A lágyszöveti és csontdaganatok komplex kezelése Dr. Pápai Zsuzsanna MH- Egészségügyi Központ
Sarcomak előfordulása
Ritka daganatok: 1-1.5% Sarcoma: 2-6/100000/év Emlő tumor: 60/100000/év
• Lágyrészsarcomák
• ÚJ terápiás lehetőségek
• Malignus csontdaganatok
Lágyrészsarcoma Epidemiológia • rosszindulatú daganatok 1.0 %-a • férfi : nő = 1 : 1
Szövettani felosztás • Rhabdomyosc. 20 - 25 % • Malignus fibrosus histiocytoma 15 - 20 %
• életkortól független • • • • •
Elhelyezkedés retroperitoneum törzs felsővégtag alsóvégtag fej, nyak
20 - 25 % 15 - 17 % 13 - 16 % 43 - 47 % 7-8%
• Fibrosarcoma
15 - 19 %
• Liposarcom
14 - 18 %
• Synoviosarcoma
5-10%
• Leiomyosarcoma
5-6%
Prognózist meghatározó tényezők tumor differenciáltsági foka (necrosis, mitotikus aktivitás, cellularitas, érinvázió, pleiomorphismus) tumor nagyság tumor elhelyezkedés (felszíni vagy mély) stádium resectios vonal cytogenetika
Adjuváns kemoterápia? META-ANALYSIS 14 trial/1568 beteg Loc. rec. (RFI)
Hatékonyság (10 év)
p-érték
6% (75 ->81%)
0,016
Távoli met. (DRFI)
10% (60 ->70%)
0,0003
Betegségmentes int. (DFSI)
10% (45 ->55%)
0,0001
4% (50 ->54%)
0,12
Össztúlélés (OS)
GYÓGYSZERHATÉKONYSÁG lágyrészsarcoma kezelésében Monoterápia
Doxorubicin Ifoszfamid Dacarbazin
Vepesid Cis-platin Nitrozourea Docetaxol Topotecan Raltitrexid Gemcitabin PR: parcialis remisszió
Válaszadási arány(%) Gyógyszerkombinációk Válaszadási arány(%) PR + CR PR + CR 25-30 % 28-30 % 15-17 % 13-15 % 23-25 % 3-5 % 16-17 % 11-14 % 8-10 % 10-15 % CR: komplett remisszió
CYVADIC/CYVADAC
30 % EORTC
ADM + DTIC
32 % ECOG
MAID
38 % SWOG
ADM + Ifoszfamid + GMCSF 40 % EORTC VIP
45 % MLM
EORTC: European Organisation of Resurch and Treatment of Cancer, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, SWOG: South-West Oncology Group, MLM: Magyar Lágyrészmunkacsoport
Össztúlélés metasztatikus lágyrészsarcoma elsővonalbeli kezelése után 1,2 leiomyo MFH synovial lipo fibro
1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0
1
2
3
4
5
6
7
évek
8 8
Magas dózis vagy kombináció csak „neoadjuvans” terápia műtét előtt, vagy a PFS növelése esetén javasolható
Új molekulárbiológiai ismeretek új prognosztikai faktorok: –
p53, Rb, ras, myc, MDM2, CDK4
genetikai vizsgálatok (cytogenetikai eltérések): – – – – – –
t(X;18) (p11;q11) - SSX1&2, SYT: synoviosarcomas t(12;22) (q13;q12) - ATF1, EWS: világossejtessc. t(12;16) (q13;p11) - CHOP, TLS: myxoidliposc. t(2;13)(q37;q14) - PAX3, FKHR: rhabdomyosc. t(11;22) (q24;q12) - FLI-1, EWS: Ewing család egyéb (lipomák, schwannomák, chondrosc.)
Kimutatott transzlokáció Sarcomaban (30%) Sarcoma típusa • Ewing’s sarcoma
• • • • • •
• • • • • •
kromoszóma transzlokáció
Fusios gén
t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI1 t(21;22)(q22;q12) EWS-ERG Clear cell sarcoma t(12;22)(q13;q12) EWS-ATF1 Desmoplastic small round cell tumor t(11;22)(p13;q12) EWS-WT1 Extraskeletal myxoid chondros. t(9;22)(q22;q12) EWS-CHN Myxoid liposarcoma t(12;16)(q13;p11) TLS-CHOP t(12;22)(q13;q12) EWS-CHOP Angiomatoid fibrous histiocytoma t(12;16)(q13;p11) TLS-ATF1 Alveolar rhabdomyosarcoma t(2;13)(q35;q14) PAX3-FKHR t(1;13)(p36;q14) PAX7-FKHR Synovial sarcoma t(X;18)(p11;q11) SYT-SSX1,2 Dermatofibrosarcoma protuberans t(17;22)(q22;q13) COL1A1-PDGFB Congenital fibrosarcoma t(12;15)(p13;q25) ETV6-NTRK3 Inflammatory myofibroblastic T t(2p23) Various ALK fusions Alveolar soft part sarcoma t(X;17)(p11;q25) ASPL-TFE3 Endometrial stromal sarcoma t(7;17)(p15;q21) JAZF1-JJAZ1
Több,mint 80 szövettani altípus Others OsteoS Solitary fibrous tumors Fibrosarcomas MPNST LG Fibromyxoid Sarcomas Angiosarcomas Ewing sarcomas Synovialosarcomas Rhabdomyosarcomas Myxofibrosarcomas MFH Uterine LMS DermatofibroS Kaposi Leiomyos non ut. Sarcoma NOS Liposarcomas GIST 0
0.2
0.4
0.6
0.8
Incidence / 100,000 / yr
1
1.2
1
Antracyclin kezelés után, Új terápiás lehetőségek Új kezelési lehetőségek
Ifosfamide Paclitaxel
Gemcitabine /+, - Docetaxel
Dacarbazine / +,- Gem
Új célzott terápiák Bevacizumab Pazopanib Trabectedine Eribulin Ombrabulin Gefitinib Imatinib Sunitinib Sorafenib Regorafenib
GeDDiS
Presented By Beatrice Seddon at 2015 ASCO Annual Meeting
Trial Design
Presented By Beatrice Seddon at 2015 ASCO Annual Meeting
Progression-free survival
Presented By Beatrice Seddon at 2015 ASCO Annual Meeting
Pazopanib(GW786034) -sarcoma
Fázis II. vizsgálat
GW786034 (Pazopanib), 1x 800 mg/ nap p.os progresszióig / jelentős mellékhatás kialakulásáig Négy szövettani altípus - liposarcoma - synovialis sarcoma - leiomyosarcoma - egyéb szövettani altípusú lágyrészsarcoma 1 kezelési ciklus 28 nap Első értékelés 12 hét után
• Pazopanib (GW786034) (TKI) target: – VEGF-receptor 1-3 – c-kit – PDGFR α és β
Pazopanib vizsgálat következtetései • Pazopanib hatékonynak bizonyult leiomyo,synovio,-egyébsarcoma altípusokban • Hatástalan liposarcomában • Elfogadható mellékhatás profil • További klinikai vizsgálatok szükségesek,mely altípusban a leghatékonyabb.
EREDMÉNYEK Leiomyosarcoma PR RECIST szerint
Kezelés előtt
3 hónap pazopanib kezelés
Trabectedin -
Type III
előkezelt myxoid liposarcoma
100% FUS 1-8
CHOP 2-4
56% Type II
FUS 1-5
CHOP 2-4
FUS/TLS-CHOP t(12;16)(q13;p11) (95%) EWS-CHOP t(12;22)(q13;q12) (5%) F. Grosso, Lancet Oncology 2007
44%
Trabectedin : T-DIS study – Drug Holiday and Rechallenge Interruption vs Continuation in Responding Patients After 6 Courses of Trabectedin PD
Trabectedin
6 Cycles Trab
Responders
N=50
No Chemotherapy
PD
PD
Trabectedin
Primary endpoint: PFR 24 weeks post Randomization Secondary endpoints: ORR PFR at 12 & 54 weeks Survival at 12 & 24 months Le Cesne et al, ASCO 2014 Abs Nº 10523; Le Cesne et al, ESMO 2014, Annals of Oncol 25(Supl 4): 494 Abs. Nº 1414
28
Trabectedine : Retrospectiv : Stop vs continuation >6 cycles •
After 6 cycles, 205 of the 273 patients with non-progressive disease received trabectedin as maintenance treatment and obtained a superior PFS (median 11 vs. 7.2 months, p=0.0001) and OS (median 25.1 vs. 16.9 months, p<0.0001) that those who stopped trabectedin after 6 cycles:
PFS
OS
Le Cesne A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl):abstr 10563
Randomized, open-label, multicenter, phase 3 study of eribulin versus dacarbazine in patients (pts) with leiomyosarcoma (LMS) and adipocytic sarcoma (ADI) Professor Dr. Patrick Schöffski Department of General Medical Oncology University Hospitals Leuven, Leuven Cancer Institute KU Leuven, Leuven
Abstract # LBA10502 submitted by P Schöffski, R Maki, A Italiano, H Gelderblom, E Choy, G Grignani, V Camargo, S Bauer, SY Rha, S Chawla, JY Blay, P Hohenberger, DR D’Adamo, B Wang, B Chmielowski, AL Cesne, GD Demetri and S Patel. Clinicaltrials.gov identifier: NCT01327885
A vizsgálat bemutatása Select eligibility criteria • LMS or ADI of high or intermediate grade
• ≥2 prior regimens for advanced disease • Measurable disease (RECIST 1.1)1
R A N D1 : 1 O M I Z E
Eribulin 1.4 mg/m2 IV Days 1 and 8 every 21 days
Dacarbazine* 850, 1000 or 1200 mg/m2 IV Day 1 every 21 days
Primary endpoint •OS (Select) Secondary endpoints •PFS •Progression-free rate at 12 weeks (PFR12wks)† •Clinical benefit rate (CBR)‡ •Safety and tolerability (Select) Exploratory endpoints •Objective response rate (ORR; CR or PR)
*Starting dose selected by the Investigator at study initiation; †PFR12wks, proportion of patients who are still alive without disease progression at 12 weeks from randomization; ‡CBR = CR or PR or durable SD, SD ≥11 weeks CR, complete response; PR, partial response; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SD, stable disease 1. Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009;45:228–247.
Elsődleges végpont OS Survival Probability
1.0 0.8
Median (months)
0.6 0.4
0.2
0
1
0
Eribulin Dacarbazin e
•
3
6
9
Dacarbaz ine
13.5
11.5
HR (95% CI)
0.768 (0.618, 0.954)
Stratified Pvalue
0.0169
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Patients at Survival Time (months) Risk: Eribulin 228 197 162 138 120 97 88 64 45 34 0 Dacarbazine 224 190 158 130 103 81 64 45 32 24 0 The primary endpoint of OS was met, indicating
improvement (based on HR)
CI, confidence interval
Eribuli n
25
14
7
1
16
8
3
0
a 30%
Másodlagos végpont PFS
Survival Probability
1.0
Dacarbazi ne
2.6
2.6
Median (months)
Eribulin Dacarbazin e
0.8
Eribul in
0.6 0.4
HR (95% CI)
0.877 (0.710, 1.085)
Stratified Pvalue
0.2287
0.2 0.0 0Patients3at
Risk: Eribulin 228 0 Dacarbazine 224 0
6 79
63
9
12
15
18
Survival Time (months) 41 27 16 27
14
6
21
24
27
9
5
2
4
2
1
Activity of regorafenib (RE) in leiomyosarcomas (LMS) and other types of soft-tissue sarcomas (OTS): results of a double-blind, randomized placebo (PL) controlled phase II trial MIR Olivier, BRODOWICZ Thomas, WALLET Jennifer , ITALIANO Antoine , LE CESNE Axel , BLAY Jean-Yves, RYCKEWAERT Thomas , BERTUCCI François, PIPERNO-NEUMANN Sophie, PLONER Ferdinand, TOULMONDE Maud , DOMONT Julien, SAADA-BOUZID Esma, DELCAMBRE Corinne, ISAMBERT Nicolas, CLISANT Stéphanie, TAIEB Sophie, LINDNER Elisabeth, LIEGL-ATZAWAGER Bernadette, PENEL Nicolas
On behalf of the French Sarcoma Group and Sarcoma Platform Austria
Leiomyosarcoma -PFS
Median PFS 3.7 months (2.0 – 7.9) vs 1.9 months (1.1 – 2.9) P=0.07
Leiomyosarcoma - OS
P=0.01 Median not reached Cross-over in Placebo arm: 20/28
Other sarcomas -PFS
Median PFS 3.7 months (1.0 – 8.4) vs 1.0 months (0.9 – 1.9) P=0.008
Other sarcomas - OS
P=0.06 Median not reached
Cross-over in Placebo arm 17/27
Gefitinib-Synoviosarcoma • Synovial sarcoma t(X,18) HER1overexpresszió metasztatikus Gefitinib monoth. 500 mg/nap minimum 52 héten át microarrys expresszió
Endometrialis stroma sarcoma- AI
uterus sarcoma 10% Low grade Legtöbb esetben ER,PR Hormon kezelés Letrazol metasztatikus esetben.TXT
Remisszió mTOR Inhibitor (AP23573) kezelést követően
Kezelés előtt •
7 hónappal kezelés után
47-éves nő beteg malignus fibrosus histiocytoma tüdő metasztazisa
PFS és a kezelés közti összefüggés sarcomákban EORTC vizsgálat alapján Progressziómentes túlélés ( PFS) mTOR gatló
EORTC activ vegyület
EORTC inaktiv vegyület
81
146
234
3 hónap
59%
39%
21%
6 hónap
22%
14%
8%
AP23573
betegszám
A Trial of TH-302 in Combination With Doxorubicin Versus Doxorubicin Alone to Treat Patients With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Soft Tissue Sarcoma ClinicalTrials.gov Identifier NCT01440088
Phase Ib/II of doxorubicin ± olaratumab in advanced STS 1st line Olaratumab : IgG1 anti-PDGFR-α (> 80 % STS) synergistic with doxorubicin in vitro
Phase Ib
Phase II
Dose escalation (n = 15)
STS adults, PS ≤ 2 (n = 130)
Olaratumab 15 mg/kg D1& D8 + doxorubicin 75 mg/m2 D1 (n = 66)
R
1:1
Olaratumab until progression or intolerable
8 cycles (J1 = J21)
Doxorubicin 75 mg/m2 d1 (n = 67)
Primary endpoint: PFS
Secondary endpoints: ORR, OS
Optional : olaratumab until progression or intolerable
Phase Ib/II of doxorubicin ± olaratumab in advanced STS 1st line
Olaratumab + doxorubicin (n = 64)
Doxorubicin (n = 65)
SAE grade ≥ 3, n (%)
27 (42)
22 (34)
FN grade ≥ 3, n (%)
8 (12,5)
9 (13,8)
Olaratumab + doxorubic Doxorubicine
0,8 0,6 0,4 0,2
FEVG < 50 %, n (%)
7 (11,8)
6 (9,4)
ORR, % (IC95)
18,2 (9,8-29,6)
11,9 (5,3-22,2)
PFS median, moi (IC95)
6,6 (4,1-8,3)
4,1 (2,8-5,4)
p
Overall survival
1,0
0,0615
0,0 0
4
8
10
16
20
24
28
32
36
Mois Olaratumab + doxorubicine
Doxorubicine
66
67
Evens, n (%)
34 (51,5)
50 (74,6)
Censuored, n (%)
32 (48,5)
17 (25,4)
SG median (IC95)
25,0 (20,9;30,9)
14,7 (9,2-8,0)
Patients (n)
p stratified
0,0004
HR (IC95)
0,441 (0,277-0,702)
189
40
GIST A gastrointestinalis traktus leggyakoribb sarcomája incidencia: 14/egymillio1 Colon
•Immunohistokémia: CD117 (KIT)/PDGFR meghatározáss
egyéb (rectum, oesophagus, mesenterium, 0.2% összes GI tumor retroperitoneum) 80% összes GI sarcoma
10%
50% gyomor
15% 25% vékonybél
1. Nilsson B, et al. Cancer 2005;103:821–9 2. Emory TS, et al. Am J Surg Pathol 1999;23:82– 87
•Tünetek: - GI fájdalom, discomfortérzés: 50– 70% - GI vérzés: 50% -ban - Egyéb: hányinger,hányás,fogyás,
Az imatinib hatékonysága
• tumor regresszió : 50 - 70% Imatinib 400 mg twice daily Imatinib 400 mg once daily
• progresszió gátlás: 85 - 90%
Doxorubicin
• Progresszió: • • •
2-phenylaminopyrimidine tirozinkináz receptor gátló peroralis alkalmazás (100 mg/400mg)
10 - 15%
• Klinikai tünetek regressziója •
80 - 90% Progresszió mentes túlélés(PFS) 1 év 70%, 2 év 50%, 3 év 30%
• Átlagtúlélés
4.5 - 5 év
Sunitinib and regorafenib Second and Third line agents
GIST kezelése Imatinib 400 mg standard első vonalas kezelés standard adjuvans (exon 9?, wild-type?) utolsó vonalas kezelés Imatinib 800 mg standard exon 9 (adjuvans?) Sunitinib standard másodvonalas kezelés exon 9?, wild-type?, secondary exon 17? Regorafenib standard harmadvonalas kezelés secondary exon 14/17? Masitinib (vs sunitinib , imatinib rezisztencia, hatékonyság 2.vonalban) Dasatinib D842V? ( limitált hatékonyság) Sorafenib fázis II.-ben vizsgálták ( 2.vonalban némi hatékonyság) Imatinib+everolimus egyes esetekben hatékony Pasopanib, Dovitinib, PI 3K inhibitorok, Ponatinib jelenleg is folynak a vizsgálatok Nilotinib imatnib intolerancia exon 11?
Szövettani altípusonként választott kezelés Szövettani altípus
GIST Angiosarcoma Synovialosarcoma Leiomyosarcoma Liposarcoma Uterine leiomyosarcoma SSE (Endometrium stroma sc.) DFSC
Gyógyszer
Imatinib, sunitinib ,regorafenib Taxan (Bevacizumab) Vinorelbin Ifosfamide, Pazopanib, Gefitinib Gemcitabin + Taxan, Pazopanib Dacarbazine, (Eribulin) Trabectedin, Doxorubicin, Gemcitabine +/- TXT Cisplatine Hormonalis kezelés (Letrazol) ,TXT Imatinib
A lágyrészsarcomak jelenlegi terápiás algoritmusa Előrehaladott/ stadium IV
Stadium I, II, III Nem reszekálható
CT +/- RT
Reszekálható
Metasztazektómia +/- CT and RT
Neoadjuváns RT és/v. CT
Elsővonalbeli CT
Műtét +/adjuváns RT
Másodvonalbeli CT
RT, radiotherapia; CT, kemoterápia Nem detektálható betegség
Best supportive care
Perzisztáló v. Rekurráló betegség
További CT / célzott kezelés,/klinikai vizs.
Epidemiológiai adatok az összes rosszindulatú betegség 1-1.5%-a
Incidencia
Osteosc. 1.5-2/egym.
Férfi:nő
2:1
Életkor
bimodalis
Elhelyezkedés hosszú csöves csont
Chondrosc. 1-2/egym. 1:1
40 év felett
Ewingsc. 3-4/egym. 1:1
15-30 év
medence csöves csont diaphy.
Konvencionális osteosarcoma a femur distalis meta- epiphysisében (kétirányú szummációs rtg.)
A jelenleg elfogadott kezelési terv biopszia
neoadj. kemoth.
RR
75-85% műtét (végtagmegtartó/amputáció) metasztazektomia adj. kemoth.
EURAMOS 1 EOI, COSS, SSG, SFOP, COG
A Standard preop. kemoth.
randomizáció response függő
műtét 11. hét A. Dox+Cis+HDMtx B. A.+Etop+Ifos+immunth.
A Standard B Test
Euro-B.O.S.S. (European Bone Over 40. Sarcoma Study) multicentrikus prospective trial Cisplatin, Doxorubicin, Ifosfamid
13 éves lány, osteosarcoma utánkövetés 17 év, 1 reoperáció vápalazulás miatt 13 évvel később Extensios kontraktúra, életminőség kíváló
Chondrosarcoma • 2. leggyakoribb primer csontdaganat • Felnőttkori előford. • Sebészi kezelés+sugár • Dedifferenciált, vagy mesenchymalis chondrosc +kemoth.
Ewingsarcoma/PNET • • • •
magas malignitás Kis kerek sejtes PAS+, CD99+, Kromoszómatranszlokació (t22) • Neuroectodermalis? • Mesenchymalis őssejt eredet?
Ewing-sarcoma kezelése
EURO-E.W.I.N.G (European Ewing tumour Working Initiative of National Groups)
VIDE
indukciós kemoth. (Vincristin/Ifoszfamid, Doxorubicin, Etoposide)
sebészi randomizáció jól reagáló/kis daganat sugárkezelés+VAI v. VAC
rosszul reagáló/nagy daganat sugárkezelés+VAI v. Bu-Mel
(Vincristin, Actinomycin D, Ifoszfamid) (Vincristin, Cyclophosphamid, Actinomycin D)
Busulphan, Melphalan
tüdő/pleura áttét: VAI+tüdő besugárzás v. Bu-Mel őssejtszeparálás/csontvelőtranszplantáció
mTOR gátló (AP23573) kezelést követően 1.nap (kezelés előtt)
5. nap
54.nap
SUVmax = 15.1
SUVmax = 2.8
SUVmax = 1.4
CT scan
PET scan
22-éves nőbeteg, osteosarcoma tüdő és nycs. áttét
Csont Giant Cell tumora (GCT) • Helyileg agressziv növekedésű osteolytikus csonttumor • Osteoclastszerű óriás sejtek jellemzik • RANKL expresszió
• Fájdalom, funkcióbeszűkülés
Csont Giant Cell tumor(GCT) -Denosumab kezelés előtt kezelés után (19 hét )
2011. 07.26. - CT
2011. 11.09. - CT
Sarcomak systemas kezelése 2001-2017 2017 plus: Korábbi vegyületek
2001 • Összes sarcoma - Doxorubicin - Ifosfamide - DTIC
– – – – – – – – –
–
Regisztrált gyógyszer Europában
– –
Trabectedin, Gem/Tax GIST: Imatinib, sunitinib, regorafenib, nilotinib? LPS: Dox, ET743 (MRCL++) LMS: Dox, ET743, GemTax EWS: A,I,C, V, Ac, TopoI, IGF-1R inhibitors A/E RMS: Topo inhibitors ESS: Aromatase inhibitors Minden sarcoma: mTOR Minden sc.: VEGFR, TKI kivéve LPS Angio: Dox, Paclitaxel, GemTax,Bevacizumab DFSP: Imatinib Desmoid tumours: Imatinib
A JÖVŐ ? • • • •
újabb target terápiák újabb gének felismerése a rezisztencia jobb megértése target vegyületek kombinációja, RAD001+imatinib, AMN107+imatinib • vagy target vegyület és hagyományos kemoterápia kombinációja • C-kyt syntesis csökkentők (hsp 90 inhibitor) klasszikus tirozinkinázzal kombinálva • „hagyományos”kemoterápia megfelelő szövettani altípusban
MULTIDISCIPLINÁRIS KEZELÉS-TEAM MUNKA
