v praxi Supplementum 3/2014 hematoonkológia 3 Klinické zkušenosti s indukcí králičím antithymocytárním globulinem u příjemců transplantátu ledviny od živého dárce – registr TAILOR 4 Komentář ke studii Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.
6 Nízké dávky králičího antithymocytárního globulinu vs. basiliximab v indukční léčbě pacientů podstupujících transplantaci ledviny s nízkým rizikem MUDr. Milan Kuman
7 Komentář ke studii Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.
8 Úspěšná léčba antithymocytárním imunoglobulinem u pacienta s náhlou rekurencí hyperglykemie 10 let po izolované transplantaci pankreatu Prof. MUDr. František Saudek, DrSc.
10 Antithymocytární globulin v léčbě pacientky s těžkou aplastickou anemií MUDr. David Pohlreich
12 Význam in vivo deplece T-lymfocytů před nepříbuzenskou transplantací krvetvorných buněk (vlastní zkušenosti) Doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.; MUDr. Alžběta Zavřelová; MUDr. Jakub Radocha; MUDr. Miriam Lánská; prof. MUDr. Ladislav Jebavý, CSc.
14 Antithymocytární globulin v léčbě těžké rejekce po transplantaci srdce Doc. MUDr. Ivan Málek, CSc.; MUDr. Mariana Podzimková; MUDr. Markéta Hegarová; MUDr. Lenka Hošková; MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D.; MUDr. Luděk Voska
www.farmakoterapiavpraxi.com
Thymoglobuline®
Skrátená informácia o lieku THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášok na prípravu infúzneho koncentrátu Dostupné balenie: 1 injekčná liekovka s práškom na prípravu infúzneho koncentrátu. Liečivo: králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom. ATC: imunopreparáty, imunosupresívum, L04AA04. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Genzyme B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandsko. Indikácie: Transplantácia orgánov: prevencia a liečba epizód rejekcie (odvrhnutia) pri transplantácii obličky, srdca, pankreasu alebo pečene. Hematológia: liečba aplastickej anémie. Liečba reakcie štep versus príjemca. Kontraindikácie: akútne alebo chronické infekcie, ktoré sú kontraindikáciou akejkoľvek ďalšej imunosupresie; precitlivenosť na králičie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Thymoglobuline sa musí podávať len pod prísnym lekárskym dohľadom pri hospitalizácii, pričom počas celého priebehu infúzie sa musí pozorne sledovať stav pacienta. Vhodné dávkovanie lieku Thymoglobuline sa líši od dávkovania iných liekov s anti-tymocytovým globulínom, prísnym dodržiavaním odporúčaného dávkovania a dĺžky infúzie sa môže znížiť riziko výskytu a závažnosť reakcií spojených s infúziou (IAR). Spomalením dávkovania je možné minimalizovať IAR. Premedikáciou antipyretikami, kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami je možné znížiť riziko ich výskytu aj závažnosť. Príliš rýchle podávanie infúzie sa spája s prípadmi výskytu syndrómu uvoľnenia cytokínov. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia, infúzia sa musí okamžite ukončiť a musí sa začať záchranná liečba. Počas a po podaní lieku sa musí sledovať počet bielych krviniek a krvných doštičiek kvôli výskytu trombocytopénie a/alebo leukopénie (vrátane lymfopénie a neutropénie), ktoré je možné potlačiť úpravou dávkovania – pozri v úplnej verzii SPC. Pri podávaní liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek ako je Thymoglobuline sa nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agens, napr. neobalených vírusov ako parvovírus B19. Interakcie: Pri podaní v kombinácii s inými imunosupresívami hrozí riziko nadmernej imunosupresie. Imunizácia oslabenými živými vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline sa neodporúča. Krv a krvné deriváty sa nesmú podávať súčasne s liekom Thymoglobuline. Králičí globulín proti ľudským tymocytom môže vyvolať tvorbu protilátok, ktoré reagujú s inými králičími imunoglobulínmi. Thymoglobuline môže interferovať s imunologickými vyšetreniami, pri ktorých sa používajú králičie protilátky a s krížovými alebo panelovo-reaktívnymi testami protilátkovej cytotoxicity. Gravidita a laktácia: Thymoglobuline sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Počas liečby liekom Thymoglobuline sa musí prerušiť dojčenie. Dávkovanie a spôsob podávania: Dávkovanie závisí od indikácie, režimu podávania a možnosti kombinovania s inými imunosupresívami. Liečba sa môže ukončiť bez postupného znižovania dávky. Imunosupresia pri transplantácii: Profylaxia proti odvrhnutiu štepu: 1,25 až 2,5 mg/kg/deň počas 1 – 3 týždňov po transplantácii obličky, pankreasu alebo pečene, 3 – 10 dní po transplantácii srdca. Liečba epizód rejekcie: 2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických symptómov. Liečba akútnej reakcie štep versus príjemca: 2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických symptómov. Aplastická anémia: 2,5 až 5 mg/kg/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Spôsob podávania: Odporúča sa podávať intravenóznou infúziou do žily s veľkým prietokom krvi; môže sa však podať aj cez periférnu žilu, rýchlosť infúzie celej dávky má byť najmenej 4 hodiny. Nežiaduce účinky: veľmi časté (≥1/10): lymfopénia, neutropénia, trombocytopénia, infekcia, horúčka. Časté (≥1/100): dyspnoe, hnačka, dysfágia, nauzea, vracanie, pruritus, vyrážka, myalgia, malignita, hypotenzia, triaška, sérová choroba. Ďalej sa zaznamenali reakcie spojené s infúziou a poruchy imunitného systému, vedľajšie účinky spôsobené imunosupresiou. Ďalšie informácie o nežiaducich účinkoch pozri v úplnej verzii SPC. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Dátum poslednej revízie: máj 2012. Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností, ktoré môžete získať na adrese: sanofi-aventis Slovakia s.r.o., Einsteinova 24, 85101 Bratislava, tel.: +421 2 33 100 100, fax: +421 2 33 100 199, www.sanofi.sk.
Klinické zkušenosti s indukcí králičím antithymocytárním globulinem u příjemců transplantátu ledviny od živého dárce – registr TAILOR Úvod Podíl transplantací ledviny od živých dárců stále narůstá, v posledních 10 letech činil téměř 40 % transplantací ledviny v USA. Předpokládá se, že u příjemců transplantátu od živého dárce je nižší riziko rejekce než u příjemců kadaverózního štěpu. Některá pracoviště však udávají větší výskyt rejekcí u příjemců od živého dárce, způsobený patrně nižším využitím indukce u této skupiny nemocných. Indukční léčba, tedy velmi intenzivní imunosuprese v časném období po transplantaci k zabránění akutní rejekce, je považována za nejvýznamnější faktor ovlivňující dlouhodobé výsledné ukazatele u příjemců od živého dárce. V případě vyššího rizika rejekce se stále častěji podávají depleční polyklonální protilátky proti T-lymfocytům – králičí antithymocytární globulin (rATG – rabbit antithymocyte globulin) – ke snížení incidence rejekce, možnosti snížení dávek kortikosteroidů a omezení používání kalcineurinových inhibitorů. K soustředění klinických zkušeností s rATG při transplantacích ledviny od živého dárce byl založen registr Thymoglobulin Antibody Immunosuppression in Living Donor Recipients (TAILOR). Tento registr má shromažďovat informace nad rámec standardního registru UNOS (United Network for Organ Sharing). Metody Transplantační centra v USA shromažďovala v období 2003 až 2008 informace o pacientech, kteří dostávali indukční léčbu s použitím rATG. Kromě standardních údajů v registru UNOS byly shromažďovány informace o imunosupresi, antivirové profylaxi, případech akutní rejekce a nežádoucích účincích. Výsledky Pro analýzu byly použity údaje o 2 322 pacientech shromážděné ze 49 transplan-
www.farmakoterapiavpraxi.com
obrázek 1 U držovací imunosuprese po propuštění z nemocnice u pacientů z registru TAILOR
(Podle 1)
tačních center. Přežívání pacientů a štěpů činilo podle záznamů v registru TAILOR 99,3 % a 99,0 % po 6 měsících a 98,4 % a 98,2 % po 12 měsících, podle záznamů UNOS 91,5 % a 83,2 % po 5 letech. Nepřítomnost rejekce činila po 5 letech 93,6 %. Průměrná kumulativní dávka rATG byla 5,29 mg/kg. Více než 1/3 pacientů (37,6 %) neužívala kortikosteroidy při propuštění z nemocnice, a téměř polovina pacientů (48 %) neužívala kortikosteroidy po 12 měsících. Před propuštěním z nemocnice se u 3,2 % pacientů objevily závažné nežádoucí účinky, bylo hlášeno 11 případů
(0,005 %), jež byly možná nebo pravděpodobně spojeny s podáváním rATG. Incidence infekce cytomegalovirem byla 4,2 % během 12 měsíců. U 99,1 % pacientů se nevyskytly během 5 let žádné posttransplační lymfoproliferativní poruchy.
Závěry Údaje z registru TAILOR, obsahujícího informace o rATG a dalších léčebných postupech nad rámec dosavadního registru UNOS, poskytují úplnější představu o klinickém využití rATG, zatímco
v praxi 3
další údaje o klinických výsledných ukazatelích umožňují podrobnější zkoumání rizika infekcí a rejekcí spojených s rATG u příjemců transplantátu ledviny od živého dárce. Tyto údaje ukazují, že indukce rATG je bezpečná a je spojena s velmi dobrým přežíváním pacientů i štěpů a nízkou četností akutních rejekcí
a posttransplantačních komplikací. Dlouhodobé výsledky jsou slibné, zejména proto, že téměř polovina pacientů zařazených do registru TAILOR dostávala rATG jako součást imunosupresivního režimu zaměřeného na časné omezení použití kortikosteroidů.
Literatura 1G aber AO, Matas AJ, Henry ML, et al; on behalf of the Thymoglobulin Antibody Immunosuppression in Living Donor Recipients Investigators. Antithymocyte globulin induction in living donor renal transplant recipients: final report of the TAILOR registry. Transplantation 2012;94:331–337.
❚ Zpracoval MUDr. Alexandr Šír
Komentář ke studii Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. ❙ Klinika nefrologie, Transplantační centrum, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha
V práci Gabera a spol. je referováno o výsledcích registru nemocných po transplantaci od žijícího dárce léčených v USA indukční imunosupresí thymoglobulinem. Transplantace ledviny od žijícího dárce představují v USA téměř 40 % všech transplantací. Příčinou je kritický nedostatek vhodných ledvin od zemřelých dárců a velmi dlouhá doba čekání na transplantaci ledviny, způsobující, že téměř polovina nemocných na čekací listině se transplantace vůbec nedočká. Počty transplantací ledviny od žijícího dárce se ve vyspělých zemích v posledních 10 letech významně zvýšily, a s odstupem byl tento trend zaznamenán i v České republice. V roce 2012 bylo v ČR provedeno 71 těchto transplantací a v roce 2013 do června jich bylo 43. Protože v témže období bylo v roce 2013 provedeno 194 transplantací od zemřelých dárců, představuje program transplantací ledviny od žijícího dárce 18 % programu. Dostupnost transplantací ledviny v ČR je tedy v současnosti jedna z nejvyšších v Evropě. I když se někdy tvrdí, že nemocní po transplantaci ledviny od žijícího dárce mají nižší výskyt akutních rejekcí, některá transplantační centra uvádějí opak a dávají to do souvislosti s menším používáním indukční imunosuprese. V případě transplantací ledviny od žijícího dárce je hlavní determinantou určující dlouhodobé výsledky výskyt akutní rejekce, kdežto v případě kadaverózních transplantací jsou důležité i ostatní procesy neimunologické povahy, z nichž rozhodující úlohu hraje především kvalita orgánu.
4
v praxi
V minulosti byly transplantace ledviny od žijícího dárce prováděny výhradně od dárců geneticky příbuzných. V současnosti však tomu tak není. Rozvoj programu umožnily transplantace mezi blízkými, což jsou většinou partneři, a rovněž rozvoj inkompatibilních programů, především programu párových výměn a AB0-inkompatibilních transplantací. Jedinou kontraindikací dárcovství ledviny jsou tak v současnosti zdravotní důvody. V případě transplantací ledviny od geneticky nepříbuzného dárce je dosahována menší, pokud vůbec, shoda v HLA systému mezi dárcem a příjemcem. Navíc je tento typ transplantací nabízen i nemocným po předchozích transplantacích. Protože takových transplantací přibývá, zvyšuje se také pravděpodobnost, že i u příjemce ledviny od žijícího dárce se vyvine akutní rejekce. V USA je králičí antithymocytární globulin (rATG) používán až ve 40 % všech transplantací ledviny od žijícího dárce, a to z důvodů dalšího snížení výskytu akutních rejekcí, plánovaného vysazení steroidů anebo minimalizace léčby inhibitory kalcineurinu. V ČR se rATG používá u nemocných se zjevným rizikem vzniku rejekce, což představují opakované transplantace, PRA > 50 % a použití ledvin od některých dárců s rozšířenými kritérii. Při transplantacích ledviny od žijícího dárce byl v našem centru podán rATG v roce 2012 pouze dvěma nemocným, kteří podstoupili opakovanou transplantaci ledviny. Ostatní nemocní byli léčeni indukční imunosupresí s basiliximabem.
Registr TAILOR (Thymoglobulin Antibody Immunosuppression in Living Donor Recipients) byl v USA vytvořen za účelem soustředit zkušenosti s léčbou thymoglobulinem u nemocných po transplantaci ledviny od žijícího dárce. Celkem do něj bylo zařazeno 2 812 nemocných a pro potřeby popsané analýzy byly použity údaje od 2 322 nemocných ze 49 transplantačních center. Všichni pacienti byli registrováni po více než 12 měsíců. Některé další údaje použité pro tuto studii byly získány z databáze UNOS. 42 % transplantací bylo provedeno od geneticky nepříbuzných dárců. Průměrná dávka rATG byla 5,29 mg/kg a medián činil 5,0 mg/kg. Dávkování se v průběhu let snižovalo, z 6,0 mg/kg v letech 2003–2005 na 3,74 mg/kg v roce 2007. To předpokládá zkrácené podávání rATG. V našem centru ke zkrácenému podávání rATG přistupujeme pouze u nemocných ve vysokém riziku opožděného rozvoje funkce štěpu. Navržené dávkování bylo podáno pouze 65 % nemocným, u zbytku byla dávka snížena pro leukopenii a trombocytopenii. Naše zkušenosti s podáváním rATG svědčí pro vyšší počet nemocných, jimž nejsou podány všechny předpokládané dávky. To je možno vysvětlit menším použitím zkráceného podávání (3–4 dávky). Většinou je třeba dávkování snížit nebo přerušit při výskytu leukopenie a trombocytopenie. Léčba by se měla přerušit vždy, klesne-li počet leukocytů pod 2,0 a trombocytů pod 50 buněk x 109/l. U nemocných stanovujeme po 3–4 dnech léčby rovněž subpopulace
www.farmakoterapia.sk
lymfocytů. Pokud je počet CD3+ (T) lymfocytů nižší než 50 buněk/mm3, následující dávka se vynechá.1 V komentované studii 78 % nemocných obdrželo CMV profylaxi valganciclovirem a 12 % ganciclovirem. Valganciclovir byl polovině nemocných podáván 90–120 dnů, 21 % jej dostávalo 120–180 dnů a jen 14 % nemocných obdrželo zkrácenou profylaxi po dobu 60–90 dnů. V doporučení k léčbě se uvádí 100 dnů léčby valganciclovirem u nemocných léčených rATG, pokud mají protilátky proti CMV. V případě, kdy příjemce nemá protilátky proti CMV, dostane pozitivní ledvinu a přitom je mu podávána indukční imunosuprese s rATG, je ve vysokém riziku vzniku CMV nemoci. Proto by tito pacienti měli dostávat CMV profylaxi po delší dobu. V registru TAILOR byl v kohortě CMV D+/R–výskyt CMV nemoci 49 %. Toto číslo je vysoké, a je tedy jasné, že nemocné bez protilátek proti CMV je v případě indukce s rATG nutno pečlivě monitorovat a dlouhodobě profylakticky léčit. Autoři také porovnali výskyt infekčních komplikací podle toho, jak vysoká dávka rATG byla použita. Rozdíly byly pozorovány pouze v případě infekcí bakteriálních, nikoliv virových, mezi skupinami léčenými indukcí s rATG v dávce 1,5–5 mg/kg oproti
www.farmakoterapiavpraxi.com
vyššímu dávkování. Výskyt potransplantačních lymfoproliferací (PTLD) byl nízký, 0,4 % během 12měsíčního sledování. Tyto informace jsou však poněkud zavádějící, protože PTLD vznikají většinou později a je známo, že rATG se podílí na jejich častějším výskytu až v delším odstupu od transplantace. Významnou úlohu při PTLD hraje také absence protilátek proti EBV v době transplantace,2 v registru TAILOR však žádná asociace se sérologií EBV nebyla prokázána. Výskyt akutních rejekcí byl v registru TAILOR velmi nízký, 8,3 % během 12 měsíců, s tím, že k většině rejekcí došlo až po propuštění z hospitalizace. To je velmi zajímavý poznatek, je však třeba uvést, že registr obsahoval rovněž nemocné s vyšším rizikem rejekce, i když můžeme předpokládat, že ve většině případů byla skladba příjemců co do imunologického rizika podobná naší evropské populaci. Běžný výskyt akutních rejekcí po transplantaci ledviny od zemřelého dárce je v případě léčby s indukcí basiliximabem, tacrolimem, mycofenolát mofetilem a kortikosteroidy okolo 12–15 %. V případě transplantací ledviny od žijícího dárce je použití indukční terapie s basiliximabem spojeno se sníženým rizikem vzniku akutní rejekce.3 Zatím však nikdo nezkoumal, zda
je u žijících dárců indukce s rATG výhodnější než s basiliximabem. Je dobře možné, že rATG může přinést větší výhody v případě transplantací ledviny příjemcům od geneticky nepříbuzných dárců s omezenou shodou v HLA systému, kteří mají kratší dlouhodobé přežívání štěpů.4 Data z registru TAILOR jsou velmi povzbudivá. Autoři však uvádějí data týkající se bezpečnosti pouze z 12měsíčního sledování, proto je zatím předčasné generalizovat a doporučit paušální indukci s rATG všem nemocným po transplantaci od žijícího dárce. Je také třeba vyčkat provedení komparativní prospektivní randomizované studie.
Literatura 1D eeks ED, Keating GM. Rabbit antithymocyte globulin (thymoglobulin): a review of its use in the prevention and treatment of acute renal allograft rejection. Drugs 2009;69:1483–512. 2 Caillard S, Lamy FX, Quelen C, et al; French Transplant Centers. Epidemiology of posttransplant lymphoproliferative disorders in adult kidney and kidney pancreas recipients: report of the French registry and analysis of subgroups of lymphomas. Am J Transplant 2012;12:682–93. 3 Lim WH, Chang SH, Chadban SJ, et al. Interleukin-2 receptor antibody reduces rejection rates and graft loss in live-donor kidney transplant recipients. Transplantation 2009;88:1208–13. 4 Rizzari MD, Suszynski TM, Gillingham KJ, et al. Consideration of donor age and human leukocyte antigen matching in the setting of multiple potential living kidney donors. Transplantation 2011;92:70–5.
v praxi 5
Nízké dávky králičího antithymocytárního globulinu vs. basiliximab v indukční léčbě pacientů podstupujících transplantaci ledviny s nízkým rizikem MUDr. Milan Kuman ❙ Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno Úvod Indukční léčba králičím antithymocytárním globulinem (rATG) nebo monoklonální protilátkou anti-CD25 basiliximabem (BSX) prokazatelně snižuje výskyt akutní rejekce, která je silným prediktorem pozdějšího vzniku chronického poškození štěpu. Ve Spojených státech je rATG v indukční léčbě používán častěji než BSX (42 % vs. 18 %), což je dáno rozdílem v účinku rATG ve srovnání s BSX především u pacientů s vysokým rizikem. U nemocných podstupujících transplantaci ledviny s nízkým rizikem však mohou vysoké dávky rATG (7–10 mg/kg kumulativně) ve srovnání s BSX zvyšovat riziko infekcí a malignit, přičemž toto riziko není vyváženo zvýšeným přínosem terapie. Jaký má přitom účinek u pacientů podstupujících
transplantaci ledviny s nízkým rizikem léčba rATG v nízkých dávkách (3–5 mg/kg kumulativně), dosud nebylo zkoumáno. Cíl studie Cílem této studie bylo porovnat dlouhodobé výsledky nemocných podstoupivších transplantaci ledviny s nízkým rizikem, kterým byla aplikována indukční léčba nízkými dávkami rATG vs. BSX.
Metodika Jednalo se o retrospektivní studii, v rámci níž byly posuzovány záznamy pa cientů podstoupivších od června 2001 do června 2009 transplantaci ledviny. Jako nemocní s nízkým rizikem byli definováni pacienti bílé rasy, s množstvím panel-reaktiv-
ních protilátek < 30 % a příjmem prvního transplantovaného orgánu od non-DCD (donation after cardiac death) dárce. Ve studii byla srovnávána incidence akutní rejekce a přežití štěpu u nízce rizikových pacientů s ledvinou transplantovanou od žijícícho nebo zemřelého dárce. Do studie byli zařazeni pouze nemocní léčení v rámci indukce rATG v dávce 3–5 mg/kg, nebo BSX; dle způsobu léčby a typu štěpu (živý dárce ([LD] či zemřelý dárce [DD]) byli všichni pacienti rozděleni do čtyř skupin – LD rATG (n = 64), LD BSX (n = 20), DD rATG (n = 145) a DD BSX (n = 40). Všichni pacienti byli léčeni rATG nebo BSX podávaným ve dvou dávkách i. v. po 20 mg den 0 a den 4 postoperativně. Udržovací imunosuprese byla stejná ve všech skupinách a sestávala z kalcineuri-
obrázek 1 P řežívání pacientů dle způsobu indukční léčby (rATG vs. BSX) a typu štěpu (LD vs. DD)
6
v praxi
(Podle 1)
www.farmakoterapia.sk
nového inhibitoru, kyseliny mykofenolové a prednisonu.
Výsledky Výchozí charakteristiky nemocných ve všech skupinách byly srovnatelné. Průměrná dávka rATG byla 3,1+1,2 mg/kg. Při srovnání přežití pacientů dosahoval rATG lepších výsledků. Pětileté přežití bylo nižší jak u DD BSX vs. DD rATG (74 % vs. 80 %), tak u LD BSX vs. LD rATG (90 % vs. 92 %; p = 0,04) (obrázek 1). Při srovnání přežití štěpů dosahoval rATG rovněž lepších výsledků. Pětileté přežití štěpů od DD bylo signifikantně lepší ve skupině pacientů léčených nízkými dávkami rATG ve srovnání se skupinou pacientů léčených BSX (80 % vs. 74 %). Dlouhodobé přežití štěpů od LD bylo velmi dobré
v obou sledovaných skupinách a příliš se nelišilo v závislosti na použité léčbě (rATG 97 % vs. BSX 95 %). U nemocných s LD štěpem bylo při aplikaci rATG ve srovnání s BSX zaznamenáno statisticky významně méně případů akutní rejekce (7,8 % vs. 35 %; p = 0,02). Většinou se jednalo o hraniční rejekce (> 85 % pacientů ve všech skupinách), avšak ve skupině DD BSX bylo 58 % rejekcí závažnějších. Většina (81 %) úmrtí byla způsobena kardiovaskulárními příhodami, pouze u tří pacientů (u dvou ze skupiny DD rATG a u jednoho ze skupiny DD BSX) byla příčinou smrti infekce. Co se týká nežádoucích účinků, mezi jednotlivými skupinami nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly ve změnách sérové koncentrace kreatininu ani ve výskytu virových infekcí či malignit.
Závěr Užití nízkých dávek rATG (3–5 mg/kg kumulativně) ve srovnání s BSX v indukční léčbě pacientů podstoupivších transplantaci ledvin s nízkým rizikem bylo spojeno se signifikantně nižší četností akutních rejekcí a se zlepšením přežívání pacientů i štěpů. Dlouhodobý přínos rATG přitom nebyl provázen vzestupem výskytu nežádoucích účinků, jako jsou virové infekce či malignity. S ohledem na výše uvedené výsledky je možné doporučit indukční terapii nízkými dávkami rATG u pacientů po transplantaci ledviny s nízkým rizikem. Literatura 1 L aftavi MR, Alnimri M, Weber-Shrikant E, et al. Low-dose rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab induction therapy in low-risk renal transplant recipients: 8-year follow-up. Transplant Proc 2011;43:458–61.
Komentář ke studii Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. ❙ Klinika nefrologie, Transplantační centrum, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha V poslední době se do popředí zájmu transplantologů dostávají biologické přípravky, které jsou používány jako indukční terapie před transplantací nebo nejčastěji v prvních dnech po transplantaci, a to především s cílem významně potlačit výskyt akutních rejekcí. Organizace KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ve svých guidelines pro léčbu nemocných po transplantaci ledviny z roku 2009 doporučuje indukční léčbu biologickými přípravky u všech pacientů s tím, že pro nemocné s vysokým imunologickým rizikem je doporučován králičí antithymocytární globulin (rATG).1 Definice tohoto rizika je přitom poměrně široká, od použití ledvin od dárců s rozšířenými kritérii (dříve tzv. marginální dárci) po retransplantace a senzitizované nemocné s přítomnými panel-reaktivními protilátkami. Přestože je biologická léčba doporučována všem nemocným, ve většině transplantačních center není tento postup uplatňován; hlavní příčinou je ekonomické hledisko. Opakovaně bylo potvrzeno, že u nemocných s vyšším rizikem je deplečně působící rATG oproti basiliximabu účinnější v potlačení akutní rejekce.2 Na druhou stranu u nemocných bez rizika rejekce mohou možné komplikace spojené s léčbou rATG
www.farmakoterapiavpraxi.com
převážit nad jeho prospěchem, protože léčba rATG je spojena s vyšším výskytem infekcí a tumorů.3 V čem spočívá úspěch depleční indukce s rATG? Indukce s rATG je spojena nejen s deplecí efektorových T-lymfocytů, ale také s následnou repopulací supresivních regulačních T-lymfocytů4 a s významným dlouhodobým potlačením přiro zené a adaptivní imunitní odpovědi ve štěpu.5,6 Těmito mechanismy je možno vysvětlit úspěch této indukční terapie u pacientů, kteří mají vyšší imunologické riziko. Je logické, že stejné mechanismy by se uplatnily také u nemocných s nízkým rizikem. Těmito pacienty se zabývala i výše uvedená studie.7 Jednalo se o retrospektivní observační kohortovou studii, která byla provedena v jednom centru a na omezeném počtu pacientů. Ukázala, že zkrácená indukce s rATG (kumulativní dávka 3–5 mg/kg) oproti basiliximabu byla spojena s delším pětiletým přežitím nemocných a v případě kadaverózních transplantací i s pětiletým přežitím štěpů. Po indukci s rATG byl také nižší výskyt rejekcí, i když většinu z nich tvořily hraniční změny. Během uvedeného sledování autoři nepozorovali vyšší výskyt infekcí ani malignit. Vzhledem k designu studie jistě není možné považovat její výsledky za věrohod-
ný vědecký důkaz. Na druhou stranu ukazují na tendence, které jsou pozorovány v klinické praxi, kdy je zkrácené podávání rATG používáno stále častěji i u málo rizikových nemocných a vede k velmi dobrým výsledkům. Pro potvrzení tohoto předpokladu je ovšem nutné provést dlouhodobou prospektivní randomizovanou studii u dobře definované kohorty pacientů.
Literatura 1K idney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9 (Suppl 3):S1–155. 2 Brennan DC, Daller JA, Lake KD, et al. Thymoglobulin Induction study group. Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab in renal transplantation. N Engl J Med 2006;355(19):1967–77. 3 Wagner SJ, Brennan DC. Induction therapy in renal transplant recipients: How convincing is the current evidence? Drugs 2012;72(5):671–83. 4 Krystufkova E, Sekerkova A, Striz I, et al. Regulatory T cells in kidney transplant recipients: the effect of induction immuno suppression therapy. Nephrol Dial Transplant 2012: in press. 5 Gurkan S, Luan Y, Dhillon N, et al. Immune reconstitution following rabbit antithymocyte globulin. Am J Transplant 2010;10(9):2132–41. 6 Urbanova M, Brabcova I, Girmanova E, et al. Differential regulation of the nuclear factor-κB pathway by rabbit antithymocyte globulins in kidney transplantation. Transplantation 2012;93(6):589–96. 7 Laftavi MR, Alnimri M, Weber-Shrikant E, et al. Low-dose rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab indukction therapy in low-risk renal transplant recipients: 8-year follow up. Transplant Proc 2011;43:458–61.
v praxi 7
Úspěšná léčba antithymocytárním imunoglobulinem u pacienta s náhlou rekurencí hyperglykemie 10 let po izolované transplantaci pankreatu Prof. MUDr. František Saudek, DrSc. ❙ Klinika diabetologie, Centrum diabetologie IKEM, Praha Úvod Transplantace pankreatu prováděná bez současné či předchozí transplantace ledviny zůstává vyhrazena pro výjimečné případy nestabilního diabetu 1. typu, který je zpravidla provázen syndromem porušeného vnímání hypoglykemie a rychlou progresí mikrovaskulárních komplikací diabetu.1 Kvůli porušené kontraregulační adrenergní reakci nedokážou pacienti při inzulinové léčbě včas rozpoznat příznaky hrozící hypoglykemie, která proto často vede k život ohrožující poruše vědomí vyžadující zásah další osoby nebo lékaře. Ze strachu z nerozpoznaného poklesu glykemie si nemocní často raději udržují vysoké hodnoty krevního cukru a tím vytvářejí předpoklady pro rychlý rozvoj ledvinných, očních a neurologických komplikací. Orgánová transplantace pankreatu představuje zatím jedinou metodu, jež je schopna za těchto okolností navodit dlouhodobě normální koncentrace krevního cukru bez rizika hypoglykemie. To umožňuje ukončit inzulinovou léčbu, selfmonitoring glykemií a přísnou dietu, a přitom navíc předcházet postupu mikrovaskulárních komplikací. Daní za toto zlepšení je ale kromě rizika chirurgických komplikací zejména trvalá nutnost imunosupresivní léčby. Jejím cílem je nejen zabránit imunologickému odhojení alogenní tkáně, ale také předcházet rekurenci autoimunitní destrukce β-buněk pankreatu, která je podstatou diabetu 1. typu. Protože imunogenicita pankreatu je poměrně vysoká, používá se při jeho transplantaci ve více než 80 % případů indukční imunosuprese, která zahrnuje použití deplečních či nedeplečních protilátek zaměřených proti antigenům Tlymfocytů.2 Popisujeme případ pacienta, u něhož izolovaná transplantace pankreatu na téměř 10 let zcela nahradila inzulinovou léčbu, odstranila invalidizující hypoglykemické záchvaty a zastavila progresi pokročilé retinopatie. Náhle vzniklou rekurenci diabetu v 10. roce po transplantaci téměř zcela zvrátila terapie antithymocytárním globulinem. Popis případu 49letý pacient měl diabetes mellitus 1. typu od 18 let věku a trpěl častými epizodami prudkých hypoglykemií při intenzifikovaném inzulinovém režimu. Prakticky nemohl vykonávat své povolání a v pozdějším období potřeboval
8
v praxi
skoro trvale dohled další osoby. Symptomy hypoglykemie téměř nepociťoval, a při snaze o pomoc je dokonce popíral. Na očním pozadí byla patrná pokročilá forma proliferativní diabetické retinopatie s ložiskovými hemoragiemi a pokročilými cévními abnormalitami. Opakovaně byla provedena laserová fotokoagulace. Protože pečlivá edukace ani úpravy režimu nezabránily častým hospitalizacím pro hypoglykemické kóma, byla v roce 2000 provedena izolovaná transplantace slinivky břišní. Pacient měl v té době již manifestní diabetickou nefropatii s proteinurií 0,25 g/den, ale s normální koncentrací S-kreatininu 86 µmol/l. Měl 0 % preformovaných cytotoxických protilátek, 5 neshod v A, B a Dr antigenech a hraniční pozitivitu anti-GAD protilátek, svědčících pro přetrvávající autoimunitní reakci vůči β-buňkám. Před transplantací pacient potřeboval 42 j. inzulinu denně podávaných inzulinovou pumpou a hodnota glykovaného hemoglobinu u něho činila 6,8 %. Pankreatická šťáva štěpu byla drénována technikou napojení dvanáctníku dárce na močový měchýř příjemce s napojením cév na ilickou tepnu a žílu. Jako indukční léčba byly použity 4 dávky daclizumabu (protilátka proti receptoru IL-2) po 75 mg a 500 mg methylprednisolonu. Profylakticky byl nejprve podáván cyklosporin A a později tacrolimus, obojí v kombinaci s mykofenolát mofetilem (2x 0,5–1 g). I když průběh byl komplikován krvácením a lokální infekcí v ráně, pacient byl 3 týdny po transplantaci propuštěn domů bez potřeby inzulinové léčby. Následujících téměř 10 let byl pak normoglykemický, měl normální hodnoty glykovaného hemoglobinu v rozmezí 3,2–3,6 % a zcela normální průběh nitrožilního glukózového tolerančního testu. Hypoglykemické epizody se neopakovaly a plně se stabilizoval oční nález, aniž byla potřebná další sanace laserem. Závažným problémem byly recidivující močové infekce a eroze uretry, jež souvisely s močovou drenáží pankreatické šťávy. Tyto problémy vymizely po úspěšné konverzi na drenáž střevní. Léčba V 10. roce po transplantaci poprvé překročila hladina glykovaného hemoglobinu normální hodnotu a v průběhu 3 měsíců glykemie nalačno stoupla z 5,3 na 10 a pak náh-
www.farmakoterapia.sk
le na 23,3 mmol/l. Za těchto okolností spočívala diferen ciální diagnóza v rozhodování mezi náhle vzniklou cévní trombózou štěpu, akutní rejekcí, náhlou rekurencí autoimunitního procesu či prostým postupným vyhasnutím funkce, které se přičítá více faktorům, jako jsou chronická rejekce, toxicita imunosupresivních léků a fibróza štěpu. Z literatury je známo, že v případě rejekce bývá hyperglykemie již velmi pozdním projevem a zpravidla už nedostatečně reaguje na antirejekční léčbu. Časnějšími ukazateli mohou být zvýšené hodnoty amylázy a lipázy, jež pak jsou indikací k bioptickému vyšetření štěpu. Na ultrasonografickém vyšetření byl však štěp pankreatu špatně diferencovatelný, malý a lokalizovaný v průběhu významných cév a střeva, takže biopsie byla technicky neproveditelná. Přímá angiografie prokázala dobré prokrvení štěpu a dobré zobrazení i žilní fáze, což prakticky vylučovalo přítomnost trombózy. Jako nejpravděpodobnější se tedy jevila rejekce, popřípadě ve spojení s rekurencí autoimunitního procesu vůči β-buňkám. Po předchozím podání 500 mg metlyprednisolonu byla proto zahájena léčba antithymocytárním globulinem (Thymoglobulinem), a to v dávce 150 mg denně (2,5 mg/kg). Zároveň byla zahájena plná léčba inzulinem (po odeznění účinku methylprednisolonu 40–44 j. denně). Pacient snášel léčbu velmi dobře, s pouze přechodným vzestupem teploty na 38 °C v prvních dnech. Počet T3-lymfocytů přechodně poklesl na téměř nulové hodnoty a upravil se po ukončení série 7 dávek antithymocytárního imunoglobulinu. Počet krevních destiček přechodně poklesl na 61 x 109/l. Pacient byl znovu zacvičen v inzulinové léčbě, pro možnost menšího diabetogenního účinku, než má tacrolimus, byl převeden na léčbu cyklosporinem A a propuštěn při nezměněné potřebě inzulinu. Hladina C-peptidu byla 0,45 nmol/l. V průběhu dalšího tříměsíčního sledování potřeba inzulinu trvale klesala a hodnota glykovaného hemoglobinu se vrátila k normálu. Za 4 měsíce po léčbě antithymocytárním globulinem používá pacient k dosažení prakticky normálních hodnot glykemií nalačno i po jídle 8 j. inzulinu a jeho glykovaný hemoglobin je 3,9 %. Retrospektivně byla v době nástupu hyperglykemie zjištěna pozitivita autoprotilátek proti β-buňkám pankreatu: Anti-GAD 3,0 kU/l (norma do 1,0), ICA 1,92 % (norma do 1,0) a zejména anti IA2 10,28 kU/l (norma do 1,0).
www.farmakoterapiavpraxi.com
Závěr Náhlá hyperglykemie vzniklá více let po transplantaci, která není způsobena uzávěrem tepen nebo žil transplantovaného pankreatu, svědčí zpravidla o pokročilém rejekčním poškození, jež má pouze malou šanci na úpravu.3 Nastupující rejekci zpravidla není možné včas zachytit pomocí běžných biochemických vyšetření, jako je tomu např. vzestupem hladiny kreatininu při transplantaci ledviny. Imunosupresivní léčba proto musí být stále intenzivní, i když její úroveň při trvale příznivém průběhu často snižujeme, zvláště u pacientů s izolovanou transplantací pankreatu, u kterých nechceme působením kalcineurinových inhibitorů potencovat postup diabetického onemocnění ledvin, jež je v určité míře přítomno u všech příjemců. Kortikosteroidy se pro svůj zjevný diabetogenní účinek v dlouhodobém měřítku používají jen minimálně. Při zjevné rejekci štěpu pankreatu připadá dnes v úvahu především použití polyklonálních anti-T-lymfocytárních protilátek. Účinek je patrný zejména u rejekcí vzniklých časně po transplantaci nebo později, je-li rejekce diagnostikována včas bioptickým vyšetřením. To může být provedeno na základě zvýšené aktivity pankreatických enzymů v krvi, nebo elektivně. V popisovaném případě podstoupil pacient v průběhu prvních dvou let dvě elektivní biopsie, které ukazovaly jen marginální rejekční změny. Po konverzi močové drenáže na střevní byl však štěp uložen v těsné blízkosti střeva a jeho celkový rozměr se vzhledem k atrofii exokrinní tkáně postupně značně zmenšil, takže přímá biopsie nebyla možná. Akutní rejekce tedy nebyla v tomto případě stanovena jednoznačně a podíl mohla mít také aktivace autoimunitního procesu při diabetu 1. typu,4 pro kterou svědčila vysoká pozitivita protilátek proti β-buňkám ostrůvků. Sedm dávek antithymocytárního globulinu mělo zjevný terapeutický účinek – ať již příznivě ovlivnilo aloimunitní, či autoimunitní složku ostrůvkového selhání. Příznivý vliv anti-T-lymfocytárního globulinu na zachování endogenní sekrece byl prokázán také u nově vzniklého diabetu 1. typu.5 Literatura 1 Saudek: Léčba diabetu transplantací. Vnitřní Lék 2007;53:859–64. 2 Gruessner AC, Sutherland DER, Gruessner RWG. Pancreas transplantation in the Uited States: a review. Curr Opin Organ Transplant 2010;15:93–101. 3 Papadimitriou JC, Drachenberg C, Wiland A, et al. Histologic fading of acute allograft rejection in pankreas needle biopsy: Correlantion to serum enzymes, glycemia, and response to immunosuppressive tratment 1. Clin Transplant 1998;66:1741–5. 4 Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Graft dysfunction in pancreas and islet transplantation: morphological aspects. Curr Opin Organ Transplant 2011;16:106–9. 5 Saudek F, Havrdvá T, Bouček P, et al. Polyclonal anti-T-cell therapy for type 1 diabetes mellitus of recent onset. Rev Diab Studies 2004;1:80–8.
v praxi 9
Antithymocytární globulin v léčbě pacientky s těžkou aplastickou anemií MUDr. David Pohlreich ❙ I. interní klinika – klinika hematoonkologie, VFN, Praha Úvod Aplastická anemie (AA) je onemocnění charakterizované poškozením kmenových krvetvorných buněk vedoucím k pancytopenii v krevním obraze. Bylo identifikováno mnoho látek a faktorů, které mohou AA indukovat, nicméně alespoň v 70 % případů je etiologie AA idiopatická. Ať je etiologie jakákoliv, konečný patofyziologický mechanismus je obdobný – poškození kmenových buněk aktivací imunitních/autoimunitních mechanismů.
tabulka 1 K ritéria těžké aplastické anemie Kostní dřeň
< 30 % buněčnost
Periferní krevní obraz
Retikulocyty < 40 x 109/l nebo < 0,1 % Neutrofilní segmenty < 0,5 x 109/l Trombocyty < 20 x 109/l
Při dg. AA nesmí být v kostní dřeni přítomna infiltrace jakýmkoliv nádorem, fibróza (myelofibróza, leukemie z vlasatých lymfocytů), dysplastické změny (MDS), změny karyotypu (MDS, AL), klonální populace CD59 a CD55 (PNH).
Popis případu 73letá nemocná byla přeložena na hematologické oddělení s febrilní neutropenií. V anamnéze je po levostranné nefrektomii pro lithiázu se stabilními renálními parametry před 7 lety a divertikulózu sigmatu, jinak byla bez dalších závažnějších komorbidit. Při přijetí byly patrné klinické známky těžké sepse, laboratorně byly zjištěny vysoké zánětlivé parametry, těžká pancytopenie v krevním obraze, v hemokultuře byl nalezen β-hemolytický streptokok, zobrazovacími metodami nebyl zachycen infekční fokus. Stav byl komplikován supraventrikulární tachyarytmií se známkami levostranného srdečního selhání, renální insuficiencí se zachovanou diurézou a generalizovaným herpetickým exantémem. Po nasazení podpůrné terapie a cílené antibiotické a antivirotické léčby bylo dosaženo postupné stabili-
obrázek 1 T ěžce hypocelulární dřeň 0–10% buněčnost
Obrázek poskytla MUDr. Zuzana Velenská, Ústav patologie UFN a 1. LF UK
10
v praxi
zace a úpravy klinického stavu. V laboratorních vyšetřeních přetrvává mírná renální insuficience, dle kontrolního echokardiografického vyšetření nález středně významné aortální stenózy, postkapilární plicní hypertenze, s normální funkcí levé komory srdeční. Souběžně s léčbou infekčního stavu s komplikacemi probíhá hematologické vyšetření: v krevním obraze neutrofilní segmenty 0,01 x 109/l, hemoglobin 100 g/l, trombocyty 12 x 109/l, retikulocyty 0,02 %. V kostní dřeni (obrázek 1) tuková tkáň s celularitou variabilně 0–10 %, bez dysplastických změn, cytogenetické vyšetření normální, imunofenotypizační vyšetření vylučuje PNH klon či jiné klonální onemocnění. CT trupu bez adenomegalie ve všech lokalizacích, bez splenomegalie. Konečnou diagnózou je těžká aplastická anemie. Léčba Allogenní transplantace krvetvorných buněk není s ohledem na věk nemocné zvažována. Z téhož důvodu a vzhledem k prodělané těžké sepsi s dalšími rizikovými faktory bylo zvažováno, zda je u nemocné vůbec únosné podání kombinované imunosupresivní léčby (IS). Standardem kombinované imunosuprese je kombinace antithymocytárního globulinu (ATG) s cyklosporinem A a kortikosteroidy. Dle literárních údajů je kombinovaná IS účinná až u 70 % pacientů, nicméně medián doby do dosažení odpovědi (reparace krevního obrazu) je delší než 90 dní. V tomto období jsou nemocní ohroženi zejména těžkými infekcemi a krvácením, kde po podání IS dochází ještě často k prohloubení trombocytopenie. Nezanedbatelným rizikem je i potenciální těžká alergická reakce při podání ATG. Jako ultimum refugium u naší pacientky bylo tedy přistoupeno k podání kombinované imunosuprese dle schématu: antithymocytární globulin (Thymoglobulin) 3,75 mg/kg 1.–5. den (celková dávka 18,75 mg/kg), prednison 1 mg/kg 1.–14. den s postupnou deeskalací a cyklosporin A 3–6 mg/kg/den dlouhodobě s cílovou koncentrací 150–250 µg/l při renální insuficienci. První den aplikace ATG byl komplikován alergickou reakcí s dušností, hyposaturací a tachykardií. Po posílení terapie kortikosteroidy byla pacientka konzervativně stabilizována a další dny aplikace ATG již proběhly bez komplikací. 17 dní po zahájení kombinované IS byla pacientka, byť stále pancytopenická, v klinicky dobrém stavu dimitována do ambulantního sledování na standardní protiinfekční profylaxi. Další průběh byl bez infekčních či krvácivých komplikací, trombokoncentráty byly podávány 1–2x týdně. 30. den po zahájení IS
www.farmakoterapia.sk
obrázek 2 K ontrolní kostní dřen – dosažení remise AA,
buněčnost nad 40 % a normalizace krevního obrazu
kontrolní biopsie kostní dřeně (obrázek 2) potvrzuje dosažení remise onemocnění s trilineární hematopoezou a buněčností přes 40 %.
Závěr
Obrázek poskytla MUDr. Zuzana Velenská, Ústav patologie UFN a 1. LF UK
došlo k regeneraci granulocytopoezy a 42. den k reparaci megakaryocytopoezy, hodnoty krevního obrazu byly nadále stabilní, bez nutnosti transfuzí. Tři měsíce po zahájení IS
www.farmakoterapiavpraxi.com
I přes značná rizika a vyšší věk nemocná dosáhla remise základního onemocnění bez závažnějších komplikací. 14 měsíců po aplikaci kombinované IS terapie dochází k relapsu aplastické anemie (ne MDS/AML, ne PNH). Vzhledem k dobrému stavu je zvažováno opakované použití ATG. I když u nemocné došlo k relapsu (relaps rate po kombinované IS je cca 35 %), léčba jí poskytla více než jeden rok plného kvalitního života pouze s pravidelnými ambulantními kontrolami bez komplikací. Antithymocytární globulin je akceptovatelnou léčebnou modalitou i u pacientů starších 70 let, polymorbidních a s rizikem komplikací.
v praxi 11
Význam in vivo deplece T-lymfocytů před nepříbuzenskou transplantací krvetvorných buněk (vlastní zkušenosti) Doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.; MUDr. Alžběta Zavřelová; MUDr. Jakub Radocha; MUDr. Miriam Lánská; prof. MUDr. Ladislav Jebavý, CSc. ❙ II. interní klinika, OKH, FN a LF UK, Hradec Králové, Univerzita Karlova Praha
Úvod Alogenní transplantace krvetvorných buněk je běžně používanou metodou při léčbě vybraných hematologických onemocnění. Zdokonalení typizace HLA a vybraných nonHLA znaků umožňuje vybrat optimálního dárce krvetvorných buněk. I přes tento výběr je jednou z nejzávažnějších potransplantačních komplikací reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease – GVHD). Na druhé straně je imunologická aktivita štěpu žádoucí, protože navozuje protinádorový účinek – tzv. reakci štěpu proti nádoru/leukemii (graft versus tumor/leukemia – GVT/L). Je tedy zřejmé, že správně vedená imunosupresivní terapie je zásadní a ovlivňuje frekvenci a intenzitu GVHD, počet relapsů základního onemocnění a výskyt infekčních komplikací.1 Jednou z možností, jak ovlivnit imunitní reakce, je provedení in vivo deplece T-lymfocytů podáním antithymocytárního globulinu (TG – Thymoglobuline – Genzyme, ATG – Fresenius). Cílem našeho sdělení je retrospektivní analýza a srovnání průběhu léčby mezi skupinou, v níž byl v rámci přípravného režimu před alogenní nepříbuzenskou transplantací podáván TG, a skupinou bez TG.
obrázek 1 C elková úmrtnost
(p = 0,024)
obrázek 2 Ú mrtí na GVHD
Soubor pacientů a metodika Do hodnocení bylo zařazeno celkem 76 pacientů, kterým byla provedena alogenní transplantace od nepříbuzného dárce. Skupinu bez deplece T-lymfocytů tvořilo 32 pacientů, u 46 byl v rámci přípravného předtransplantačního režimu podán TG. U všech 76 pacientů byl vyšetřen HLA systém (A, B, C, DR a DQ lokus) s použitím PCR a byl vybrán dárce se shodou 9–10/10. TG byl podán v dávce 2,5 mg/ kg/d ve dnech –3 až –1 (celkem 7,5 mg/kg) před převodem štěpu. Ostatní postupy imunosuprese byly prováděny obdobně – ode dne –1 byl nasazen cyklosporin nebo tacrolimus, 4 hodiny po převodu bylo zahájeno podání mykofenolát mofetilu (u části pacientů byl podán methotrexát 15 mg/m2 v den +1 a 10 mg/m2 ve dnech +3 a +6). V přípravě byly používány režimy busulfan – cyklofosfamid (Bu-Cy) a celotělové ozáření – cyklofosfamid (TBI-Cy). Ve skupinách bylo vyhodnoceno celkové přežití, úmrtí z důvodu relapsu a GVHD.
12
v praxi
obrázek 3 P řítomnost GVHD
www.farmakoterapia.sk
Výsledky
obrázek 4 F rekvence relapsu základního onemocnění
Celková mortalita ve skupině bez deplece a s deplecí T-lymfocytů byla 72 % vs. 43 % (p = 0,0244) a mortalita na refrakterní GVHD 22 % vs. 0 % (p = 0,0043) (obrázek 1, 2, 5). Nebyl zjištěn rozdíl v celkové incidenci GVHD a relapsu základní choroby mezi oběma skupinami. Incidence GVHD, relapsu a úmrtnosti pro relaps a aktivitu základního onemocnění byla ve skupině bez deplece T-lymfocytů vs. ve skupině s deplecí T-lymfocytů 69 % vs. 64 %, resp. 41 % vs. 32 % (obrázek 3, 4), resp. 25 % vs. 20 %. Diskuse Popisujeme nehomogenní soubor pacientů s různými hematologickými malignitami a různým přípravným režimem, kteří byli léčeni alogenní transplantací krvetvorných buněk (aloTKB). Soubor byl rozdělen na dvě skupiny podle toho, zda v rámci přípravného režimu byla, nebo nebyla provedena deplece T-lymfocytů podáním antithymocytárního globulinu. I v tomto nehomogenním souboru je zřejmé, že ve skupině s deplecí T-lymfocytů je staticky významně nižší celková mortalita i mortalita na refrakterní GVHD. Druhou významnou skutečností je, že deplece T-lymfocytů nevedla ke zvýšení incidence relapsu a aktivity hematologického onemocnění v našem souboru. Vliv na snížení frekvence akutní i chronické GVHD po podání antithymocytárních globulinů byl dokumentován řadou studií.2–4 V publikovaných studiích byly použity v indikaci profylaxe GVHD dva odlišné přípravky – Thymoglobuline (TG, Genzyme) a ATG Fresenius (ATG). Při hodnocení výsledků jednotlivých studií je nutné brát ohled na to, že se jedná o odlišné protilátky s různou farmakokinetikou a podobným cílovým působením. Dalším problémem při hodnocení výsledků z různých studií je použití odlišných dávkovacích schémat a časování před převodem štěpu.1 Remberger a spol. provedli analýzu pacientů léčených různými dávkami TG v rámci přípravného režimu. Použili odlišná dávkovací schémata TG s kumulativní dávkou 4, 6, 8 a 10 mg/kg. Prokázali, že dávka TG 6–8 mg/kg vedla k nízké transplantační mortalitě a prodloužení přežití. Tato dávka TG neměla vliv na frekvenci relapsu. Nízké dávky TG byly spojeny s vyšším výskytem závažných forem akutní GVHD (15 % vs. 5 %), při dávce TG 10 mg/kg narůstala frekvence infekčních komplikací a současně se zvýšila četnost relapsu základního onemocnění.2 Proto je v rámci standardní přípravy doporučována dávka TG 6–8 mg/kg. Dalším významným aspektem je správné načasování. TG jsme podávali tak, aby infuze s TG byla ukončena v den transplantace. Předčasné ukončení infuze s TG vede ke snížení titru TG v krvi a účinek deplece T-lymfocytů může být menší. Velmi nízká frekvence akutní i chronické GVHD byla popsána po aplikaci TG ve dnech +1 nebo +7 po aloTKB.4
www.farmakoterapiavpraxi.com
obrázek 5 C elkové přežití
Obdobný vliv na GVHD byl dokumentován, pokud infuze s TG byla ukončena v den aloTKB,5 tak, jak bylo prováděno u námi léčených pacientů. Domníváme se, že podání TG v dávce 7,5 mg/kg výrazně snižuje výskyt závažných forem GVHD a vede k prodloužení přežití a zvýšení kvality života u pacientů po aloTKB se štěpem od nepříbuzenského dárce.
Literatura 1B acigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, et al. Thymoglobulin prevents chronic graftversus-host disease, chronic lung dysfunction, and late transplant-related mortality: long-term follow-up of a randomized trial in patiens undergoing unrelated donor transplantation. Biol BMT 2006;12:560–5. 2 Rememberg M, Svahn MB, Mattson J, et al. Dose study of thymoglobulin during conditioning for unrelated donor allogeneic stem cell transplantation. Transplantation 2004;78:122–7. 3 Kröger E, et al. In vivo T cell depletion with pretransplant anti-thymocyte globulin reduced graft-versus-host-disease without increasing relapse in good risk myeloid leukemia patiens after stem cell transplantation from matched related donors. Bone Marrow Transplant 2002;29:683. 4 Lowsky R, Takahashi T, Liu YP, et al. Protective conditioning for acute graft versus host disease. NEJM 2005;353:1321–31. 5 Dominietto A, Van Lint MT, Gaulandi F, et al. Is timing of anti-thymocyte globuline (ATG) pre- and post hematopoietic stem cell transplants (HSCT) – relevant for graft versus host disease (GVHD). Blood 2003;102:242a (abstract 851). 6 Duggan P, Booth K, Chaudhry A, et al; Alberta Blood and Bone Marrow Transplant Program. Unrelated donor BMT recipients given pretransplant low dose antithymocyte globulin have outcomes equivalent to match sibling BMT. Bone Marrow Transplant 2002;30:681–6.
v praxi 13
Antithymocytární globulin v léčbě těžké rejekce po transplantaci srdce Doc. MUDr. Ivan Málek, CSc.; MUDr. Mariana Podzimková; MUDr. Markéta Hegarová; MUDr. Lenka Hošková; MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D.; MUDr. Luděk Voska* ❙ Klinika kardiologie IKEM; *Pracoviště klinické a transplantační patologie IKEM, Praha Úvod Antilymfocytární či antithymocytární globuliny jsou využívány v programu transplantace srdce již od samého počátku.1 Jejich mechanismus účinku spočívá v depleci lymfocytů, působené převážně komplement-dependentní cytolýzou.2 U thymoglobulinu se uplatňují i další mechanismy, např. ovlivnění adhezivních molekul zprostředkujících interakci lymfocytů s endotelem.3 Z hlediska problému humorální rejekce je důležité, že jsou ovlivněny i B-lymfocyty.4 Polyklonální antithymocytární globulin (Thymoglobulin) je na našem pracovišti standardně používán jako součást indukčního protokolu v časném pooperačním období a dále v léčbě kortikorezistentní rejekce po srdeční transplantaci. Popisujeme případ pa cientky po ortotopické transplantaci srdce (OTS), u níž došlo v důsledku přerušení imunosupresivní profylaxe k rozvoji těžké rejekce smíšeného typu vedoucí k selhání štěpu. Tato nemocná byla úspěšně léčena, v antirejekční léčbě se významně uplatnil antithymocytární globulin. Popis případu Pacientkou je žena (nar. 1943), u níž došlo k rozvoji terminálního srdečního selhání v důsledku poinfarktové dysfunkce levé komory (LK). Po provedení potřebných vyšetření byla indikována k OTS, jež byla provedena v roce 2006. Průběh prvního roku po operaci byl bez větších komplikací, prodělala jednu epizodu buněčné rejekce, jež ustoupila po léčbě kortikosteroidy. Za 13 měsíců po OTS byla pacientka přijata na Kliniku kardiologie IKEM s projevy srdečního selhání. V anamnéze byla asi dva měsíce trvající neúčinná imunosuprese, koncentrace cyklosporinu A (CyA) při přijetí byla 30 ng/ml. Při příjmu byla echokardiograficky zjištěna těžká systolická dysfunkce obou komor s difuzní hypokinezí. Endomyokardiální biopsie (EMB) prokázala těžkou buněčnou rejekci (Banff 3B) a známky humorální rejekce s pozitivitou C4d. Byla podána antirejekční terapie methylprednisolonem v dávce 3 g. Vzhledem k popisované humorální rejekci a přetrvávající dysfunkci LK byla pacientka přeléčena antithymocytárním globulinem (Thymoglobulin), bylo podáno celkem 10 dávek. Antithymocytární globulin byl aplikován v dávce 1–2 mg/kg formou 5 hodin trvající intravenózní infuze, vždy po předchozí aplikaci 100 mg hydrokortisonu intravenózně. Kumulativní dávka antithymocytárního globulinu činila 1 120 mg. Léčba nebyla provázena závažnými nežádoucími účinky, došlo k poklesu lymfocytů v periferní krvi (z 1,66 na 0,31–0,70 x 109/l), počty ostatních krevních elementů se udržovaly v normálním rozmezí. V průběhu této léčby se klinický stav pacientky zlepšil, vymizela třetí ozva, echokardiograficky přetrvávala středně těžká systolická dysfunkce obou komor s ejekční frakcí LK kolem 35 %,
14
v praxi
v kontrolní EMB byl nález hojících se myomalacií. Byly dosaženy účinné dávky imunosuprese, pacientka byla opakovaně poučena o nutnosti užívání doporučené léčby a upozorněna na riziko závažných zdravotních komplikací, pokud nebude léky užívat. Byla propuštěna po třítýdenní hospitalizaci v dobrém klinickém stavu s doporučením kombinace imunosupresiv (CyA, mykofenolát mofetil 3 g/den a prednison 5 mg/den). Byla též zavedena léčba inhibitorem ACE a β-blokátorem. Během následujících měsíců byla nemocná limitována dušností funkční třídy NYHA III s přetrvávající poruchou funkce štěpu, bio ptické nálezy již rejekční změny vyššího stupně neprokazovaly. Postupné zlepšování ejekční frakce (EF) LK bylo zaznamenáno až za 11 měsíců po léčbě rejekce, s návratem k normě až po 22 měsících. V červnu 2010 prodělala pacientka ještě jednu epizodu buněčné rejekce bez projevů srdečního selhání, jež rychle ustoupila po léčbě methylprednisolonem. V té době byla provedena též konverze cyklosporinu A na tacrolimus. Při poslední kontrole (leden 2011) je nemocná v dobrém stavu, bioptický nález nevykazuje známky rejekce (Banff 0), EF LK činí 55–60 %, bez ztluštění stěn LK a bez dalších abnormit štěpu. Je zavedena kombinovaná imunosupresivní profylaxe (tacrolimus 2,5 mg/den, MMF 2 g/den a prednison 5 mg/den), dále nemocná užívá inhibitor ACE, β-blokátor, malou dávku diuretika a statin. Nemocná již dobře spolupracuje, koncentrace tacrolimu je 9 ng/ml. Závěr Tato kazuistika ukazuje, že léčba těžké rejekce s výrazným příspěvkem polyklonálního antithymocytárního globulinu zabrání ztrátě štěpu. Pozoruhodné je oddálené zlepšení funkce transplantovaného srdce, kde pravděpodobně přispělo i zavedení léčby β-blokátorem a inhibitorem ACE. Intenzivní antirejekční léčba nebyla provázena závažnými infekčními komplikacemi. Na závěr je tedy možno konstatovat, že i přes rozšiřující se možnosti imunosupresivní profylaxe a antirejekční léčby zůstávají polyklonální antithymocytární globuliny důležitou složkou medikace pacientů po transplantaci srdce. Podpořeno grantem MZ ČR NT 11262-6. Literatura 1 Barnard CN. A human cardiac transplant: an interim report of a successful operation performed at Groote Schuur Hospital, Cape Town. S Afr Med J 1967;41:1271–4. 2 Mueller TF. Mechanisms of action of Thymoglobulin. Transplantation 2007;84:S5–10. 3 Chappell D, Beiras-Fernandez A, Hammer C, et al. In vivo visualization of the effect of polyclonal antithymocyte globulins on the microcirculation after ischemia reperfusion in a primate model. Transplantation 2006;81:552–658. 4 Zand MS, Vo T, Hugginsa J, et al. Polyclonal rabbit antithymocyte globulin triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways. Transplantation 2005;79:1507–15.
www.farmakoterapia.sk
v praxi supplementum 3/2014 hematoonkológia
vydavateľ
šéfredaktor
F armakon Press, spol. s r.o. Mánesova 27 120 00 Praha 2 tel.: +420 223 019 463 fax: +420 227 077 295 MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
zástupkyňa šéfredaktora Mgr. Kateřina Daňhová
obchodná riaditeľka Bc. Petra Hakavcová
redakčná rada doc. MUDr. Igor Andrašina, CSc. doc. MUDr. Vladimír Bella, PhD. doc. MUDr. Peter Beržinec, CSc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc. prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc. prim. MUDr. Jozef Šufliarsky prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc. doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. odborná redakcia Mgr. Kateřina Daňhová,
[email protected] MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. jazyková redakcia
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing Bc. Petra Hakavcová,
[email protected] a inzercia mobil: +420 602 283 088 Mgr. Eva Procházková,
[email protected]
grafická úprava
Věra Horáčková,
[email protected] Eva Jirková
ročník 1
2014
registrácia ISSN
MK ČR E 20153 1805-1529
copyright
© 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.
Články publikované v tomto časopise reprezentujú názor autora alebo autorov. Žiadna časť obsahu časopisu nesmie byť kopírovaná alebo rozmnožovaná s cieľom ďalšieho rozširovania akýmkoľvek spôsobom a v akejkoľvek forme bez súhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakcia nezodpovedá za obsah inzercie a reklamy.
www.farmakoterapiavpraxi.com
Thymoglobuline®
Skrátená informácia o lieku THYMOGLOBULINE 5 mg/ml, prášok na prípravu infúzneho koncentrátu Dostupné balenie: 1 injekčná liekovka s práškom na prípravu infúzneho koncentrátu. Liečivo: králičí imunoglobulín proti ľudským tymocytom. ATC: imunopreparáty, imunosupresívum, L04AA04. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Genzyme B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holandsko. Indikácie: Transplantácia orgánov: prevencia a liečba epizód rejekcie (odvrhnutia) pri transplantácii obličky, srdca, pankreasu alebo pečene. Hematológia: liečba aplastickej anémie. Liečba reakcie štep versus príjemca. Kontraindikácie: akútne alebo chronické infekcie, ktoré sú kontraindikáciou akejkoľvek ďalšej imunosupresie; precitlivenosť na králičie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Thymoglobuline sa musí podávať len pod prísnym lekárskym dohľadom pri hospitalizácii, pričom počas celého priebehu infúzie sa musí pozorne sledovať stav pacienta. Vhodné dávkovanie lieku Thymoglobuline sa líši od dávkovania iných liekov s anti-tymocytovým globulínom, prísnym dodržiavaním odporúčaného dávkovania a dĺžky infúzie sa môže znížiť riziko výskytu a závažnosť reakcií spojených s infúziou (IAR). Spomalením dávkovania je možné minimalizovať IAR. Premedikáciou antipyretikami, kortikosteroidmi a/alebo antihistaminikami je možné znížiť riziko ich výskytu aj závažnosť. Príliš rýchle podávanie infúzie sa spája s prípadmi výskytu syndrómu uvoľnenia cytokínov. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia, infúzia sa musí okamžite ukončiť a musí sa začať záchranná liečba. Počas a po podaní lieku sa musí sledovať počet bielych krviniek a krvných doštičiek kvôli výskytu trombocytopénie a/alebo leukopénie (vrátane lymfopénie a neutropénie), ktoré je možné potlačiť úpravou dávkovania – pozri v úplnej verzii SPC. Pri podávaní liekov vyrobených z ľudských krvných zložiek ako je Thymoglobuline sa nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agens, napr. neobalených vírusov ako parvovírus B19. Interakcie: Pri podaní v kombinácii s inými imunosupresívami hrozí riziko nadmernej imunosupresie. Imunizácia oslabenými živými vakcínami u pacientov krátko po liečbe liekom Thymoglobuline sa neodporúča. Krv a krvné deriváty sa nesmú podávať súčasne s liekom Thymoglobuline. Králičí globulín proti ľudským tymocytom môže vyvolať tvorbu protilátok, ktoré reagujú s inými králičími imunoglobulínmi. Thymoglobuline môže interferovať s imunologickými vyšetreniami, pri ktorých sa používajú králičie protilátky a s krížovými alebo panelovo-reaktívnymi testami protilátkovej cytotoxicity. Gravidita a laktácia: Thymoglobuline sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Počas liečby liekom Thymoglobuline sa musí prerušiť dojčenie. Dávkovanie a spôsob podávania: Dávkovanie závisí od indikácie, režimu podávania a možnosti kombinovania s inými imunosupresívami. Liečba sa môže ukončiť bez postupného znižovania dávky. Imunosupresia pri transplantácii: Profylaxia proti odvrhnutiu štepu: 1,25 až 2,5 mg/kg/deň počas 1 – 3 týždňov po transplantácii obličky, pankreasu alebo pečene, 3 – 10 dní po transplantácii srdca. Liečba epizód rejekcie: 2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických symptómov. Liečba akútnej reakcie štep versus príjemca: 2,5 až 5 mg/kg/deň až do vymiznutia klinických a biologických symptómov. Aplastická anémia: 2,5 až 5 mg/kg/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Spôsob podávania: Odporúča sa podávať intravenóznou infúziou do žily s veľkým prietokom krvi; môže sa však podať aj cez periférnu žilu, rýchlosť infúzie celej dávky má byť najmenej 4 hodiny. Nežiaduce účinky: veľmi časté (≥1/10): lymfopénia, neutropénia, trombocytopénia, infekcia, horúčka. Časté (≥1/100): dyspnoe, hnačka, dysfágia, nauzea, vracanie, pruritus, vyrážka, myalgia, malignita, hypotenzia, triaška, sérová choroba. Ďalej sa zaznamenali reakcie spojené s infúziou a poruchy imunitného systému, vedľajšie účinky spôsobené imunosupresiou. Ďalšie informácie o nežiaducich účinkoch pozri v úplnej verzii SPC. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Dátum poslednej revízie: máj 2012. Pred predpísaním lieku sa oboznámte s úplným znením Súhrnu charakteristických vlastností, ktoré môžete získať na adrese: sanofi-aventis Slovakia s.r.o., Einsteinova 24, 85101 Bratislava, tel.: +421 2 33 100 100, fax: +421 2 33 100 199, www.sanofi.sk.
