A mellékpajzsmirigy betegségei D-vitamin hiány Tantermi előadás III. é. orvostanhallgatóknak 2016. március 30.
Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest
A kálcium-homeostasis legfontosabb elemei
A parathormon hatásai Renalis:
1. Calcium-reabsorptio fokozódik
2. Phosphat-ürítés fokozódik tubularis phosphat-resorptio vizsgálata 3. 1,25(OH)2D3 vitamin képződés stimulálása Ossealis:
1. Csont-resorptio fokozódik 2. Csontképződés fokozódik
Intestinalis:
1. az 1,25(OH)2D3 vitamin képződés regulatióján keresztül
A D-vitamin hatásai
Intestinalis:
1. Calcium-absorptio fokozódik
Ossealis:
2. Csontképződés fokozódik - a jó calcium-ellátottság révén - a csontokon kifejtett direct anabolicus hatás (?)
A calcitonin hatásai
a parathormon hatásainak gátlása (a csont-resorptio gátlódik)
Az extracelluláris kálcium-koncentráció érzékelése
A hypercalcaemia okai Parathormon-dependens hypercalcaemia Primer hyperparathyreosis Tertier hyperparathyreosis Familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia
Parathormon-independens hypercalcaemia Malignus betegségek Nem-parathyreoid endocrin betegségek Addison-kór, hyperthyreosis, acromegalia Gyógyszerek D-vitamin, thiazidok, lithium, A-vitamin Granulomatosus betegségek leggyakrabban: sarcoidosis Immobilizáció Paget-kór
A primer hyperparathyreosis epidemiológiája
Incidencia: 25-28/100.000/év Magyországra vetítve: cca. 2500 új eset/év 60 éve feletti nők: 200/100.000/év
Leggyakoribb a 6. életévtizedben Nő/férfi arány: 2-3/1
A primer hyperparathyreosis életkori megoszlása
A MEN1-asszociált primer hyperparathyreosis életkor-függő penetranciája
116 MEN1 család 258 MEN1 gén-hordozó
Machens et al, Clin Endocrinol, 2007, 67:613-
A primer hyperparathyreosis pathológiai osztályozása Gyakoriság (%) adenoma
80-85
kettős adenoma
1-2
hyperplasia
10-15
carcinoma
<1
parathyreoid cysta
1-3
parathyromatosis
<0.1
ectopiás hyperparathyreosis
igen ritka
A primer hyperparathyreosis klinikai megjelenési formái aszimptomatikus forma mozgásszervi érintettség renalis érintettség akut primer hyperparathyreosis ritkább manifesztációk -neuromuscularis -gastrointestinalis -központi idegrendszeri
Osteitis fibrosa cystica von Recklinghausen
A renalis érintettség formái primer hyperparathyreosisban
Vesekövesség Nephrocalcinosis Nephrogen diabetes insipidus Vesefunkció-csökkenés
A primer hyperparathyreosis laboratóriumi diagnosztikája Perzisztáló magas szérum kálcium ellenére nem-szupprimált PTH Egyéb laboratóriumi eltérések
Gyakoriság
Vizelet Ca-ürítés Szérum foszfát 1,25-(OH)2-D-vitamin vizelet ciklikus AMP se. Mg alkalikus foszfatáz
30% alacsony: 30% 25%
fokozott normális/alacsony magas magas normális/alacsony fokozott/normális
Gyógyszer-indukált hypercalcaemia
thiazid diuretikumok lithium anti-ösztrogének aminophyllin tej-alkáli szindróma teljes parenteralis táplálás A- és D-vitamin túladagolás
A leggyakoribb örökletes hyperparathyreosis szindrómák Multiplex endokrin neoplázia, 1-es típus - prevalencia: 1:10.000 – 1:100.000
- az összes PHPT 2%-a - 30 évnél fiatalabbakban MEN1 genetikai vizsgálat javasolt Multiplex endokrin neoplázia, 2-es típus - prevalencia: 1:25.000 Hyperparathyreosis-állkapocs-tumor szindróma - gyakran malignus Familiaris izolált primer hyperparathyreosis
Örökletes PHPT gyanúja
PHPT + az alábbiak egyike: fiatal életkor multiglandularis betegség mellékpajzsmirigy karcinóma atípusos mellékpajzsmirigy adenoma Ajánlott genetikai tesztek: MEN 1, CaSR, AP2S1, GNA11, HRPT2 (CDC73), CDKN1A, CDKN1B, CDKN2B, CDKN2C, RET, PTH
A primer hyperparathyreosis lokalizációs diagnosztikája A lokalizációs diagnosztika nem alkalmas a diagnózis - megállapítására, - megerősítésére, - kizárására Csak a laboratóriumi diagnosztika után, tervezett műtét előtt! Egyértelmű lokalizációs diagnózis kívánatos: - nem első nyaki műtét esetén - minimálisan invazívnak tervezett parathyreoidectomia Leggyakrabban alkalmazott módszerek nyaki ultrahang mellékpajzsmirigy-scintigraphia Sz. e. alkalmazható módszerek CT/MRI
Primer hyperparathyreosis Nyaki CT és technetium-99m Sestamibi scintigraphia
471110sf
104 ektópiás mellékpajzsmirigy adenoma lokalizációja a második műtét során
Szesztamibi szcintigráfia Mediastinalis mellékpajzsmirigy adenoma, CT
460815be
Mellkasi CT Mediastinalis mellékpajzsmirigy adenoma
460815be
A primer hyperparathyreosis kezelése
Jelen: Jövő:
műtét gyógyszeres kezelés (?)
Cinacalcet hatása a szérum kalcium koncentrációra mellékpajzsmirigy carcinomás betegekben
J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92:3803
A tünetmentes primer hyperparathyreosis sebészi kezelésének indikációi * szérum kálcium > 0.25 mmol/l + normál felső határa 2.8-2.85 mmol/l
* kifejezett hypercalciuria (>10 mmol/nap) * kreatinin clearance < 60 ml/min * vesekő és/vagy nephrocalcinosis * DEXA t-score bármely regióban < -2,5 * képalkotóval igazolt csigolyatörés * 50 év alatti életkor * nem jól együttműködő beteg JCEM, 99:3561-, 2014
A hypercalcaemia kezelésének általános elvei
1. Volumen-depléció és dehidráció megszüntetése 2. Egyéb elektrolit-eltérések korrekciója 3. Digitalis elhagyása (dózis-csökkentés) 4. Hypercalcaemiát súlyosbító gyógyszerek elhagyása 5. Kálcium-felvétel megszorítása
6. Mobilizálás
A hypercalcaemia kezelésére alkalmazott módszerek A fokozott csont-reszorpció mérséklésére Biszfoszfonátok pamidronát zoledronát
napi 60-90 mg lassú infúzióban, 1-5 napon át 4 mg 15 perces infúzióban, 3-4 hetente
A renalis kalcium-excretio fokozására só-infúzió
napi 2-5 liter fiziológiás NaCl
furosemid
2-4 óránként 40-80 mg
Veseelégtelenségben: dializálás calcium-szegény dializáló oldattal Ritkábban alkalmazott egyéb készítmények: glükokortikoidok, klodronát, ibandronát
Familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia
Szinonimák: familiaris benignus hypercalcaemia Prevalencia: 1/15625 - 1/31250 Férfi:nő arány: 1:1 Panaszok és tünetek: leggyakoribb a panasz- és tünetmentesség
Ritkán: fáradékonyság, gyengeség, gondolkodás-zavar, polydipsia Öröklődésmenet: autoszomális domináns Penetrancia: az első élethéttől közel 100%
A kálcium-érzékelő receptor szerkezete
Szekunder hyperparathyreosis Definíció: A mellékpajzsmirigy-túlműködést egy másik betegség/állapot okozza. Pathogenesis: - hypocalcaemia - hyperphosphataemia - alacsony 1,25-(OH)2-D-vitamin
Leggyakoribb okok: -elégtelen D-vitamin ellátottság -veseelégtelenség (akut vagy krónikus) -elégtelen Ca-bevitel -malabszorpció
Krónikus veseelégtelenséget kísérő szekunder hyperparathyreosis Gyakoriság: laboratóriumi eltérést okoz: ≈ 100% tünetet okozó SHPT: akár 75% műtéti megoldás szükséges: ≈ 5% Kezelés: - gyógyszeres: calcitriol, foszfát-kötők, kalcimimetikum - parathyreoidectomia + thymectomia subtotalis totalis ± autotransplantatio Műtéti indikáció: - kezelhetetlen hyperphosphataemia - súlyos renalis osteodystrophia - csontfájdalom, csonttörések - calciphylaxis
Hypoparathyreosis Definició a normális se. calcium-szint fenntartásához nem elégséges
parathormon-termelődés vagy parathormon hatás Prevalencia 24/100 000 lakos (22 sebészi beavatkozás utáni, 2 egyéb ok)
Hypoparathyreosis klinikai tünetei Akut fokozott neuromuscularis ingerlékenység (latens vagy manifeszt) - provokáló tényezők: terhesség, szoptatás, havivérzés, alkalosis Krónikus izomgörcsök, pseudopapilloedema, extrapyramidalis tünetek, mentalis retardatio, személyiség-zavar, száraz bőr, törékeny haj, alopecia, fogzási rendellenességek, fog-zománc-hypoplasia, carieshajlam, basalis ganglion calcificatio (Fahr-betegség) ritkán: tünetmentes, a diagnózis kóros laboratóriumi lelet eredménye
Hypoparathyreosis genetikai okai Mellékpajzsmirigy agenesia és egyéb fejlődési rendellenességek X-kromoszómához kötött hypoparathyeosis autoszomális recesszív hypoparathyreosis (GCMB) DiGeorge-szindróma HDR szindróma HRD-szindróma Kenny-Caffey szindróma mitokondriális neuromyopathiák Kearns-Sayre szindróma Pearson-szindróma A PTH csökkent szekréciója PTH gén mutáció kalcium szenzor aktiváló mutációja Célszerv rezisztencia pseudohypoparathyreosis 1-es típus, 2-es típus A leggyakoribb kórok: sporadikus idiopathiás hypoparathyreosis
Autoimmun hypoparathyreosis
Izolált autoimmun hypoparathyrosis Autoimmun polyglandularis szindrómák
Pseudohypoparathyreosis Fuller Albright: pseudohypoparathyreosis Laboratórium: hypocalcaemia, hyperphosphataemia, magas PTH A PTH hatás közvetítői: a, PTH/PTHrP receptor b, a plazma membrán belső felszínén: G-proteinek c, szekunder messengerek: Gs: adenil-cikláz - cAMP - proteinkináz A Gq: foszfolipáz C, inozitol 1,4,5-trifoszfát, Ca++ diacilglicerol proteinkináz C
A pseudohypoparathyreosis különböző típusai
Betegség
PTH-ra adott PTH-ra adott Egyéb AHO Pathophysiologia vizelet cAMPphosphaturiás hormon phenoválasz válasz rezisztencia typus _____________________________________________________________________________________________________ PHP 1a Pseudo-PHP PHP 1b PHP 1c PHP 2
csökkent normál csökkent csökkent normál
csökkent normál csökkent csökkent csökkent
igen nem nem igen nem
igen igen nem igen nem
Gsα mutáció Gsα mutáció 20q13.3 defektus Gsα funkció normál D-vitamin hiány vagy myotoniás dystrophia
Pseudohypoparathyreosis 1a
PTH-rezisztencia Néha: TSH/LH/FSH/glucagon resistentia is kimutatható Gs activitása a normálisnak csak a fele (a GNAS1 gén heterozigota inaktiváló mutatiójának következményeként) Öröklésmenet: autoszomális domináns
AHO-fenotípus
Az AHO és PHP tüneteinek gyakorisága Testalkat Alacsony növés Obesitas Craniofacialis Kerek arc Lencse opacitas* Strabismus Fog hypoplasia* Basalis ganglion calcificatio* Vaskos calvaria Mentalis deficit Brachydactilia Brachymetacarpia Brachymetatarsia Brachyphalangia Egyéb kötőszöveti rendellenességek Alacsony csontsűrűség Ectopiás meszesedés Subcutan meszesedés* * egyéb eredetű hypoparathyreosisban is előfordul
80% 50% 92% 44% 10% 51% 50% 62% 75% 68% 43% 50% 10% 56% 55%
Pseudopseudohypoparathyreosis
AHO-phenotypus - PTH-resistentiával: pseudohypoparathyreosis 1a
AHO-phenotypus - PTH-resistentia nélkül: pseudo-pseudohypoparathyreosis
Fahr-betegség
A hypoparathyreosis therápiája D-vitamin (napi 400-800 IU) + D-vitamin analógok sz. e. kalcium, ritkán foszfát-kötők, thiazid diuretikumok sz. e. Mg Parathormon vagy parathormon analóg adása rendszerint szükségtelen Kezelési cél: se. Ca a referencia tartomány alsó széléhez közel normophosphataemia hypercalciuria elkerülése Kezelés ellenőrzése: 3-6 havonta labor terápia módosítás után 1-2 hetente labor terhesség során: 2-3 hetente labor
Hypoparathyreosis kezelésére alkalmazott D-vitamin készítmények
Hatóanyag
Gyógyszer neve
Jellemző napi dózis
Hatás kezdete (nap)
Hatás elmúlása (nap)
calcitriol
Rocaltrol
0,25-2,0 µg, napi 2x
1-2
2-3
alfacalcidiol
Alpha D3
0,5-4,0 µg, napi 1x
1-2
5-7
0,3-1,0 µg, napi 1x
4-7
7-21
25 000-200 000 IU, napi 1x
10-14
14-75
dihydrotachysterol AT10/ ergocalciferol/ cholecalciferol
Vitamin D2/ Vitamin D3
European Journal of Endocrinology, 173, G1–G20, 2015
A pseudohypoparathyreosis kezelése Hasonló a hypoparathyreosiséhoz (calcitriol ± Ca-pótlás, ritkán: foszfát-kötő gélek) Cél:
* a ref. tartomány alsó széle körüli se. Ca * (közel)-normális se. parathormon
CAVE: a placenta 1,25-hidroxiláz aktivitással bír
Hypoparathyreotikus beteg terhessége során a D-vitamin igény nő! Pseudohypoparathyreotikus beteg terhessége során a D-vitamin igény megszűnhet!!!
A D-vitamin bioszintézis és hatás legfontosabb lépései
Táplálékkal történő D-vitamin-bevitel D-vitaminban gazdag táplálékok: zsíros hal, halmáj, kevésbé: vaj, tojássárga D-vitaminban szegény táplálék: tej, anyatej Élelmiszerek D-vitamin dúsítása: USA: folyékony tej és tejporok 98%-ában 400 NE/liter
NHANES II, USA, 1987: átlagosan: 120 NE/nap idősebb nők: 92 NE/nap Franciaország: 100 NE/nap
A D-vitamin-ellátottság kategóriái Szérum 25-OH-D
D-vitamin státusz
ng/ml
nmol/l
<10
<25
10-20
25-50
>20
>50
megfelelő D-vitamin ellátottság
>∼100
>∼250
D-vitamin intoxikáció kockázata
súlyos D-vitamin hiány D-vitamin hiány
A D-vitamin intoxikáció jelei
Hypercalciuria és vesekőképződés Hypercalcaemia és hyperphosphataemia Polyuria, polydipsia
A csontok dekalcifikálódása Ektópiás kalcifkáció a lágyrészekben Anorexia, hányinger, hányás Székrekedés Fejfájás Hypertónia
Per os alkalmazható kálcium készítmények Kálcium só
Elemi Ca%
Megjegyzés
karbonát
40
olcsó, puffadást, székrekedést okozhat
laktát
13
alacsony elemi Ca-tartalom
glukonát
9
alacsony elemi Ca-tartalom
acetát
25
veseelégtelenségben foszfát-kötőként alkalmazható
citrát
21
jól tolerálható, jól abszorbeálódik, drága
glubionát
7
jó ízű
klorid
27
aklórhidriában is adható
Folyadék
Rachitis és osteomalacia Definíció:
a csontszövet szerves alapállományának mineralizációs zavara
Kóroktan:
D-vitamin-hiány D-vitamin aktiválódásának zavara activ D-vitamin hatástalansága foszfát-hiány extrem alacsony Ca-tartalmú étrend egyebek
Az osteomalacia tünettana Csontfájdalom Hosszú csöves csontok elgörbülhetnek
Izületi fájdalom, duzzanat Csonttörés Gyengeség, fáradékonyság Izomgyengeség (proximalis) Járászavar
Hypophosphataemiás osteomalácia Phosphat depletio -Al/Mg hidroxid, éveken át -se. foszfát: 0.3-1.1 mmol/l -foszfát-ürítés: <16 mmol/l Nemhez kötött D-vitamin resistens rachitis -lehet: asymptomaticus felnőttkorban manifesztálódó Oncogen osteomalacia -se. foszfát átlagosan: 0.5 mmol/l Felnőttkori Fanconi-syndroma -Wilson-kór -könnyűlánc proteinuria
Köszönöm a figyelmet!