar en in ieder geval boven de 55 jaar bij mannen.[124] Op T1-gewogen MR-beelden kunnen in het posterieure deel van de thalamus bij een kwart van de patiënten verhoogde signaalintensiteiten gevonden worden. Bovendien kunnen er ook dolichoectasieën van de grote bloedvaten aanwezig zijn.[125] In een groep patiënten met cryptogene beroerte werd in ongeveer de helft van de patiënten een vertebrobasilair infarct gevonden, in ongeveer de helft een periventriculaire wittestof afwijking en bij 1 van de 7 patiënten een bloeding.[126-127]
44
4.5.7 Cerebrale angiitis Cerebrale angiitis ontstaat door een afwijkende immuunrespons die leidt tot inflammatie en afbraak van de kleine arteriën in de hersenen. Door de inflammatie ontstaan er bloedklonters in de arteriën, waardoor de bloedstroom naar de hersenen daalt en er een zuurstoftekort ontstaat. Deze vorm van vasculitis kan voorkomen in elke leeftijdscategorie, maar heeft de hoogste prevalentie bij individuen van middelbare leeftijd. Bovendien komt het iets meer voor bij mannen dan bij vrouwen.[128] De diagnose van cerebrale angiitis kan gesteld worden op basis van een staal cerebrospinaal vocht of via MRI. Maar de meeste definitieve diagnostische test bij cerebrale angiitis is een biopsie van het hersenweefsel. Genetische testen zijn onmogelijk. 4.5.7.1 Vergelijking van de kliniek van cerebrale angiitis met de kliniek van CADASIL Symptomen die behoren tot cerebrale angiitis zijn progressieve hoofdpijn, nausea, braken, stijve nek, verwardheid, geïrriteerdheid, geheugenverlies, infarcten en dementie. Migraine, TIA’s, CVA’s en dementie zijn symptomen die ook terug te vinden zijn in de kliniek van CADASIL. Verder kan cerebrale angiitis kan ook leiden tot een meer acuut functieverlies, zoals spraakproblemen of functiesverlies van één kant van het lichaam.[128] 4.5.7.2 Vergelijking van het MR-beeld van de ziekte van Fabry met het MR-beeld van CADASIL MR-beelden van de hersenen bij patiënten met cerebrale angiitis zijn erg variabel, zowel normale als diffuse abnormale beelden zijn terug te vinden. Meestal ziet men op een MRI een diffuus patroon van letsels in de cerebrale witte materie, hoewel ook enkel focaal aangetaste gebieden aanwezig kunnen zijn, voornamelijk bij de stroke-like cerebrale angiitis. Deze abnormaliteiten vertonen een hyperintens signaal op T2-gewogen beelden.[129]
4.5.8. Andere mogelijke differentiaal diagnosen 4.5.8.1 Cerebrale amyloïd angiopathie Bij patiënten met cerebrale amyloïd angiopathie (CAA) zet het eiwit amyloid β zich af tegen de vaatwanden. Het is een erfelijke aandoening die geïsoleerd voorkomt maar ook vaak gezien wordt bij Alzheimerpatiënten. CCA kan leiden tot hersenbloedingen en dementie.[130] De diagnose kan gesteld worden op basis van een CT-scan of een MRI. Genetische testen zijn onmogelijk. 45
4.5.8.2 Recurrente embolisaties Recurrente embolisaties, ontstaan door cardiale aritmie of coagulatie stoornissen, kunnen leiden tot multiple lacunaire infarcten.[117] CT-scans en MRI’s worden gebruikt om te bepalen waar de bloedtoevoer in een slagader door een embolus wordt afgesneden. 4.5.8.3 Verschillende vormen van leukodystrofie Leukodystrofie is de benaming voor een groep aandoeningen die progressief degeneratie van de witte materie van het centraal en/of perifeer zenuwstelsel veroorzaken. Leukodystrofie ontstaat door afwijkingen in de ontwikkeling van de myelineschede, en kan opgespoord worden aan de hand van een MR beeld. 4.5.8.4 Progressieve multifocale leukoencephalopathie Progressieve multifocale leukoencephalopathie (PML) is een zeldzame en meestal fatale virale aandoening (JC virus). De ziekte wordt gekarakteriseerd door progressieve inflammatie of schade op verschillende plaatsen in de witte materie van de hersenen. PML ziet men voornamelijk bij patiënten met een ernstige immuundeficiëntie (transplantatie, AIDS).[131] Aan de hand van een lumbaalpunctie kan men het JC virus aantonen in het cerebrospinaal vocht. Ook kan een MRI gebruikt worden om de afwijkingen in de hersenen op te sporen. 4.5.8.5 De ziekte van Alzheimer De meest voorkomende vorm van dementie is Alzheimer. Meestal begint de ziekte na het 70ste levensjaar. Bij de ziekte van Alzheimer is er sprake van schade in de grijze stof van de hersenen, waarschijnlijk doordat bepaalde eiwitten (amyloïdprecursorproteïne: APP) abnormaal worden afgebroken.[132] In families met early-onset Alzheimer kan het nuttig zijn om genetische testen uit te voeren. Als er echter reeds symptomen zijn, is testen waarschijnlijk overbodig. In families met late-onset Alzheimer is de aanwezigheid van het APOE-4 gen zeker een risicofactor, maar het is onzeker of de test echt waardevol is. 4.5.8.6 Veroudering Bij normale veroudering kunnen ook ischemische letsels voorkomen in de cerebrale witte stof (leukoaraiosis), deze blijven dan meestal beperkt tot punctiforme afwijkingen (eventueel met beginnende confluentie). De wittestofafwijkingen bij ouderen zijn periventriculair en/of subcorticaal gelokaliseerd op MRI.[133]
46
4.6 Therapie van CADASIL Tot op heden bestaat er geen curatieve behandeling voor patiënten met CADASIL. De therapie richt zich op het behandelen van de symptomen en verbeteren van het comfort van de patiënt. Via behandeling en begeleiding wordt er gestreefd naar een vermindering en verlichting van de symptomen. Ook preventieve maatregelen moeten getroffen worden. Voor de behandeling van CADASIL wordt een multidisciplinair team van specialisten betrokken dat nauw zal samenwerken vanuit verschillende vakgebieden, zoals: neurologie, radiologie, medische genetica, pathologie, fysiotherapie, psychologie, neuropsychologie, logopedie, etc.
4.6.1 Preventie en therapie van subcorticale ischemische aandoeningen Meestal zijn er geen conventionele vasculaire risicofactoren aanwezig bij patiënten met CADASIL. Wanneer er toch risicofactoren aanwezig zijn is het belangrijk deze te identificeren en indien mogelijk te behandelen. Verschillende niet-wijzigbare en wijzigbare vasculaire risicofactoren spelen een rol in het ontwikkelen van een CVA. De niet-wijzigbare risicofactoren zijn leeftijd, mannelijk geslacht en familiale voorgeschiedenis. De wijzigbare risicofactoren zijn hypertensie, roken, diabetes mellitus, lipidenstoornissen, obesitas, onvoldoende lichaamsbeweging, VKF en aanwezige carotisstenosen.[11, 134-136] 4.6.1.1 Anti-aggregantia Er bestaat geen specifieke therapie voor de ischemische verschijnselen van CADASIL. Vaak worden er anti-aggregantia voorgeschreven, zoals acetylsalicylzuur en clopidogrel (Plavix), voor de preventie van nieuwe lacunaire infarcten. Het effect van anti-aggregantia bij CADASIL is echter niet bewezen. Het gebruik van anti-coagulantia wordt afgeraden bij patiënten met CADASIL die cerebrale microbloedingen vertonen op een MRI. De anticoagulantia verhogen immers het risico op hersenbloedingen.[51, 67, 136] 4.6.1.2 Controle van de bloeddruk Een strikte controle van de bloeddruk is noodzakelijk bij patiënten met CADASIL. De ontwikkeling van cerebrale microbloedingen is gerelateerd aan het niveau van de systolische bloeddruk en een voorgeschiedenis van hypertensie.[70, 136] Deze argumenten duiden op het 47
gevaar van een te hoge bloeddruk. Er is echter nog geen wetenschappelijke studie uitgevoerd over het effect van antihypertensiva bij CADASIL. Anderzijds heeft een studie door Rufa et al. (2005) voor de eerste keer aangetoond dat er een significante reductie is van de diurnale systolische en diastolische bloeddruk bij patiënten met CADASIL. De studie werd uitgevoerd bij 14 patiënten met CADASIL en een controlegroep van 15 gezonde individuen, waarbij er gedurende 24 uur een ambulante monitoring van de bloeddruk plaatsvond. Er werd een verband gevonden tussen de lage bloeddrukken overdag en de lage Mini-Mental State Examination scores bij patiënten met CADASIL.[137] Reductie van de reeds lage gemiddelde bloeddruk bij CADASIL kan immers bijdragen tot een verdere daling van de regionale cerebrale bloedstroom, wat kan leiden tot verdere schade in bepaalde gebieden van de hersenen, voornamelijk in de witte materie. Een onstabiele bloeddruk wordt hierdoor beschouwd als een risicofactor voor de ontwikkeling of uitbreiding van de veranderingen in de witte materie bij patiënten met subcorticale vasculaire dementie.[136] 4.6.1.3 Controle van cholesterol Er bestaat weinig informatie omtrent de therapeutische rol van statines bij CADASIL. Statines zijn HMG-CoA reductase inhibitoren en remmen zo de synthese van cholesterol. Er werd een studie uitgevoerd (2006) waarbij men 24 patiënten met CADASIL gedurende 8 weken behandelde met atorvastatine. De eerste 4 weken werd er een dosis van 40 mg atorvastatine gegeven en de volgende 4 weken werd de dosis verdubbeld. Aan de hand van een transcraniale Doppler werd de MFV (mean flow velocity) in de arteria cerebri media gemeten voor en na de behandeling met atorvastatine. Daarbij werd ook de vasoreactiviteit na inductie van hypercapnie en na intraveneuze infusie van l-arginine gemeten in het begin en na 8 weken atorvastatine. De MFV en de vasoreactiviteit bleven echter onveranderd. Er is een niet significante verbetering van de hemodynamische parameters bij patiënten met CADASIL na korte termijn gebruik van atorvastatine.[136, 138] Dit kan verklaard worden doordat er meestal geen conventionele vasculaire risicofactoren, zoals een te hoge cholesterol, aanwezig zijn bij patiënten met CADASIL. Het is echter wel belangrijk dat indien er toch een te hoge cholesterol aanwezig is, deze op een adequate manier behandeld wordt. Een hoge cholesterol is namelijk een risicofactor voor een cerebrovasculair accident. Bij patiënten met hypercholesterolemie raadt men het gebruik van statines aan.[139]
48
4.6.1.4 Controle van homocysteïne Het homocysteïne gehalte is verhoogd bij patiënten met CADASIL. Een verhoogd homocysteïne gehalte is een onafhankelijke risicofactor voor vasculaire aandoeningen waaronder cerebrovasculaire accidenten. Door toediening van foliumzuur verkrijgt men een significante verlaging van de homocysteïne waarden.[136, 140] 4.6.1.5 Controle van diabetes mellitus Diabetes is een risicofactor voor een beroerte en moet adequaat behandeld worden. Type 2 diabetes is te behandelen met een dieet en met een aantal orale geneesmiddelen, zoals metformine. Ook wordt er aangeraden om te gaan sporten. Type 1 diabetes mellitus kan momenteel enkel behandeld worden met insuline. 4.6.1.6 Controle van het lichaamsgewicht Patiënten met obesitas hebben een grotere kans op een cerebrovasculair accident wegens hypertensie en de hogere kans op trombose. Er moet gestreefd worden naar een BMI tussen 18 en 25. Men raadt patiënten met CADASIL aan voldoende te bewegen en gezond te eten. 4.6.1.7 Rookstop Voor de therapie van CADASIL word een rookstop aangeraden. Roken verhoogt het risico op een CVA aanzienlijk. Patiënten die roken moeten aangespoord worden om te stoppen. Vanaf het moment dat de patiënt stopt met roken zal het risico op een beroerte onmiddellijk dalen. Ook passief roken moet vermeden worden. 4.6.1.8 Revalidatie Herseninfarcten kunnen leiden tot ernstige beperkingen in het dagelijkse functioneren. Een beroerte is één van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit. De gevolgen van een CVA worden bepaald door de lokalisatie in de hersenen waar de beroerte zich voordoet. Deskundige adviezen en persoonlijke begeleiding zijn vaak noodzakelijk. Er wordt een aangepast revalidatieprogramma opgestart waarbij er nood is aan goede communicatie tussen de therapeuten, de verpleegkundigen, de patiënt en zijn omgeving. De revalidatie kan weken, soms maanden duren en leidt niet altijd tot een volledig herstel.[11]
4.6.2 Therapie van de cognitieve stoornissen en dementie Verschillende studies toonden aan dat er een cholinerge stoornis aanwezig is bij patiënten met CADASIL. Het behandelbeleid bij dementie beoogt voornamelijk het bereiken van een 49
kwalitatief zo goed mogelijk leven voor de patiënt en diens familie. Er moet naar gestreefd worden dat de patiënt zo lang mogelijk zijn autonomie kan handhaven om zo een permanente opname in een verzorgingsinstelling te voorkomen of uit te stellen. Het optimaliseren van de algemene lichamelijke toestand is van groot belang omdat dit vaak een positief effect heeft op het welbevinden en functioneren.[141] Donepezil is een acetylcholinesteraseremmer die reeds gebruikt wordt voor de behandeling van dementiesymptomen bij de ziekte van Alzheimer. Ook bij CADASIL blijkt Donepezil een gunstig effect te hebben op de cognitie. Het gebruik van Donepezil geeft een verbetering van de executieve functies, maar er is echter geen effect op de primaire eindpunten (congitieve subscale en vasulaire Alzheimer’s disease assesment scale).[136, 142-143] Atypische antipsychotica, zoals risperidon, zijn soms nuttig voor de behandeling van opstandig gedrag en agitatie bij patiënten met vasculaire dementie.[142] Het is niet aangetoond dat een behandeling van de vasculaire risicofactoren bij patiënten met een vasculair risicoprofiel op langere termijn ook het beloop van dementie zal beïnvloeden.[141]
4.6.3 Preventie en therapie van migraine met aura Migraine met aura wordt vastgesteld bij 20-40% van de patiënten met CADASIL. Echter de frequentie van de migraine aanvallen per jaar is eerder laag, waardoor een profylactische behandeling zelden nodig is. Indien nodig kan er geopteerd worden voor de typische profylactische medicatie, zoals anti-epileptica of bèta-blokkers. Voor de profylactische behandeling van migraine bij CADASIL blijkt acetazolamide effectief. Acetazolamide zorgt ervoor dat de aanvalsfrequentie van migraine daalt.[51, 136, 144-145] Het gebruik van triptanen als aanvalbehandeling wordt afgeraden wegens hun vasoconstrictief effect en dus verhoogd risico op infarcten. Voor de acute therapie wordt er gekozen voor analgetica en niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie (NSAID). Verder kan een L-arginine ook de hoofdpijn verlichten. L-arginine is een precursor van een stikstofmonoxide, die de vasodilatatie stimuleert.[55, 146]
4.6.4 Therapie van de gemoedsstoornissen en apathie Tot op heden bestaat er weinig informatie in verband met de symptomatische behandeling van de gemoedsstoornissen bij CADASIL. Omwille van de cognitieve stoornissen wordt 50
aangeraden antidepressiva met een anticholinerg effect, zoals tricyclische antidepressiva, te vermijden. De selectieve serotonineheropname-inhibitoren (SSRI) krijgen bij deze patiënten de voorkeur als antidepressiva.[55]
4.6.5 Follow-up Patiënten met CADASIL moeten op regelmatige basis opgevolgd worden door een neuroloog. Het is hun taak om de ernst van de aandoening en de graad van progressie te monitoren. Eventuele aanpassingen in de behandeling of revalidatie moeten overwogen worden. Een psychiatrische follow-up is aan te raden bij patiënten met een ernstige mentale stoornis.
4.7 Epidemiologie van CADASIL CADASIL is een aandoening die over de hele wereld voorkomt in alle etnische groepen (Zie Tabel 1). Wereldwijd zouden er meer dan 500 families gediagnosticeerd zijn met CADASIL, maar de exacte incidentie en prevalentie is nog onbekend.[11] Door de betere kennis van het klinisch beeld en de verbeterde diagnostische procedures is het aantal geregistreerde families met CADASIL geleidelijk aan het toenemen. Het merendeel van de geregistreerde families behoren tot de Europese kaukasische bevolking. In de USA en in Canada is het aantal geregistreerde patiënten met CADASIL opmerkelijk laag rekening houdend met hun grote populatie, hoge standaard van neurologie en het grote aantal publicaties in deze landen.[64] De prevalentie van CADASIL in het westen van Schotland (Glasgow) is 1,98 per 100 000 volwassenen.[147] Deze prevalentie is gelijkaardig aan deze in Finland, waar er 2 per 100 000 volwassenen op basis van moleculaire genetische testen geïdentificeerd werden met CADASIL.[64] De prevalentie in het Verenigd Koninkrijk wordt geschat op minimum 1 per 100 000 volwassenen.[64] Er zijn studies met een grotere populatie nodig om de definitieve cijfers omtrent de prevalentie van CADASIL te kennen.
51
Tabel 1: CADASIL mutaties in verschillende landen.
(LA = linkage analysis) (GOM = granular osmiophilic material) References: 1: Rein Gustavsen et al., 2006 2: TfeltHansen et al., 2008 3: Binzer et al., 2000 4: de Lange et al., 2000 5: Thomas et al., 2000 6: Markus et al., 2002 & H.S. Markus, pers. com. 7: Joutel et al., 1997 8: Lesnik Oberstein, 2003 9: Werbrouck & De Bleecker, 2006 10: Opherk et al., 2004 & M. Dichgans, pers. com. 11: Dichgans et al., 1998 12: Rafalowska et al., 2003 13: Pescini et al., 2007 14: Viana-Babtista et al., 2007 15: Posada et al., 2003 16: Rojas-Marcos et al., 2004 17: Rojas-Marcos et al., 2007 18: Dotti et al., 2005 19: Ragno et al., 2006 20: Mazzei et al., 2007 a, b 21: Ragno et al., 2007 22: Mazzei et al., 2008 23: Pescini et al., 2008 24: Pradotto et al., 2008 25: Ungaro et al.I, 2008 a, b, c 26: Mandellos et al., 2005 27: Vikelis, et al.I, 2006 28: Vikelis et al., 2007 29: Andreadou et al., 2008 30: K. Huoponen, pers. com. 31: Utku et al.I, 2002 32: Uyguner et al., 2006 33: Santa et al., 2003 34: Pandey & Abubacker, 2006 35: Bohlega et al., 2007 36: Panagariya et al., 2004 37: Suwanwela et al., 2003 38: WilderSmith et al., 2004 39: Wang et al., 2004 40: Tang et al.I, 2005 41: Lee et al.I, 2006 42: Kotorii et al., 2001 43: Murakami et al., 2001 44: Matsumoto et al., 2005 45: Nakamura et al., 2005 46: Oki et al., 2007 47: Moon et al., 2003 48: Kim et al., 2006 a, b 49: Oh et al., 2008 50: Grigg et al., 2000 51: Chuah et al., 2001 52: Kleinig et al., 2007 53: Hedera & Friedland, 1997 54: Desmond et al., 1998 55: Lanska & Markesbery, 1999 56: Van Gerpen et al., 2003 57: Maclean et al., 2005 58: Rubio et al., 1997 59: Arboleda-Velasquez et al., 2002 60: Zurru et al., 2002 61: Miranda et al., 2006 (Adapted from: http://www.doria.fi/bitstream/handle/10024/44099/AnnalesD845)
52
5. DISCUSSIE Alhoewel CADASIL de meest voorkomende oorzaak is van erfelijke herseninfarcten en vasculaire cognitieve stoornissen bij volwassenen, wordt deze progressieve aandoening toch vaak onder- of foutief gediagnosticeerd. CADASIL moet overwogen worden bij individuen met subcorticale ischemische afwijkingen, cognitieve stoornissen, migraine met aura, storingen in de gemoedstoestand of apathie. De onderliggende mechanismen leidend tot deze hoofdsymptomen zijn nog onvoldoende gekend. Naast de vijf majeure symptomen zijn er ook mineure symptomen, zoals retinale abnormaliteiten en cardiale problemen, waarvan de prevalentie bij CADASIL nog onduidelijk is. Er is nood aan grotere studies om definitieve inzichten te verwerven in de volledige symptomatologie van CADASIL. Er bestaan enkele theorieën over de pathogenese van CADASIL, maar geen enkele theorie leverde reeds sluitend bewijs. Een gemuteerde NOTCH3 receptor kan via verschillende mechanismen (storing in de NOTCH3 signaalpathway, veranderingen in het aantal cysteïne residues, accumulatie van NOTCHEECD en accumulatie van GOM) leiden tot degeneratie en verlies van vasculaire gladde spiercellen. Welke mechanismen de grootste rol spelen en of er nog andere mechanisme bij de pathogenese betrokken zijn, moet verder onderzocht worden. Alle kleine slagaders in het lichaam kunnen betrokken zijn bij CADASIL, maar de cerebrale arteriën ondervinden de meeste schade. Mutaties in het NOTCH3 gen, typerend voor CADASIL, leiden dus tot degeneratieve en functionele abnormaliteiten van de kleine cerebrale bloedvaten. Reeds vóór de symptomen van CADASIL zichtbaar zijn vindt men afwijkingen van de wittestof van de hersenen, vooral in de anterieure temporale kwab en de capsula externa. Voor de clinicus is het belangrijk dit syndroom te herkennen en een aanvullend moleculair onderzoek aan te vragen, gezien de grote consequenties voor de patiënt en diens familie. Door de diagnose in overweging te nemen kunnen bovendien overbodige invasieve onderzoeken en behandelingen worden voorkomen. De diagnose wordt gesteld op basis van anamnese, klinisch onderzoek en MRI-afwijkingen, en ze wordt bevestigd door DNA-onderzoek of weefselbiopsie. Samen met de scriptie werd er ook een checklist ontwikkeld die nuttig kan zijn voor de diagnose-stelling van CADASIL. De checklist is terug te vinden in de bijlage.
53
Ondanks de ernstige gevolgen van de aandoening bestaat er nog steeds geen curatieve therapie voor CADASIL. Het grootste doel voor de toekomst is de ontwikkeling van een effectieve behandeling voor deze ernstige aandoening. Er moeten inspanningen gedaan worden
om
aan
de
hand
van
gerandomiseerde
gecontroleerde
studies
nieuwe
behandelstrategieën te onderzoeken.
54
6. REFERENTIES 1. 2. 3. 4.
5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.
J, F., Neuromuscular implications in CADASIL. Cerebrovasc Dis, 2007. 24: p. 401-404. Lee, Y.C., et al., Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: two novel mutations in the NOTCH3 gene in Chinese. Journal of the neurological sciences, 2006. 246(1-2): p. 111-5. Joutel, A., et al., Cerebrovascular dysfunction and microcirculation rarefaction precede white matter lesions in a mouse genetic model of cerebral ischemic small vessel disease. The Journal of clinical investigation, 2010. 120(2): p. 433-45. Joutel, A., et al., Notch3 mutations in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), a mendelian condition causing stroke and vascular dementia. Annals of the New York Academy of Sciences, 1997. 826: p. 213-7. Chawda SJ, D.L.R., Halpin SF, Hourihan MD, St Clair D, Diagnosing CADASIL using MRI: evidence from families with known mutations of Notch 3 gene. Neuroradiology, 2000. 42: p. 249-255. Joutel, A., et al., The ectodomain of the Notch3 receptor accumulates within the cerebrovasculature of CADASIL patients. The Journal of clinical investigation, 2000. 105(5): p. 597-605. Prakash, N., et al., Mouse Notch 3 expression in the pre- and postnatal brain: relationship to the stroke and dementia syndrome CADASIL. Experimental cell research, 2002. 278(1): p. 3144. Dziewulska, D., Mysteries of CADASIL - the contribution of neuropathology to understanding of the disease. Folia neuropathologica / Association of Polish Neuropathologists and Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences, 2009. 47(1): p. 1-10. Schweisguth, F., Regulation of notch signaling activity. Current biology : CB, 2004. 14(3): p. R129-38. Weber, D.S., A novel mechanism of vascular smooth muscle cell regulation by Notch: plateletderived growth factor receptor-beta expression? Circulation research, 2008. 102(12): p. 144850. Chabriat, H., et al., Cadasil. Lancet neurology, 2009. 8(7): p. 643-53. Andreadou, E., G. Papadimas, and C. Sfagos, A novel heterozygous mutation in the NOTCH3 gene causing CADASIL. Swiss medical weekly, 2008. 138(41-42): p. 614-7. Tikka, S., et al., Congruence between NOTCH3 mutations and GOM in 131 CADASIL patients. Brain : a journal of neurology, 2009. 132(Pt 4): p. 933-9. Stenborg, A., et al., Impaired endothelial function of forearm resistance arteries in CADASIL patients. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2007. 38(10): p. 2692-7. Dichgans, M., CADASIL: a monogenic condition causing stroke and subcortical vascular dementia. Cerebrovascular diseases, 2002. 13 Suppl 2: p. 37-41. Tournier-Lasserve, E., et al., Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nature genetics, 1993. 3(3): p. 256-9. Ishiko, A., et al., Notch3 ectodomain is a major component of granular osmiophilic material (GOM) in CADASIL. Acta neuropathologica, 2006. 112(3): p. 333-9. Joutel, A., et al., Skin biopsy immunostaining with a Notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis. Lancet, 2001. 358(9298): p. 2049-51. van der Knaap M, V.J., Magnetic resonance of myelination and myelin disorders. 2005, Springers.
55
20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43.
Boon E, B.M., Haan J, Lesnik Oberstein S, Maat-Schieman M, van Duinen SG, No vessel wall abnormalities in a human foetus with a NOTCH3 mutation. Acta Neuropathol 2008. 115: p. 369-370. Dichgans, M., et al., The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases. Annals of neurology, 1998. 44(5): p. 731-9. Desmond, D.W., et al., The natural history of CADASIL: a pooled analysis of previously published cases. Stroke; a journal of cerebral circulation, 1999. 30(6): p. 1230-3. Chabriat, H., et al., Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Lancet, 1995. 346(8980): p. 934-9. Bousser, M. and E. Tournier-Lasserve, Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: from stroke to vessel wall physiology. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 2001. 70(3): p. 285-7. Singhal, S., et al., The influence of genetic and cardiovascular risk factors on the CADASIL phenotype. Brain : a journal of neurology, 2004. 127(Pt 9): p. 2031-8. Opherk, C., et al., Long-term prognosis and causes of death in CADASIL: a retrospective study in 411 patients. Brain : a journal of neurology, 2004. 127(Pt 11): p. 2533-9. Dichgans, M., Cognition in CADASIL. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2009. 40(3 Suppl): p. S45-7. Desmond, D.W., Cognition and white matter lesions. Cerebrovascular diseases, 2002. 13 Suppl 2: p. 53-7. Amberla, K., et al., Insidious cognitive decline in CADASIL. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2004. 35(7): p. 1598-602. Buffon F, H.K., Porcher R, et al, Cognitive profile in CADASIL. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2006. 77: p. 175-180. Yanagawa, S., et al., Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Neurology, 2002. 58(5): p. 817-20. Peters, N., et al., The pattern of cognitive performance in CADASIL: a monogenic condition leading to subcortical ischemic vascular dementia. The American journal of psychiatry, 2005. 162(11): p. 2078-85. Chabriat, H., et al., Autosomal dominant migraine with MRI white-matter abnormalities mapping to the CADASIL locus. Neurology, 1995. 45(6): p. 1086-91. Vahedi, K., et al., Migraine with aura and brain magnetic resonance imaging abnormalities in patients with CADASIL. Archives of neurology, 2004. 61(8): p. 1237-40. Lea, R.A., et al., The methylenetetrahydrofolate reductase gene variant C677T influences susceptibility to migraine with aura. BMC medicine, 2004. 2: p. 3. Liem, M.K., et al., Lacunar infarcts are the main correlate with cognitive dysfunction in CADASIL. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2007. 38(3): p. 923-8. Feuerhake, F., et al., Reversible coma with raised intracranial pressure: an unusual clinical manifestation of CADASIL. Acta neuropathologica, 2002. 103(2): p. 188-92. Schon, F., et al., "CADASIL coma": an underdiagnosed acute encephalopathy. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 2003. 74(2): p. 249-52. Baudrimont, M., et al., Autosomal dominant leukoencephalopathy and subcortical ischemic stroke. A clinicopathological study. Stroke; a journal of cerebral circulation, 1993. 24(1): p. 122-5. Kumar, S.K. and G. Mahr, CADASIL presenting as bipolar disorder. Psychosomatics, 1997. 38(4): p. 397-8. Reyes, S., et al., Apathy: a major symptom in CADASIL. Neurology, 2009. 72(10): p. 905-10. Roine, S., et al., Ophthalmologic findings in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: a cross-sectional study. Ophthalmology, 2006. 113(8): p. 1411-7. Cumurciuc, R., et al., Retinal abnormalities in CADASIL: a retrospective study of 18 patients. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 2004. 75(7): p. 1058-60.
56
44. 45. 46. 47. 48.
49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67.
Rufa, A., et al., Typical pathological changes of CADASIL in the optic nerve. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology, 2005. 26(4): p. 271-4. Haritoglou, C., et al., Retinal vascular abnormalities in CADASIL. Neurology, 2004. 62(7): p. 1202-5. Choi, J.C., et al., Intracerebral hemorrhages in CADASIL. Neurology, 2006. 67(11): p. 20424. Lesnik Oberstein, S.A., et al., Myocardial infarction in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Medicine, 2003. 82(4): p. 251-6. Cumurciuc, R., et al., Electrocardiogram in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy patients without any clinical evidence of coronary artery disease: a case-control study. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2006. 37(4): p. 1100-2. Zicari, E., et al., Right-to-left shunt in CADASIL patients: prevalence and correlation with clinical and MRI findings. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2008. 39(7): p. 2155-7. Roine, S., et al., Neurologic symptoms are common during gestation and puerperium in CADASIL. Neurology, 2005. 64(8): p. 1441-3. Breuning MH, F.M., Haan J, Oberstein L, CADASIL: een erfelijke oorzaak voor herseninfarcten, dementie en migraine. Ned Tijdsch Neurologie 1999. 4: p. 237-241. Mykkanen, K., et al., Detection of the founder effect in Finnish CADASIL families. European journal of human genetics : EJHG, 2004. 12(10): p. 813-9. Davous, P., CADASIL: a review with proposed diagnostic criteria. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies, 1998. 5(3): p. 219-233. Razvi, S.S., et al., Is inadequate family history a barrier to diagnosis in CADASIL? Acta neurologica Scandinavica, 2005. 112(5): p. 323-6. Haan J, v.d.M.R., Oberstein L, Overbeek OM, CADASIL, een erfelijk neuropsychiatrisch ziektebeeld. Tijdsch Psychiatrie 2005. 47: p. 167-173. Lesnik Oberstein, S.A., et al., Incipient CADASIL. Archives of neurology, 2003. 60(5): p. 70712. Oberstein, S.A., Diagnostic strategies in CADASIL. Neurology, 2003. 60(12): p. 2020; author reply 2020. Bousser, M.G. and E. Tournier-Lasserve, Summary of the proceedings of the First International Workshop on CADASIL. Paris, May 19-21, 1993. Stroke; a journal of cerebral circulation, 1994. 25(3): p. 704-7. Chabriat, H., et al., Patterns of MRI lesions in CADASIL. Neurology, 1998. 51(2): p. 452-7. Dichgans, M., et al., Quantitative MRI in CADASIL: correlation with disability and cognitive performance. Neurology, 1999. 52(7): p. 1361-7. van den Boom, R., et al., Cerebral hemodynamics and white matter hyperintensities in CADASIL. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2003. 23(5): p. 599-604. Jouvent, E., et al., Brain atrophy is related to lacunar lesions and tissue microstructural changes in CADASIL. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2007. 38(6): p. 1786-90. O'Sullivan, M., et al., MRI hyperintensities of the temporal lobe and external capsule in patients with CADASIL. Neurology, 2001. 56(5): p. 628-34. Markus, H.S., et al., Diagnostic strategies in CADASIL. Neurology, 2002. 59(8): p. 1134-8. Auer, D.P., et al., Differential lesion patterns in CADASIL and sporadic subcortical arteriosclerotic encephalopathy: MR imaging study with statistical parametric group comparison. Radiology, 2001. 218(2): p. 443-51. Chabriat, H., et al., Brain stem MRI signal abnormalities in CADASIL. Stroke; a journal of cerebral circulation, 1999. 30(2): p. 457-9. Lesnik Oberstein, S.A., et al., Cerebral microbleeds in CADASIL. Neurology, 2001. 57(6): p. 1066-70.
57
68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81.
82.
83. 84. 85. 86. 87. 88.
Dichgans, M., et al., Cerebral microbleeds in CADASIL: a gradient-echo magnetic resonance imaging and autopsy study. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2002. 33(1): p. 67-71. van den Boom, R., et al., Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: MR imaging findings at different ages--3rd-6th decades. Radiology, 2003. 229(3): p. 683-90. Viswanathan, A., et al., Blood pressure and haemoglobin A1c are associated with microhaemorrhage in CADASIL: a two-centre cohort study. Brain : a journal of neurology, 2006. 129(Pt 9): p. 2375-83. Herve, D., et al., Three-dimensional MRI analysis of individual volume of Lacunes in CADASIL. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2009. 40(1): p. 124-8. Barkhof, F., MRI van witte stof afwijkingen. Nederl Tijdsch Neur, 1999. 1: p. 19-23. Chabriat, H., et al., Clinical severity in CADASIL related to ultrastructural damage in white matter: in vivo study with diffusion tensor MRI. Stroke; a journal of cerebral circulation, 1999. 30(12): p. 2637-43. Molko, N., et al., Diffusion tensor imaging study of subcortical gray matter in cadasil. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2001. 32(9): p. 2049-54. O'Sullivan, M., et al., Diffusion tensor imaging of thalamus correlates with cognition in CADASIL without dementia. Neurology, 2004. 62(5): p. 702-7. Molko, N., et al., Monitoring disease progression in CADASIL with diffusion magnetic resonance imaging: a study with whole brain histogram analysis. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2002. 33(12): p. 2902-8. Chabriat, H., Diffusion histograms in CADASIL. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2005. 36(12): p. 2526. Holtmannspotter, M., et al., Diffusion magnetic resonance histograms as a surrogate marker and predictor of disease progression in CADASIL: a two-year follow-up study. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2005. 36(12): p. 2559-65. Peters, N., et al., Brain volume changes in CADASIL: a serial MRI study in pure subcortical ischemic vascular disease. Neurology, 2006. 66(10): p. 1517-22. Tomimoto, H., et al., Small artery dementia in Japan: radiological differences between CADASIL, leukoaraiosis and Binswanger's disease. Dementia and geriatric cognitive disorders, 2006. 21(3): p. 162-9. Trojano, M. and D. Paolicelli, The differential diagnosis of multiple sclerosis: classification and clinical features of relapsing and progressive neurological syndromes. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology, 2001. 22 Suppl 2: p. S98-102. Yousry, T.A., et al., Characteristic MR lesion pattern and correlation of T1 and T2 lesion volume with neurologic and neuropsychological findings in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). AJNR. American journal of neuroradiology, 1999. 20(1): p. 91-100. Kim, I.O., et al., Mitochondrial myopathy-encephalopathy-lactic acidosis-and strokelike episodes (MELAS) syndrome: CT and MR findings in seven children. AJR. American journal of roentgenology, 1996. 166(3): p. 641-5. Akiguchi, I., et al., Alterations in glia and axons in the brains of Binswanger's disease patients. Stroke; a journal of cerebral circulation, 1997. 28(7): p. 1423-9. Schroder, J.M., et al., Peripheral nerve and skeletal muscle involvement in CADASIL. Acta neuropathologica, 2005. 110(6): p. 587-99. Tuominen, S., et al., Phenotype of a homozygous CADASIL patient in comparison to 9 agematched heterozygous patients with the same R133C Notch3 mutation. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2001. 32(8): p. 1767-74. Federico, A., S. Bianchi, and M.T. Dotti, The spectrum of mutations for CADASIL diagnosis. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology, 2005. 26(2): p. 117-24. Monet-Lepretre, M., et al., Distinct phenotypic and functional features of CADASIL mutations in the Notch3 ligand binding domain. Brain : a journal of neurology, 2009. 132(Pt 6): p. 160112.
58
89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103.
104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112.
Peters, N., et al., Spectrum of mutations in biopsy-proven CADASIL: implications for diagnostic strategies. Archives of neurology, 2005. 62(7): p. 1091-4. Dichgans, M., J. Herzog, and T. Gasser, NOTCH3 mutation involving three cysteine residues in a family with typical CADASIL. Neurology, 2001. 57(9): p. 1714-7. Joutel, A., et al., Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients. Lancet, 1997. 350(9090): p. 1511-5. Dichgans, M., et al., Small in-frame deletions and missense mutations in CADASIL: 3D models predict misfolding of Notch3 EGF-like repeat domains. European journal of human genetics : EJHG, 2000. 8(4): p. 280-5. Dotti, M.T., et al., A novel NOTCH3 frameshift deletion and mitochondrial abnormalities in a patient with CADASIL. Archives of neurology, 2004. 61(6): p. 942-5. Joutel, A., et al., Splice site mutation causing a seven amino acid Notch3 in-frame deletion in CADASIL. Neurology, 2000. 54(9): p. 1874-5. Roca, C. and R.H. Adams, Regulation of vascular morphogenesis by Notch signaling. Genes & development, 2007. 21(20): p. 2511-24. Joutel, A. and E. Tournier-Lasserve, Notch signalling pathway and human diseases. Seminars in cell & developmental biology, 1998. 9(6): p. 619-25. Benjamin S, S.J., Case report: CADASIL with cysteïne-sparing Notch-3 mutation. Journal of neuropsychiatry and clinical neuroscience, 2009. 21(2): p. 221. Scheid, R., et al., Cysteine-sparing notch3 mutations: cadasil or cadasil variants? Neurology, 2008. 71(10): p. 774-6. Joutel, A., Pathogenesis of CADASIL: transgenic and knock-out mice to probe function and dysfunction of the mutated gene, Notch3, in the cerebrovasculature. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 2011. 33(1): p. 73-80. Donahue, C.P. and K.S. Kosik, Distribution pattern of Notch3 mutations suggests a gain-offunction mechanism for CADASIL. Genomics, 2004. 83(1): p. 59-65. Luft, F.C., Notch3 and mitochondrial DNA. Journal of molecular medicine, 2001. 79(11): p. 613-4. Joutel, A., et al., De novo mutation in the Notch3 gene causing CADASIL. Annals of neurology, 2000. 47(3): p. 388-91. Ferrari MD, H.J., Liem MK, Lesnik Oberstein SA, van den Boom R, van Buchem MA, van der Grond J, van der Neut IL, Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: progression of MR abnormalities in prospective 7-years follow-up study. . Radiology, 2008. 249: p. 964-971. Freivogel M, T.G., Cadasil, in Gale encyclopedia of genetic disorders part II. 2005. Ito, D., et al., Notch3 gene polymorphism and ischaemic cerebrovascular disease. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 2002. 72(3): p. 382-4. Valenti, R., et al., First report of a pathogenic mutation on exon 24 of the NOTCH3 gene in a CADASIL family. J Neurol, 2011. Ampuero, I., et al., On the diagnosis of CADASIL. Journal of Alzheimer's disease : JAD, 2009. 17(4): p. 787-94. Milunsky, A., et al., The prenatal diagnosis of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) by mutation analysis. Prenatal diagnosis, 2005. 25(11): p. 1057-8. Konialis, C., et al., Pregnancy following preimplantation genetic diagnosis of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Prenatal diagnosis, 2007. 27(11): p. 1079-83. LaPoint, S.F., U. Patel, and A. Rubio, Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Advances in anatomic pathology, 2000. 7(5): p. 307-21. Malandrini, A., et al., Diagnostic value of ultrastructural skin biopsy studies in CADASIL. Neurology, 2007. 68(17): p. 1430-2. Armulik, A., A. Abramsson, and C. Betsholtz, Endothelial/pericyte interactions. Circulation research, 2005. 97(6): p. 512-23.
59
113.
114. 115. 116. 117. 118.
119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136.
Schroder, J.M., B. Sellhaus, and J. Jorg, Identification of the characteristic vascular changes in a sural nerve biopsy of a case with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Acta neuropathologica, 1995. 89(2): p. 116-21. Fukutake T, O.O., Nozaki H. CARASIL. GeneReviews 2010. Nishimoto, Y., et al., A novel mutation in the HTRA1 gene causes CARASIL without alopecia. Neurology, 2011. 76(15): p. 1353-5. Williamson, E.E., et al., Distinguishing primary angiitis of the central nervous system from cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: the importance of family history. Arthritis and rheumatism, 1999. 42(10): p. 2243-8. Baumann M, J.M., Kalimo H, Miao Q, Mykkänen K, Pöyhönen M, Roine S, Tikka S, Viitanen M, CADASIL: The most common hereditary subcortical vascular dementia. Future Neurology, 2008. 3(6): p. 683-704. Sasarman, F., H. Antonicka, and E.A. Shoubridge, The A3243G tRNALeu(UUR) MELAS mutation causes amino acid misincorporation and a combined respiratory chain assembly defect partially suppressed by overexpression of EFTu and EFG2. Human molecular genetics, 2008. 17(23): p. 3697-707. DiMauro, S. and M. Hirano, Melas, in GeneReviews, R.A. Pagon, et al., Editors. 1993: Seattle (WA). Ciafaloni, E., et al., MELAS: clinical features, biochemistry, and molecular genetics. Annals of neurology, 1992. 31(4): p. 391-8. Helenius, J., et al., Leukoaraiosis, ischemic stroke, and normal white matter on diffusionweighted MRI. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2002. 33(1): p. 45-50. Zarate, Y.A. and R.J. Hopkin, Fabry's disease. Lancet, 2008. 372(9647): p. 1427-35. Eng, C.M., et al., Fabry disease: baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. Journal of inherited metabolic disease, 2007. 30(2): p. 18492. Crutchfield, K.E., et al., Quantitative analysis of cerebral vasculopathy in patients with Fabry disease. Neurology, 1998. 50(6): p. 1746-9. Moore, D.F., et al., Increased signal intensity in the pulvinar on T1-weighted images: a pathognomonic MR imaging sign of Fabry disease. AJNR. American journal of neuroradiology, 2003. 24(6): p. 1096-101. Sims, K., et al., Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2009. 40(3): p. 788-94. Rolfs, A., et al., Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet, 2005. 366(9499): p. 1794-6. R, C.-D., Cerebral angiitis, in Gale encyclop of neuro disord 2005. Campi, A., et al., Primary angiitis of the central nervous system: serial MRI of brain and spinal cord. Neuroradiology, 2001. 43(8): p. 599-607. Chickabasaviah YT, N.D., Panicker JN, Cerebral amyloid angiopathy: a clinicopathological study of three cases. Ann Indian Acad Neurol 2010. 13(3): p. 216-220. Obara K, O.K., Sakauchi M, Takane H, Yogo Y, Lesion extension detected by diffusionweighted magnetic resonance imaging in progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurol, 2001. 248: p. 809-811. Bekris LM, C.-E.Y., Bird T, Tsuang D, , Genetics of Alzheimer Disease. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2010. 23(4): p. 213-227. De Groot J, D.L.F., Van Gijn J, Wittestofafwijkingen in de hersenen bij ouderen: vasculaire risicofactoren en mentale gevolgen. Ned Tijdschr Geneeskd, 2001. 145(43): p. 2067-2070. Vikelis, M., J. Papatriantafyllou, and C.E. Karageorgiou, A novel CADASIL-causing mutation in a stroke patient. Swiss medical weekly, 2007. 137(21-22): p. 323-5. Chui, H.C., Subcortical ischemic vascular dementia. Neurologic clinics, 2007. 25(3): p. 71740. Andre, C., CADASIL: pathogenesis, clinical and radiological findings and treatment. Arquivos de neuro-psiquiatria, 2010. 68(2): p. 287-99.
60
137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147.
Rufa, A., et al., Systemic blood pressure profile in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2005. 36(12): p. 2554-8. Peters, N., et al., Effects of short term atorvastatin treatment on cerebral hemodynamics in CADASIL. Journal of the neurological sciences, 2007. 260(1-2): p. 100-5. Endres, M., et al., Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1998. 95(15): p. 8880-5. Flemming, K.D., et al., Hyperhomocysteinemia in patients with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic, 2001. 76(12): p. 1213-8. Eikelenboom P, S.B., van Gool WA, van der Mast RC, Delirium, dementie en andere cognitieve stoornissen. 2008. Wilkinson, D., et al., Donepezil in vascular dementia: a randomized, placebo-controlled study. Neurology, 2003. 61(4): p. 479-86. Dichgans, M., et al., Donepezil in patients with subcortical vascular cognitive impairment: a randomised double-blind trial in CADASIL. Lancet neurology, 2008. 7(4): p. 310-8. Forteza, A.M., et al., Acetazolamide for the treatment of migraine with aura in CADASIL. Neurology, 2001. 57(11): p. 2144-5. Weller, M., J. Dichgans, and T. Klockgether, Acetazolamide-responsive migraine in CADASIL. Neurology, 1998. 50(5): p. 1505. Chabriat, H. and M.G. Bousser, Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Handbook of clinical neurology / edited by P.J. Vinken and G.W. Bruyn, 2008. 89: p. 671-86. Razvi, S.S., et al., The prevalence of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL) in the west of Scotland. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 2005. 76(5): p. 739-41.
61
ADDENDUM / BIJLAGE I.
Samenvattende schema’s
II.
CADASIL Checklist
I. SAMENVATTENDE SCHEMA’S SCHEMA 1: Diagnose van CADASIL SCHEMA 2: Evolutie van de kliniek van CADASIL
SCHEMA 1 DIAGNOSE
STELLEN:
‐
Anamnese
+
KO
‐
MRI
Belangrijke
indicaties
voor
een
klinische
diagnose
van
CADASIL: 1)
Leeftijd
bij
het
begin
van
de
symptomen:
<
50
jaar
2)
Twee
van
volgende
klinische
beelden:
subcorticale
ischemische
aandoeningen,
migraine
met
aura,
gemoedsstoornissen
en
cognitieve
dysfuncties.
3)
Afwezigheid
van
vasculaire
risicofactoren
4)
Positieve
familiale
geschiedenis
5)
Wittestofafwijkingen
op
MRI
DIAGNOSE
BEVESTIGEN:
)
A)‐
DNA
ONDERZOEK
:
Mutatie
in
het
NOTCH3
gen
op
chromosoom
19
(1)
Klinische
symptomen
en
typische
MRI
afwijkingen
suggestief
voor
CADASIL
+
DNA
onderzoek
toont
geen
mutatie
aan
OF
(2)
Identificatie
van
unknown
variant
B)‐
WEEFSELBIOPSIE:
A)
Elektronen‐microscopisch
onderzoek:
huid/spierbiopt
=>
afwijkingen
in
de
gladde
spiercellen
van
de
slagadertjes
B)
Immunohistochemische
onderzoek:
huidbiopt
=>
Accumulatie
van
NOTCH3ECD
SCHEMA 2
pag.
ii
II. CADASIL CHECKLIST FORM __________________________________________________ Name of patient: ____________________________
Date of exam: ___/___/___
Name of investigator: ________________________
I. DEMOGRAPHIC INFORMATION Gender:
Date of birth: ___/___/___ (yy/mm/dd)
o Male o Female ( In case of ambiguous gender, use the chromosomal definition of sex.) Maternal ethnic origins: o o o o o o
White Black Native American Hispanic Asian Other- Specify: ____________
Paternal ethnic origins: o o o o o o
White Black Native American Hispanic Asian Other- Specify: ____________
II. GENERAL INFORMATION Height: ____cm
Weight: ____kg
III. FAMILY HISTORY Family history (Sporadic/ familial/ unknown): ____________ Consanguinity (Yes/ No/ Unknown): __________ Familial cases: Please provide pedigree and details on the affection status of family members on the next page.
pag.
iii
IV. DIAGNOSIS There are no generally accepted diagnostic criteria for CADASIL.
Please indicate which of the diagnostic characteristics are met for CADASIL in this patient. (Check all that apply) o Age at the beginning of the symptoms: < 50 years o Two of the following clinical signs: subcortical ischaemic events, migraine with aura, mood disturbances and cognitive impairment o Absence of vascular risk factors o MRI with white matter lesions o Positive family history
pag.
iv
V. CLINICAL SIGNS AND SYMPTOMS 1) Vascular risk factors: o o o o o o o o
Smoker Living or working with people who smoke every day Total cholesterol level 240 mg/dl or higher HDL cholesterol less than 35 mg/dl Blood pressure 140/90 or higher, or the patient takes antihypertensives Less than 30 minutes of physical activity on most days BMI > 25 (overweight) Diabetes
o None of the above 2) History of TIA (Transient Ischaemic Attack) or CVA (Cerebrovascular Accident): o TIA How many:____ At what age:__________
o CVA How many:____ At what age:__________
Consequences of the subcortical ischaemic events? (pure motor or sensory deficit, sensory-motor deficit, ataxic hemiparesis, dysarthria-clumpsy hand syndrome, gait difficulties, urinary urgency, incontinence, pseudobulbar palsy, etc.)
____________________________________________________ ____________________________________________________ o None of the above 3) Cognitive impairment and dementia: Alterations in: o o o o o o o
Attention Verbal memory Visual memory Instrumental activities Language Reasoning Visuospatial abilities
o None of the above
pag.
v
Dementia: o Yes: Age of onset:____ o No Use the following space to specify the cognitive impairments: ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ 4) Migraine o Migraine with aura: Age of onset:____ o Migraine without aura: Age of onset:____ o No migraine 5) Mood disturbances and apathy: o o o o o o
Depression Manic depression Anxiety disorder Hallucination Adaptation disturbance Other: ________
Apathy: o Absence of motivation o Decreased voluntary behavior o None of the above 6) Other relevant clinical manifestations o o o o o o
Seizures Intracerebral haemorrhages Myocardial infarction Retinal abnormalities Acute reversible encephalopathy Neurological symptoms during pregnancy
o None of the above
pag.
vi
Use the following space to specify the other relevant clinical manifestations: ___________________________________________________________ ___________________________________________________________ ___________________________________________________________ ___________________________________________________________ ___________________________________________________________
VI. MRI OF THE BRAIN o White matter lesions Specify the location in the brain: _______________________________________
o Lacunar infarcts Specify the location in the brain: _______________________________________
o Unknown
pag.
vii
