A petefészek hormontermelő daganatainak etiológiája, tünetei, diagnosztikája és terápiája

A petefészek hormontermelő daganatainak etiológiája, tünetei, diagnosztikája és terápiája Dr. Demeter Attila I Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem

Petefészekdaganatok osztályozása  Epitheliális (serosus, mucinosus, endometrioid, világos-sejtes, transitionális)  Csírasejtes (dysgerminoma, gonadoblastoma, embryonalis carcinoma, polyembryoma, teratoma ((cysta dermoides!)), endodermalis sinus tumor, choriocarcinoma)  Ivarléc eredetű (granulosasejtes daganatok, thecasejtes daganatok, Sertoli-Leydig sejtes daganatok, gynandroblastoma, fibroma)  BORDERLINE vagy ún. LOW MALIGNANT POTENTIAL DAGANATOK (atypia igen, stromainvasio NEM FIGYELHETŐ MEG)  METASTATICUS OVARIUM DAGANATOK (30-40%-a Krukenberg)

Hormonfüggő daganatok praevalenciája  Skandináv országokban a hormonfüggő daganatok (emlő, endometrium, prostata, here) praevalenciája az utóbbi évtizedekben jelentősen nőtt!

 Xenoöstrogének (51 vegyszer)

 Dioxin (hormonális disrupter) T. Colborn:Our stolen future

Az ovariumdaganatok (epithelialis és csírasejtes) etiológiája  Felnőttkorban a petefészek malignus daganatainak kb. 90%-a epitheliális  Kiindulás az embryonalis coelomahámból (OSE)  Etiológia alapvetően nem ismert  Átlagos életkor 60 év  Döntően sporadikus, de 5-10% öröklödő



Gyermekkori ovarium-daganatok kb. 90%-a csírasejtes, felnőttkorban kb. 5%-a (Ázsiában 15%)

 Kiindulás a csírasejtekből (szikzacskó)  Etiológiája ismeretlen  Átlagos életkor 20 év  Jelenleg nem ismerünk familiáris, illetve öröklödő kórképet

Öröklődő petefészekrákok  Sporadikus petefészekrák kialakulási kockázata (RR) 1/70, 1,4% (sporadikus=elsőfokú rokonok között a betegség nem fordul elő, nincs családi rákhalmozódás)  Familiáris petefészekrákmak 3 típusa van (familiáris=legalább 1 elsőfokú rokonnak van petefészekrákja, de nincs családi rákhalmozódás). Ekkor RR 3,6 x 1,4=5%! Ettől elkülönítendő a herediter (örökletes) forma, amelynél családi halmozódás és domináns öröklődés figyelhető meg!  Örökletes (herediter) petefészekrák syndroma (10-15%)  Örökletes (herediter) petefészekrák/emlőrák syndroma (65-75%)  Örökletes non-polyposis colorectalis carcinoma mellett emlőrák és petefészekrák egyararánt előfordulhat (HNPCC) 10-15% LYNCH-II sy. BRCA 1 és 2

Csírasejtes petefészek-daganatok  A gyermekkor és a fiatal felnőttkor betegsége  97%-a benignus, 3% malignus  Az utóbbi évtizedekben jelentős fejlődés a kezelésében (kemoterápia)  Tipikus tünet nincs, leggyakrabban (al)hasi fájdalom  Tapintható hasi terime  Az esetek 10%-ban akut hasi tünetek jelentkeznek  Általában egyoldali tumorok (90%)  A leggyakoribb daganat a teratoma  A leggyakoribb rosszindulatú csírasejtes daganat a dysgerminoma  A malignus csírasejtes daganatok nagyon gyorsan nőnek és meglehetősen nagy méretűek a diagnosztizáláskor

Petefészek-daganatok terjedése Intraperitoneális disseminatio: peritoneális folyadék mozgását követik, implantációs metasztázisok alakulnak ki, először mikroszkópos, majd makroszkópos. Predilekciós helyek Dougla, nagycseplesz, fel, és –leszálló vastagbél mentén, következmény; carcinosis peritonei, ascites  Közvetlen terjedés petevezeték, méh, húgyhólyag, sigma, rectum

 Lymphogén 3 fő irány lig. infundibulopelvicum mentén paraaorticus nycs.-ok, lig. latum mentén art. iliaca int.+ext. nycs.-i, illetve a lig. rotundum nyirokútjai mentén az inguinális nycs.  Haematogén máj

Csírasejtes ovarium-daganatok PETEFÉSZEK       

Teratoma Dysgerminoma/seminoma Endodermalis sinus-tumor Embryonalis carcinoma Polyembryoma Choriocarcinoma Kevert csírasejtes tumor

95% 2% 1% 0,2% <0,1% <0,1% 1%

HERE 4% 50% 1% 10% 0,5% 0,3% 33%

Csírasejtes ovarium-daganatok osztályozása        

Dysgerminoma (LDH) a rosszindulatú csírasejtes tumorok 50%-a Embryonalis carcinoma (AFP+ βHCG+ösztrogén) 8-10% Endodermalis sinus-tumor vagy szikzacskó tumor (AFP) 20% Teratoma (érett-éretlen) éretlen teratomák 20% Choriocarcinoma (ovarii) (βHCG) Struma ovarii (tiroxin, trijódtironin) Carcinoid (ovarii) (szerotonin) Kevert csírasejtes tumor (lehet AFP és HCG)

Jellegzetes nemi különbségek csírasejtes daganatok esetén I. PETEFÉSZEK       

Teratoma Dysgerminoma/seminoma Endodermalis sinus-tumor Embryonalis carcinoma Polyembryoma Choriocarcinoma Kevert csírasejtes tumor

95% 2% 1% 0,2% <0,1% <0,1% 1%

HERE 4% 50% 1% 10% 0,5% 0,3% 33%

Jellegzetes nemi különbségek csírasejtes daganatok esetén II.    

Ovarialis teratomák Általában dipolid 46xy Nagyon ritkán metasztatizálnak Malignus transzformáció ritka (terápiarezisztens)

   

Testiculáris teratomák Ritkán diploid, általában aneuploid Gyakran metasztatizál Malignus transzformáció gyakori, de ekkor is kemoszenzitív

Petefészek-daganatok szűrése  SZŰRŐVIZSGÁLAT  Szenzitivitás=VP/VP+FN x 100  Specificitás=VN/VN+FP x 100  Nem megoldott (elsősorban a hüvelyi ultrahangvizsgálat kombinációját vizsgálták, de szűrővizsgálatra nem alkalmas és a CA-125 tumormarker (1983, Bast))  A CA-125 tumormarker szűrésre nem alkalmas, azonban a terápiás válasz megítélésére és követésre megfelelő (képalkotó vizsgálatoknál hamarabb jelzi a kiújulást!)

Petefészek-daganatok tünetei  Nincs korai tünet  Előrehaladott folyamat tünetei (ha a lézió > 10 cm. hasi puffadás, dyskomfortérzés, vizelet, és –székletürítési panaszok)  Nagyon előrehaladott illetve kiújult petefészekrákok esetén gyakori az ileus  Endocrin tünetek kevert sejtes (GCT) esetén fordul elő!

Gonadoblastoma (virilisatio) Struma ovarii (hyperthyreosis) Embryonalis ca. (pubertas praecox)

Petefészek-daganatok stádiumbeosztása (FIGO-sebészi-pathologiai-1988)  I/A egyik petefészek, tokon belül érintett  I/B mindkét petefészek, de tokon belül  I/C a tok érintett vagy ascites vagy + perit. mosolyadék  II/A  II/B  II/C

az uterus vagy a függelékek infiltráltak egyéb kismedencei szervek érintettek II/A vagy II/B + ascites

Petefészek-daganatok stádiumbeosztása (FIGO-sebészi-pathologiai-1988)

 III/A  III/B  III/C

T2 + mikroszkópos áttét a peritoneumon T3 + makroszkópos intraperit. metaszt. < 3 cm T3 + pozitív retroperit. vagy inguin. nyirokcs.

 IV

távoli áttét (máj, tüdő vagy poz. pleurális cytológia)

Ovarium-daganatok stádiummegoszlása  Epitheliális daganatok

70-75% ST. III (10-15% ST-I,

 Csírasejtes daganatok

60-70% ST. I (25-30% ST-III)

10-15% ST-IV)

Petefészek-daganatok prognosztikai faktorai  Prognosztikai faktorok (A betegség kórlefolyását jellemző markerek)  Prediktív faktorok!  Prognosztikai faktorok osztályozása 3 csoport BETEG-TUMOR-TERÁPIA  A folyamat kiterjedése (stádiuma)  Az elvégzett műtét típusa 

Szövettani differenciáltság



Ascites jelenléte



Életkor



Molekuláris prognosztikai faktorok!

Petefészek-daganatok korai felismerésének lehetőségei  Fizikális vizsgálata (alárendelt)  CA-125 (korláta, hogy korai STI-II tumorok esetén < 50%-ban emelkedett, gyakori a false+ érték (endometriosis) ugyanakkor a markerdiagnosztikában előnyös, hogy colorectalis cc.-ben a CA-125 ritkán emelkedett, de a CEA igen)  AFP, HCG markerek (a követésben is fontos különösen a szubklinikai esetekben!)  UH-vizsgálat (hüvelyi UH, lehetőség szerint Color-Dopplerrel)  CT, MR, PET-CT (ascites lebocsátása után, az ascitesfolyadék cytologiai vizsgálata alapvető)  A DIAGNOSZTIKA LEGFONTOSABB MÓDSZERE A SEBÉSZI EXPLORATIO (laparotomia preferálandó az LSK-val szemben)  Műtét előtti vizsgálatokban szükség lehet colonoscopiára  Műtét előtt vérbiztosítás, bélelőkészítés szükséges

Korai (ST-I-II) petefészek-daganatok kezelése  I/A-I/B Fiatal betegnél lehetőség szervmegtartó-konzerváló sebészi kezelésre (egyoldali függelék eltávolítás, csepleszresectio + peritoneális mosofolyadék + kismedencei nycs.-biopsia) ST I/A, I/B esetén adjuváns (chemo)therapia NEM JAVASOLT!

 Stádium-laparotomia ST I/A-I/B esetén 40 év felett hyst. abd. + kétoldali adnexectomia végzése indokolt

Előrehaladott (ST-III-IV) petefészek-daganatok kezelése  ST. IC-II-III-IV

hasi méheltávolítás + kétoldali függelékeltávolítás + csepleszresectio cytoreduktív vagy debalking műtét (bélresectio, splenectomia, tumorreductio)

optimális műtét

residuális műtét mérete < 1 cm

suboptimális műtét

residuális műtét mérete > 1 cm

+ CHEMOTHERAPIA

Csírasejtes petefészek-daganatok adjuváns kezelése  A 70-es években a testicularis csírasejtes daganatok kemoterápiás kezelésében a platina bevezetése mérföldkő!  Kombinált kemoterápia  Kezdetben VAC-protokoll (Vincristin-Dactinomycin-Cyclophoshamid)  Hosszú távú túlélés kb. 30-33%  A 80-as években PVB-protokoll (Cisplatin-Vinblastin-Bleomycin)  5-éves túlélés kb. 70%  Napjainkban a standard kezelés a BEP-protokoll (Bleomycin-EtoposidCisplatin)  5-éves túlélés 90-95%

BEP-protokoll   

Cisplatin 1-5 nap között 20 mg/m2 Etoposid (VP-16) 1-5 nap között 100 mg/m2 Bleomycin 30 mg/m2 2.8.15. nap 21 naponta 3 vagy 4 alkalommal

Dysgerminoma          

Gyakrabban kétoldali (20%) A malignus csírasejtes ovarium-daganatok 50%-a Kemoszenzitív és radioszenzitív! Specifikus tumormarker nincs! Ritka, ezért a legtöbb tanulmány retrospektív 75%-a ST-I-es (2/3?!) Régebben radiotherapiát alkalmaztak (sterilitas!) Gyakran recidivál (15-25%)! Hatásos „salvage” kezelés kiújult esetekben is! Kb. 5% gonaddysgenesisben (testicularis feminisatio) alakul ki!

Késői hatások (kemoterápia és/vagy sugárkezelés után       

Irradiatio után gyakoribb a korai petefészek-elégtelenség Passage zavar, dyspareunia MÁSODLAGOS DAGANATOK (AML!) Főleg az Etoposiddal kapcsolatban írták le Kemoterápia hatása a gonadalis funkciókra Nagyon kevés adat áll rendelkezésre! Thromboemboliás szövődmények, hypertonia, stroke

Csírasejtes ovarium daganatok kezelésével kapcsolatos ellentmondások  Kiújult tumorok kezelése  Mikor javasolt terhesség vállalása a kemoterápia befejezése után?  Egyoldali esetekben az ellenoldali ovariumokban mikrometasztázisok esélye?  Gliomatosis perinei (éretlen teratoma?)

Sex-cord stroma (ivarléc) ovarium-daganatok        

Granulosasejtes tumorok (juvenilis, felnőtt) Thecasejtes tumor, fibroma Sertoli-sejtes tumorok Lydig-sejtes tumorok Sertoli-Lydig sejtes tumorok () Androblastoma (G1-3) Gynandroblastoma Steroid-sejtes tumor Bizonytalan, nem besorolható daganatok

Az ovariumdaganatok (epithelialis és sex-cord stroma) etiológiája  Felnőttkorban a petefészek malignus daganatainak kb. 90%-a epitheliális  Kiindulás az embryonalis coelomahámból (OSE)  Etiológia alapvetően nem ismert  Átlagos életkor 60 év  Döntően sporadikus, de 5-10% öröklödő  Korai recidiva  Felnőttkori ovariumdaganatok kb. 5%-a

 Kiindulás ivarléc eredetű sejtvonalból  Etiológiája ismeretlen  Átlagos életkor 52 év  Familiáris, illetve öröklödő kórképek fibromáknál fordul elő (Gorlin-syndroma:örökletes fibroma+basalsejtes naevusok Peutz-Jeghers-sy.+annularis tubulus képződés SCTAT)  Késői recidiva

Sex-cord stroma ovariumdaganatok tünettana  A daganatcsoportra jellemző hormontermelés határozza meg a klinikai tüneteket  Granulosasejtes tumorok esetén ösztrogéntermelés miatt vérzési rendellenességek széles skálája (amenorrhoea, menorrhagia)  Thecomák esetén még kifejezettebb hormontermelés (néha a luteinizáció együtt jár androgéntermeléssel is)  Sertoli-sejtes tumorokra az ösztrogéntermelés mellett főleg androgéntermelés jellemző. Előfordul renintermelés terápiarezisztens hypertoniával és hypokalemiával.  Fibromák esetén hormontermelés nem mutatható ki (fibroma+hydrothorax+ascites=Meigs-sy.)

Ovarium-daganatok stádiummegoszlása  Epitheliális daganatok

70-75% ST. III 10-15% ST-I, 10-15% ST-IV

 Sex-cord stroma daganatok

60-70% ST. I 25-30% ST-III

Sex-cord stroma ovariumdaganatok tumormarkei  Granulosasejtes tu: inhibin, folliculus-reguláló protein

 Sertoli-Lydig sejtes tu:AFP,inhibin, tesztoszteron és dihydrotesztoszteron, androsztenedion  Steroidsejtes tu: tesztoszteron és dihydrotesztoszteron, dehydroepiandroszteron

Granulosasejtes ovariumdaganatok Az összes petefészek-daganat 2-3%-a Incidencia 0,9/100,000 nő Átlagos életkor 52 év Az összes sex-cord stroma daganat 70%-a Alacsony malignus potenciál Többségük ösztrogént termel, ezért feminizáló tünetek, bármely életkorban menstruatios zavarokat okozhat (22%-ban endometrium-carcinoma is kimutatható)  Életkor alapján két fő csoport (juvenilis és felnőtt)  5% a juvenilis, 95% a felnőttkori  Ritkán virilisatios tünetcsoport      

Felnőttkori granulosasejtes ovarium-daganatok  50%-a a nemi teljesség alakul ki  50%-a a postmenopausában figyelhető meg (Thomas Mann:Fekete hattyú)

      

Vezető tünet az elhúzódó vérzészavar 2-3%-ban hyperandrogénizmus, virilisatio Ritkán ascites, hydrothorax 25-50%-ban endometrialis hyperplasia Diagnózis alapja:emelkedett ösztrogénszint 95%-ban egyoldalú Döntően ST-I-es daganatok (5-éves túlélés >90%)

Juvenilis granulosasejtes ovarium-daganatok        

Az összes granulosasejtes ovarium-daganat 5%-a 95%-ban egyoldali 80%-a praepubertásban alakul ki (Pseudo)pubertas praecox Korai telarche, menarche Általában egyoldali és ST-I Agresszívabb kórlefolyás, mint a felnőttkori változat Kezelés általában USO

Thecasejtes ovarium-daganatok Az összes ovarium-daganat 1%-a Típusos és luteinizált formák (az utóbbi jellemző sárga színű) Általában 30 év felett, 84% postmenopausában Átlagos életkor 59 év Fő tünet postmenopausalis vérzés Luteinizált thecomákra jellemző a steroidtermelés, ami döntően ösztrogén, ritkábban androgén  Malignus transzformáció ritka (fibrosarcoma)      

Sertoli-Lydig sejtes ovarium-daganatok (Androblastomák) Az összes ovarium-daganat 0,1-0,5%-a Általában 20-30 év között, de 10%-a 50 év felett 99%-a egyoldali és 80%-a ST-I/A 80-85% benignus, 10-15% malignus 70-80%-ban androgéntermelő tumorok Fő tünet a virilisatio (oligomenorrhoea, amenorrhoea, emlőatrophia, acne, hirsutismus)  Laboratóriumi dg. tesztoszteron emelkedett, ugyanakkor DHEAS és 17-KS szintek normálisak      

Gynandroblastoma  Rendkívül ritka  Scully írta le  A daganat tartalmaz testicularis és ovarialis elemeket is  Virilisatios és/vagy feminisatios tünetek  Alacsony malignus potenciál

Sex-cord stroma (ivarléc) ovarium-daganatok kezelése  Fiatal, 40 év alatt, korai stádiumban konzerváló sebészi kezelés (USO) + stádiumlaparotomia + fr.cu.

 40 éve felett TAH + BSO + csepleszresectio  ST-I/C-ST-III esetén BEP 3 x  Késői recidiva jellemzi (10-20 év) ezért hosszú távu követés szükséges és nem ritka a második, esetleg harmadik laparotomia  Recidiva esetén irradiatio szóba jön (radiosensitiv tumorok)

Köszönöm a figyelmet!