A www.IBSprobiotikum.hu bemutatja: 1
A bélflóra és a krónikus hasi fájdalom Új terápiás lehetőség: Protexin IBS Florea Wacha Judit Semmelweis Egyetem I. sz. Sebészeti Klinika 2
A bél fiziológiája A bél az egyszerű morfológiája ellenére funkcionálisan igen összetett szerv. • különböző sejt típusok - izomsejtek, idegsejtek, immunszisztéma sejtjei, mikróbák
• összehangolt működése biztosítja a megfelelő élettani funkciókat - emésztési, endokrin és az immunfunkciók
• A sejtek 90%-át a baktériumok teszik ki A bélflóra egy olyan komplex ökoszisztéma, amely részt vesz a gazdaszervezet számos élettani funkciójának szabályozásában
3
A krónikus hasi fájdalom a lakosság 5-20%-át érintő multifaktoriális betegség motilitászavar
hormonális diszfunkció
Új közös kóroki tényező: zsigeri túlérzékenység
az agy-bél-tengely működészavara pszichoszociális tényezők
Low grade inflammáció okozta immunaktiváció 4
IBS-ben a bélmozgások kóros megítélése mellett • manometriás és • elektromiográfiás vizsgálatok igazolják a motoros rendellenességeket a vékonybélben • IBS-D-ben nő a posztprandiális kontrakciók gyakorisága A kóros motoros tünetek oka: a vékonybél különböző ingerekre adott hyperreaktivitása
5
Hormonok, neurotranszmitterek A neuropeptidek, a CCK és a szerotonin részt vesznek a bél vérellátásának, az izomműködés, az immunválasz, a szekréció és az emésztési folyamatok szabályozásában IBS-D-ben magas a neuropeptid Y, a CCK és a VIP, míg a P-anyag és a szomatosztatin normális IBS-C-ben csökken a No, az encephalin, a szerotonin, a GABA, a CCK és a CRGP
Zhang H, et al.: Digestion 2008; 78: 72-6. 6 Quigley EM:. Gastroenterol Clin North Am.34 :221 –233,2005 .
Az IBS-es betegek 84%-ánál (vs. 20%) diszbakteriózis észlelhető A bakteriális túlburjánzás a bélben • felszívódási zavart, • hasmenést, • puffadást és • hasi fájdalmat okozhat Pimentel M, et al.: Am J Gastroenterol 2003;98:412-9.
Mind a fokozott gázképződés, mind a kóros gáztranzit a zsigeri érzékenység növekedésével jár. King TS et al. Lancet 352 :1187 –1189,1998 . 7 Johanson ML, et al.: Am J Gastroenterol 95 :1231 –1238,2000
A bélflóra eltolódásának következményei Táplálék kóros bakteriális fermentációja
gázok
meteorismus
toxikus anyagcseretermékek
hasi fájdalom (IBS)
Bél irritáció, hasmenés
Permeabilitás fokozódás
Leaky GUT GYULLADÁSOS KASZKÁD Infekció, szepszis, MOF
Kóros immunfolyamatok Atopia, aszthma, ételallergia Autoimmun folyamatok
8
„Leaky gut” Az epithelialis barrier károsodása • motilitási zavarhoz, • zsigeri túlérzékenységhez vezet. Korreláció mutatható ki a megnövekedett permeabilitás és a hasi fájdalom súlyossága között. Pimentel M, et al.: Am J Gastroenterol 2003;98:412-9. 9
„Leaky gut” • Az áteresztő bél az antigén ingerekre gyulladásos immunválasszal reagál. Bischoff Nature Reviews Immunology 7,93–104,2007
• A bélnyálkahártyából nyert szövetmintában több a makrofág, a limfocita, a hízósejt és az enterochromaffin sejt • magasabb a gyulladásos citokinek (TNF, IL-1 ) aránya és • csökken a gyulladáscsökkentő citokinek termelése (IL-10 és TGF béta) • Gyakori a TGF és az IL-10 „alultermelő” genotípusú egyéneknél az irritábilis bél szindróma előfordulása Pimentel M, et al.: Am J Gastroenterol 2003;98:412-9. 10 Van der Veek PP, Am J Gastroenterol100 :2510 –2516,2005 .
A plasma cytokinek, mint az IBS lehetséges biomarkerei IBS-D-ben emelkedett perifériás gyulladásos citokin szinteket igazoltak: • TNF, IL1β, és IL6 • TNF szint korrelált a szorongás szintjével Liebregts T, és mtsai: Gastroenterology 2007; 132: 913-20
Az IL-6 szint emelkedése direkt korrelációt mutat az ACTH / cortisol / CRF szint emelkedésével Dinan TG, et al. Gastroenterology130 :304 –311,2006 11
.
Pszichológiai distressz gyakori komorbiditások Az IBS-es betegek 70-90%-ának van pszichiátriai komorbiditása, általában major depresszió. Gupta és mtsai (1997) A major depressziós betegek 27%-a, a kontroll 2,5% IBS-es. Masand és mtsai (1995) Dysthymiás betegek 60%-a, míg a kontroll 2%-a IBS-es Masand és mtsai, (1997). A pánikbetegek 46%-a, a kontroll csoport 2-3%-a IBS-es. Kaplan és mtsai (1996) Pszichológiai és érzelmi tényezőkre a normálistól eltérő biológiai válaszreakciók jelentkeznek.
12
A szorongás hasmenést vált ki • A gyorsult tranzit csökkenti a bélben a proteázok baktériális bontását. • IBS-D-ben a székletben emelkedett szerin proteáz aktivitás hatására fokozódik colon paracellularis permeabilitása (CPP) és a szenzitivitás • proteináz-aktivált receptor-2 (PAR-2) mediált epithelialis barrier diszfunkció és allodynia jön létre K Garsed et al.: Gut 2011;60:A25 doi:10.1136/gut.2011.239301.50 13 K Gecse, és mtsai: Gut 2008;57:591-599
„Leaky gut” • A gyulladásos válaszreakció során termelt citokinek az idegvégződések ingerlésével neurogén gyulladást váltanak ki. • Fokozódik az enterochromaffin sejtek szerotonin termelése • Az emelkedett szerotonin agressziót, szorongást vált ki, szabályozza az étvágyat, az egyén viselkedését és hangulatát. • A bél-agy tengely diszfunkciója következtében megjelenő komorbiditások közül igen gyakoriak a pszichés tünetek • Az alacsony szerotonin-szintnek szerepe van a depresszió, a migrén, a fülzúgás, a fibromyalgia, és a bipoláris zavarok kialakulásában. 14
A kezelés lehetőségei Táplálásterápia 1. Élelmi rostok Az oldható rost (psyllium mag) csökkenti, míg az oldhatatlan rost fokozza a gázképződést 2. Élelmiszer-kizárás felesleges, ha nincs igazolt ételintolerancia 3. A zsírok bevitelének csökkentése mérsékli a vastagbél disztenziót. Gyógyszeres kezelés - tüneti • görcsoldók, emésztőenzimek, • székletfogók, vagy lazítók • prokinetikumok • antidepresszánsok, • antibiotikumok (Metronidazol, Neomicin, Rifaximin) A probiotikus kezelés nem csak az emésztési panaszokat, hanem az extraintesztinális tüneteket is mérsékli, 15 hat az összes IBS-sel kapcsolatos kórélettani mechanizmusra.
Probiotikumok hatásmechanizmusa Gátolják a patogén enterális baktériumok növekedését: • csökkentik a lumenben a pH-t, baktericid proteineket szekretálnak, • serkentik az epitel-sejtek defenzin termelését, • versenyeznek a tápanyagokért. Blokkolják a patogének epiteliális-sejtekhez történő tapadását: • blokkolják az epiteliális kötődést a MUC2 indukálásán keresztül, • stimulálják a nyákképződést, módosítják a biofilm képződést, • gátolják az epiteliális inváziót. Javítják a nyálkahártya barrier funkciót: • rövid szénláncú zsírsavakat, köztük vajsavat termelnek, • növelik a nyákképződést, ezzel a barrier integritását. Modulálják a befogadó szervezet immunválaszát: • serkentik az interleukin-10 (IL-10), thrombocyta növekedési faktor (TGF- ß) és a cyclooxygenáz-2 (COX-2) expresszióját és a (PGE2) szekrécióját, serkentik a szekretoros IgA-termelést, • csökkentik a tumor nekrózis faktor (TNF), az interferon (IFN-γ) expresszióját, aktiválják a regulátor T-sejteket. 16
A probiotikumok immunprotektív hatása kiterjed a humorális, celluláris és a nem specifikus immunválaszra is - fokozzák a szervezet ellenállását a fertőzésekkel szemben, - erősítenek az allergiát kiváltó tényezőkkel szemben, - enyhítik a különböző bélbetegségek tüneteit 17 Sarah Lebeer et al:Nature Reviews Microbiology 2010; 8: 171-184
A vastagbél nyálkahártya az energia 80%-át a bél lumene felől nyeri Fő energiaforrása a probiotikumok által a prebiotikumokból fermentált rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k) • csökkentik az intraluminális erjedést és stabilizálják a bélflórát • a széklettömeg növelésével javítják a bélmotilitást, • rövidül a tranzitidő, a toxikus anyagcseretermékek kevesebb ideig tartózkodnak a bélben, • segítik a nyálkahártyasejtek proliferációját, differenciálódását, és az immunrendszer működését • javítják a barrierfunkciót, csökken a permeabilitás, a fertőzésre való hajlam, csökken a gyulladásos citokinek termelése • csökken az irritáció, az allergia és a karcinogenezis • a bakteriális transzlokáció gátlásával csökken az ECL sejtek szerotonin termelése, a zsigeri túlérzékenység, javulnak a 18 pszichés tünetek Spiller R. Aliment Pharmacol 2008; 28: 385-6. Bharucha AE.:Neurogastroenterol Motil 2008; 20 (Supl. 1): 103-13.
Probiotikumok IBS-ben Csökkentik a gázképződést, a hyperszenzitivitást, a hasi fájdalmat Neuromodulator hatásúak, javítják a motilitást Közvetve hatnak a bél-agy tengelyre (szerotonin) Gyulladáscsökkentő hatásúak, javítják a barrierfunkciót Segítik az immuntolerancia kialakulását • • • • • •
Niedzielin Eur J Gastro Hepatol 2001; 13: 1143 Nobaek Am J Gastroenterol 2000; 95: 1231 Kim Neurogastro Motility 2002; 14; 435 Verdu EF, et al. Gut55 :182 –190,2006 Ait-Belgnaoui A, et al. Gut55 :1090 – 4,2006 Kamiya T, et al. Gut55 :191 –196,2006
19
Egyes Lactobacillus törzsek a bélfal epiteliális sejtjeinek a mu-opioid és cannabinoid receptorain keresztül morfinszerű fájdalomcsökkentő hatást indukálnak 20 Rousseaux C, et al. Nat Med.13 :35 –37,2007
N=35624 IBS-es betegen végzett vizsgálat során B. infantis+lactobacillus kombináció szignifikánsan javította az IBS valamennyi tünetét (abdominal pain/discomfort, distension/bloating, difficult defecation, quality of life) O'Mahony L, Gastroenterology128 :541 –551,2005
20 RCT meta-analízise alapján N=1404 a probiotikumok használata javította az IBS valamennyi tünetét (RR = 0,77), csökkentette a hasi fájdalmat(RR = 0,78) A Lactobacillusok több mint 125 faj! Hatásuk törzs-specifikus! IBS-ben a leghatékonyabbak • a kombinációban alkalmazott készítmények • a Lactobacillus plantarum (LP299v), és • a Lactobacillus rhamnosus (Lcr35) 21
Moayyedi P, et al.: Gut 2010;59:325-332
Egy új multipotens L.rhamnosus (Lcr35) törzs az IBS kezelésében Visszaállítja a normál flóra összetételét • Brigidi et al:Res Microbiol 2001;152:735-41. Meggátolja a patogének elszaporodását • Barrett JS.et al World J Gastroenterol 2008;14:5020-4. Tejsavat és egyéb baktericid anyagokat termel • Gopal PK, et al.:Int J Food Microbiol 2001;67:207-16. Csökkenti a bél hiperpermeabilitását, elektromos tevékenységét • Naliboff BD,et al. Gut 1997;41:505-12. • Talley NJ, et al. Lancet 2002;360:555-64. Gyulladáscsökkentő hatása révén gátolja a zsigeri túlérzékenységet • Ait-Belgnaoui A, et al. Gut 2006;55:1090-4. 22 • Verdu EF, et al. Gut 2006;55:182-90.
Egy új multipotens L.rhamnosus (Lcr35) törzs az IBS kezelésében Befolyásolja az intesztinális fermentációt és a gázképződést • Nobaek S, et al.: Am J Gastroenterol 2000;95:1231-8. • Sen S, et al. Dig Dis Sci 2002;47:2615-20. Csökkenti a hasi fájdalmat • Rousseaux C, et al: Nat Med 2007;13:35-7. Modulálja a béltraktus motilitását és szenzitivitását • Quigley EM et al Neurogastroenterol Motil 2007;19:166-72. Javítja a laktóz - malabsorpciót • J.of Clinical Microbiology 2003,Vol.41,3, p.1270–1273 Az IgE mediált allergiás gasztrointesztinális tüneteket • Curr.Op.in Allergy & Clinical Immun.:2008,Vol.8,3, p.243-248 23
Összefoglalva A probiotikumok fermentatív és immunológiai hatásaik révén bíztató lehetőségeket kínálnak • a különböző bélbetegségek, • allergiás, • autoimmun, • infektológiai, és • anyagcserét befolyásoló kórképek megelőző és kiegészítő kezelésében • valamint a karcinogenezis gátlásában 24
Tesztkérdés Melyik állítás hamis? 1. Az áteresztő bél neurogén gyulladás révén a szerotonin termelő enterochromaffin sejteket aktiválva fokozza a bél motilitását, hasmenést és viszcerális hyperszenzitivitást okoz. 2. A prebiotikumok, olyan élő baktériumok, melyek hatással vannak a szervezetünkben zajló immunfolyamatokra 3. A probiotikumok alfa-galaktozidáz termelés révén csökkentik a flatulenciát és a laktóz intolerancia tüneteit 4. IBS-es betegek több, mint 80 %-ánál igazolható a vékonybél diszbakteriozisa és a colonban a gyulladásos sejtek és citokinek felszaporodása. 25
