3.9. Dědičné metabolické poruchy (DMP) (použité zkratky uvedeny konci kapitoly)

3.9. Dědičné metabolické poruchy (DMP) (použité zkratky uvedeny konci kapitoly) Jsou poměrně vzácně se vyskytující molekulární poruchy (v ČR 1:6 000) vznikající změnou (mutací) jedné nebo několika genetických informací jejímž důsledkem je porucha enzymových reakcí. Vzhledem ke složitým vazbám a závislostem metabolických reakcí, při kterých výsledný produkt jedné enzymové reakce je substrátem pro reakce další, mívají mutace jednoho genu vedoucí k enzymovému defektu dalekosáhlé důsledky v dalších metabolických pochodech. Klinicky se pak mohou manifestovat rozličnými projevy v různých orgánech. V krvi, moči nebo likvoru je možno nalézt zvýšení nebo snížení některého z typických metabolitů, které diagnosu umožňují již dávno před rozvojem klinických příznaků. Diagnostika, léčba a prevence DMP vděčí proto za svůj rozvoj laboratorním metodám především klinicko-biochemickým a molekulárně genetickým. Rozvoj diagnostiky zaznamenáváme již od 50tých let minulého století. Řetěz poznání začíná u Berzelia (1831) a Fischera (1902). Poprvé DMP popsal a obhájil anglický lékař Sir Archibald Garrod (1908), který postuloval, že tehdy známé nemoci alkaptonurie, albinismus, cystinurie a pentosurie mají dědičný (nikoliv jen vrozený) metabolický defekt. Nedošel uznání, protože metodika biochemického poznání nedovolila najít podstatu metabolických defektů. Anglický genetik Bateson (1924) pak vysvětlil jejich genetický přenos mendelovskými zákony. Maedesová (1932) přidala další chorobu – tyrosinosu a konečně norský lékař Folling (1934) dokonale popsal fenylketonurii, u níž Jervis (1939) nalezl v játrech deficit fenylalaninhydroxylasy. Poté co Consden, Gordon a Martin (1944) objevili chromatografii a Bickel (1954) navrhl dietní léčbu fenylketonurie (PKU) stravou s nízkým obsahem fenylalaninu (Phe), nastal bouřlivý rozvoj diagnostiky, která pak umožnila léčbu i prevenci. Do dnešního dne dovedeme deklarováno skoro 2000 DMP, ne všechny jsou léčitelné a u některých je možná jen genetická prevence, někdy naše poznání stačí jen na diagnostiku. Pojem dědičný znamená: znak je zděděný po rodičích; pojem vrozený znamená: znak je patrný při narození dítěte a nemusí být zděděný (špatná nitroděložní výživa, patologický porod aj.). Utřídění tak velikého počtu DMP je možné : a) podle nálezu genové mutace na chromozomu, b) podle prokázaného enzymového deficitu, c) podle průkazu hladiny kritického metabolitu . Na tomto místě uvádíme jen ty diagnosticky nejvýznamnější DMP. Každá z nich je podle způsobu dědičného přenosu evidována

v knize McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man (11. Edit. J. Hopkins Univ. Press, Baltimore, 1994). Zde má každé DMP uvedeno svoje evidenční číslo, např. velmi známá fenylketonurie má MIM 261 600.Typ dědičného přenosu je většinou autosomálně recesivní(AR),ale může být také autosomálně nebo gonosomálně dominantní(AD,GD). My se v tomto přehledu přidržujeme rozdělení a označování buď podle jednotlivých metabolických systémů (aminokyseliny, sacharidy, lipidy, puriny, mukopolysacharidy) nebo podle postiženého funkčního metabolického systému(mitochondriální, lysozomální, peroxisomální): A. s toxickým působením vzniklého metabolitu (hypercholesterolemie, hyperamonemie, PKU). B. s hromaděním metabolitů (thesaurismosy-neurolipidosy, glykogenosy, purinosy). C. s poruchou energetického metabolismu (mitochondrií, peroxisomů). Jiné efektivní rozdělení platí podle klinického průběhu a nástupu příznaků: a) DMP s akutním průběhem – nejčastěji v novorozeneckém či kojeneckém období, kde v diagnostice rozhodují hodiny, má-li být léčba úspěšná (organické acidurie, hyperamonemie). b) DMP s intermitentním průběhem manifestní jen při fyzické či metabolické zátěži (aminoacidopathie, galaktosemie, fruktosemie). c) DMP s chronickým průběhem (glykogenózy, lysozomální DMP, peroxisomální DMP). Aby vyšetření DMP bylo úspěšné musí se při podezření na tento druh onemocnění zachovávat efektivní vyšetřovací algoritmus od těch nejjednodušších vyšetření k těm nejsložitějším. Vyšetřovací algoritmus při podezření na DMP •

Screening povinný – klinické vyšetření positivní – rodinná zátěž

•

Selektivní vyšetření – radiodiagnostické kvantitativní – HPLC, GC, ELFO, GC/MS, zátěžové testy, CT, MRI, PET – enzymy, tkáňové kultury, biopsie, histochemie – určení genové mutace

•

Léčba dietní nebo medikamentosní (s monitorováním metabolitů)

•

Genetická prevence – prenatální • biopsie choriových klků, stanovení enzymového deficitu či genové mutace – prematrimonální

•

výběr partnera, zátěžové testy, vyšetření genotypu

Nejznámější DMP aminokyselin Rozdělení aminokyselin na esenciální (methionin, threonin, valin, tryptofan, isoleucin, leucin, fenylalanin, tyrosin, arginin, histidin, lysin) a neesenciální (glycin, serin, kys. asparagová, kys. glutamová, cystein, taurin, prolin, hydroxyprolin, citrulin aj.) je určováno jejich potřebou v lidském organismu a skutečností zda si je lidské tělo dovede nebo nedovede vyrobit a budou tedy následovat klinické příznaky z jejich deficitu nebo nadbytku. V klinické biochemii, výživě a genetice mají kromě proteinových aminokyselin veliký praktický význam i další nebílkovinné aminokyseliny. Jsou to tzv. Biologicky významné aminokyseliny, které vznikají většinou při intermediárních pochodech v odbourávání jiných aminokyselin nebo při buněčném zpracováním exogenně přijatých potravin nebo léků. Mezi diagnosticky nejvýznamnější patří např.: homocystein, cystin, allo-isoleucin, β-alanin, βaminoisomáselná a γ-aminomáselná kyselina, karnosin, argininojantarová kyselina, citrulin, homocitrulin, isovalerylglycin, dimethylglycin, isovalthin, homocystein-cystein disulfid, hydroxyprolin, homocystein-thiolakton, acylkarnitin a řada dalších. Právě tyto metabolity vyžadují přesné metodiky stanovení (většinou chromatografické), aby sloužily jako citlivé indikátory při určení diagnózy nebo monitorování přísné a život zachraňující léčby. Některé DMP aminokyselin mají typický zápach, který v mnoha případech dal nemocem triviální název (např. choroba javorového sirupu, choroba sušárny chmele, syndrom potivých nohou, trimethylaminurie) často dodnes používaný. Proto je sdělení matky, že dech, pot nebo pleny dítěte mají nějaký divný zápach, diagnosticky významné. Tak např. moč fenylketonurika zapáchá po myšině nebo koňském potu z nadměrného množství fenylacetátu; leucinosa (javorový sirup) po karamelu, sušených hruškách nebo javorovém sirupu (Kanada) z oxo- a hydroxyderivátů leucinu, isoleucinu a valinu; isovalerová acidurie smrdí po zapocených nohoutzv. Sweaty Foot Syndrome, trimethylaminurie smrdí po rybině, hypermethioninemie po celeru nebo vařeném zelí. Alkaptonurie Je dědičné metabolické onemocnění přeměny fenylalaninu a tyrosinu s hromaděním homogentisové kyseliny z deficitu oxidasy kys. homogentisové s hromaděním jejího polymeru ochronotického pigmentu převážně v pojivových tkáních (ochronóza).

Klinický obraz: závisí na věku pacienta, nejnápadnější je tmavá barva moči, přítomná už od narození, která je výraznější při alkalickém pH moči. U starších pacientů se objevuje ukládání ochronotického pigmentu do sklér (bělma), ušních a kloubních chrupavek, zelenomodré zbarvení ušního mazu a pokožky v podpaží. Nejzávažnějším klinickým projevem je ochronotická artropatie (choroba kloubů). Terapie: není známá, jen omezení přísunu bílkovin pro zpomalení kloubních změn a prevence artropatie výběrem vhodného skelet šetřícího zaměstnání. Dědičnost AR, genová mutace na 3q2; ve slovenské populaci je výskyt alkaptonurie relativně častý (1:19000). Histidinemie Relativně častá dědičná metabolická porucha heterocyklické aminokyseliny histidinu (pro děti esenciální) s jeho zvýšenou hladinou v krvi a vylučováním imidazolových derivátů močí. Pro dědičný deficit kožní a jaterní histidasy vázne přeměna histidinu na urokanovou kyselinu. U převažující benigní formy jsou typické světlé vlasy, modré oči, lehká mentální retardace a poruchy řeči. U maligní formy je výrazná mentální retardace, křeče, ataxie (porucha souladnosti pohybů), poruchy růstu a hypopigmentace. V krvi je vysoký histidin, v moči kys. imidazolpyrohroznová, zcela chybí kys. urokanová. Léčba většinou není nutná; u maligní formy dieta se sníženým obsahem histidinu. Dědičnost AR. Sekundární zvýšené vylučování histidinu – histidinurie – provází těhotenství, je častá u hypotrofiků, nedonošenců a při zvýšené konzumaci bílkovin. Mentální retardaci a křeče vykazuje i karnosinemie z deficitu karnosinasy, která není léčitelná. U formiminoglutamové acidurie z deficitu formiminotransferasy je mentální retardace provázena křečemi. Hyperglycinemie (neketonická hyperglycinemie, glycinóza) Dědičné metabolické onemocnění odbourávání glycinu s akutním průběhem u novorozenců nebo pozdní formou u starších dětí, obojí s velmi špatnou prognózou. Neesenciální aminokyselina glycin se za přítomnosti tetrahydrofolátu neštěpí na amoniak a oxid uhličitý a jeho vysoká hladina ve tkáních v likvoru poškozuje CNS. Klinický obraz: akutní forma se projevuje brzy po narození gradujícími neurologickými příznaky, svalovou hypotonií, křečemi, apnoickými pauzami (krátkodobými zástavami dechu),

letargii až komatem během několika týdnů. Pozdní forma je v novorozeneckém věku bezpříznaková, poškození se vyvíjí plíživě za progrese neurologických příznaků. V krvi, v moči, ale hlavně v likvoru je zvýšený glycin (poměr likvor/sérum ≥ 0,1). V lymfoblastech (mateřských buňkách lymfocytů) se dá prokázat blokáda složitého glycin štěpícího enzymového komplexu. Terapie ani prevence není dosud známá, prenatální diagnostika (PD) je možná, dědičnost AR (z 50%). Homocystinurie Je vzácné dědičné metabolické onemocnění mladšího věku z deficitu cystathionin-βsynthasy (CBS) s typickými příznaky kostními, očními a tromboembolickými. V krvi i v moči je zvýšena hladina homocysteinu a methioninu a následkem je postižení mezenchymálních tkání cévy, kosti, závěsný aparát oční čočky, CNS aj. Dědičný deficit vitaminů B6 a B12 vyvolává podobné příznaky. Podle genové mutace enzymového proteinu existuje forma pyridoxin sensitivní a pyridoxin rezistentní. Klasická forma je charakterizována mentální retardací, kožním exantemem (vyrážka), světlými vlasy, kostními změnami typickými pro Marfanův syndrom (dolichostenomelie – dlouhé tenké prsty, kyfoza – prohnutí páteře, arachnodaktylie - dlouhé tenké pavoučkovité prsty, osteoporóza – prořídnutí kosti). Ektopie (posun) očních čoček směrem dolů, myopie (krátkozrakost), atrofie optického nervu. Tromboembolické příhody ukončují život do 30 let. V biologických tekutinách je ještě přítomen disulfid cystein-homocystein, který je rovněž toxický. Zátěž při methioninovém testu je výrazně pozitivní. V jaterní biopsii nebo kožních fibroblastech (vláknech) se prokáže enzymový deficit CBS. Dietní léčba směsí aminokyselin bez methioninu od narození (CM-AM Nutricia) a léčba vysokými dávkami pyridoxinu (25-1500 mg/d). Dědičnost AR, mutace CBS na 21q22.3, frekvence výskytu je 1:100.000. Mírná hyperhomocysteinemie Mírná hyperhomocysteinemie (mHHC) představuje heterogenní skupinu metabolických poruch remethylačního cyklu vyvolanou ekogenetickými vlivy. Představuje nový rizikový faktor urychlující rozvoj cévního onemocnění, ale je pozorována i u řady jiných onemocnění. Nejčastější příčinou je enzymový deficit methylentetrahydrofolátreduktasy (MTHFR) vlivem mutace C776T, která vyvolává termolabilitu enzymu a sníženou enzymovou aktivitu. Následkem

toho je nedostatek substrátu methyltetrahydrofolátu pro remethylační reakce methioninsynthasy. Homocystein se v krvi hromadí a cévní endotel je vystaven jeho toxickým účinkům. K diferenciaci mHHC je třeba provést metabolická vyšetření k vyloučení dalších možných příčin mHHC, tj. určit hladiny vitaminů nezbytných pro remethylační reakce (folát, B12,B6 ,B2), ledvinovou funkci a molekulárně genetické vyšetření k zjištění genové mutace enzymového proteinu MTHFR. Léčba je nutná především u homozygotů TT dietou s bohatým obsahem folátu nebo podáváním 500 mg folátu/d spolu s dalšími shora uvedenými vitaminy. Toto onemocnění je třeba odlišovat od klasické homocystinurie, která je způsobena dědičným deficitem CBS. Mutace v genu pro MTHFR 1p36.3. Incidence v evropské populaci 10 – 12 %. Hyperfenylalaninemie (HPA) - fenylketonurie (PKU) Hyperfenylalaninemie znamená zvýšení hladiny esenciální aminokyseliny fenylalaninu (Phe) v krvi nad referenční hodnoty a je výrazem nedostatečné metabolické přeměny Phe několika enzymovými systémy.Nejzávažnější z nich je klasická fenylketonurie (angl. phenylketonuria – PKU – Föllingova nemoc); z nedostatku jaterní enzymatické aktivity fenylalaninhydroxylasy (PAH) dochází jednak k nahromadění Phe v krvi a ve tkáních a jednak k deficitu tyrosinu (Tyr) ,které způsobí za několik měsíců poškození vývoje mozku – oligofrenii (slabomyslnost). Povinné vyhledávání PKU novorozeneckým screeningem bylo zavedeno v ČR od r. 1975 a je vyšetřováno 3. – 5. den po narození novorozence dětskými lékaři. Kapilární krev se odebírá z patičky novorozence. Screening, diagnostiku i přísnou život – zachraňující nízkofenylalaninovou dietní léčbu dětí v ČR zajišťují vybraná metabolická centra. Patogeneze: Phe – tvořící zhruba 5 % obsahu bílkovinné potravy – je v lidském organismu konvertován složitým enzymovým systémem fenylalaninhydroxylasy (PAH) na další esenciální aminokyselinu Tyr. Společný deficit enzymové aktivity a tvorby kofaktoru tetrahydrobiopterinu vedou k nedostatečné tvorbě neurotransmiterů, dopaminu a serotoninu a enormnímu hromadění Phe. Porucha CNS je vyjádřena deficitem syntézy sulfatidů a z toho váznoucí myelinizace (tvorba obalů nervových vláken). Klinické příznaky této různorodé skupiny metabolických poruch mají společný pouze vysoký Phe a podle vyjádření klinických příznaků se rozdělují varianty HPA na mírné střední či těžké, typické či atypické, přičemž obraz nejtěžší z nich klasické PKU (se zbytkovou enzymovou aktivitou do l %) je dnes díky preventivním opatřením už velmi vzácný.

Klinický obraz klasické PKU u neléčených dětí se projevuje již od 3. měsíce života prvními projevy psychomotorické retardace, abnormálním EEG s komplexy vln a hrotů, světlou barvou vlasů, očí a pleti, které jsou s věkem výraznější. Objevují se torpidní (úporné) ekzémy, intertrigo (opruzení) a specifický zápach moči připomínající myšinu. Bleskové křeče (u kojenců) nebo záchvaty typu grand-mal (epileptické) jsou neovlivnitelné antiepileptickou léčbou. IQ u neléčeného dítěte končí na úrovni 30 – 50. Léčba spočívá od nejútlejšího věku v dietní úpravě hladiny Phe nízkofenylalaninovou stravou k normálním hodnotám tj. 150 – 300 (novorozenci a kojenci), 350 – 450 (školní děti), a 660 – 700 µmol/l (adolescenti). Detekované hyperfenylalaninemické dítě je hospitalizováno a zahájena dietní léčba bezfenylalaninovou směsí aminokyselin, která napodobuje svým složením mateřské mléko a dovoluje kojení. Přívod dietního preparátu řídíme podle individuální tolerance Phe k udržení správné hladiny Phe v krvi. U větších dětí se přívod Phe hradí minimálním přívodem přirozené stravy převážně zeleninové a sacharidové bez omezení tuků. Bílkovinná strava je výrazně omezena, a je nahrazena směsí aminokyselin bez Phe. Ukončení diety je individuální podle vyzrávání CNS; po 15. roku života se přechází na dietu s omezeným přísunem bílkovin, která se musí dodržovat po celý život. Incidence PKU v naší populaci: 1 : 8000-10000 narozených, z toho HPA činí 3 – 5 %, dědičnost: autosomálně recesivní (AR), gen pro PAH je lokalizován na 12q.24.1, nejčastější a nejtěžší typ má obě alely s mutací R408W. Určení heterozygotů pro účely předmanželské prevence je možné zátěžovým testem s L-Phe nebo určením mutované alely; prenatální diagnostika (PD) je možná. Maligní hyperfenylalaninemie je metabolická úchylka Phe, kde dieta není účinná a je třeba přivádět přímo tetrahydrobiopterin nebo 5-hydroxytryptofan. Diferenciální diagnostika proti klasické fenylketonurii se provádí zátěžovým testem s tetrahydrobiopterinem. Mateřská hyperfenylalaninemie (fenylketonurie) se objevuje v těhotenství. Dietní nízkofenylalaninová léčba neodstraní dědičný enzymový deficit. Úspěšně dietou vyléčené pacientky mají stále zvýšenou hladinu Phe v krvi, kterou v graviditě jejich placenta (svým nasávacím účinkem) v krvi plodu ještě dvakrát zvyšuje až dojde nejméně v 90 % k poškození plodu: potrat, hypotrofie (omezení růstu), mikrocefalie (nápadně malá hlava), malformace (znetvoření) aj. Proto musí vyléčené fenylketonuričky znovu přijímat přísnou nízkofenylalaninovou dietu 2 až 3 měsíce před otěhotněním a po celou graviditu. Koncepci

doporučujeme se zdravým homozygotním partnerem podle výsledků preventivního genetického vyšetření (predmanželská genetická prevence). Hyperamonemie Je skupina DMP močovinového cyklu provázená zvýšenou hladinou amoniaku v krvi (> 150 µmol/l), která je způsobena jeho nadbytečnou produkcí nebo sníženým odbouráváním a rychle poškozuje prudce rostoucí mozkovou tkáň. I transitorní zvýšená hladina amoniaku brzy po narození může působit ireparabilní poškození. Patří sem: a) hyperamonemie (HAN) typ I. z deficitu karbamoylfosfátsynthetasy, která se vyskytuje u novorozenců s akutními příznaky intoxikace, zvracení, letargie, ketonurie bez metabolické acidózy. Klinické příznaky se zhoršují po přívodu bílkoviny (kojení), hladina amoniaku se může zvýšit až na 800 – 1000 µmol/l. Dědičnost AR, gen lokalizován na 2p. Léčba nutná na JIP – omezení příjmu bílkoviny, hemodialýza nebo peritoneální dialýza k okamžitému snížení amoniaku, iv. glukosa s lipidy, parenterální výživa. Zlepšení přináší detoxikační léčba podáním benzoanu sodného a fenyloctanu sodného, protože se tvoří hippurát a fenylacetylglutamin. b) HAN typ II. z deficitu ornitinkarbamoylfosfáttransferasy – znám jen u chlapců s akutním nástupem po prvém kojení.V likvoru je vysoký glutamin, v moči kys. orotová. Dědičnost GR, gen je lokalizován na Xp 21.1. U žen heterozygotek může být zvýšená hladina amoniaku provázená neurologickými příznaky. c) HAN z deficitu resyntézy amoniaku (synthasa N-acetylglutamátu) je provázená hypertonií, hypertermií a celkově těžkým stavem dítěte. d) Citrulinemie z deficitu argininsukcinátsynthetasy má kromě amoniaku zvýšen i citrulin a jeho zvýšené vylučování močí. Začíná zvracením, tremorem (třes), křečemi až komatosním stavem zhoršujícím se podáním bílkoviny. Vyskytuje se i v lehčí formě u starších dětí. Dědičnost AR, mutovaný gen lokalizován na 9q34.PD možná. e) Hyperornitinemie z deficitu ornitinaminotransferasy. Hladina ornitinu je zvýšená, doprovázená mentální retardací, hepatomegalií, osteoporózou, mozkovou a retinální (sítnicovou) atrofií, myopií (krátkozrakost), kataraktou (zákal oční čočky), s normální nebo zvýšenou hladinou amoniaku. Léčba je dietou se sníženým obsahem bílkoviny. Hyperlysinemie

Dědičné metabolické onemocnění odbourávání lysinu, který se hromadí v krvi a vylučuje močí. Je provázena mentální retardací(MR), svalovou hypotonií a zvýšenou nervosvalovou dráždivostí. U druhého typu onemocnění se zvyšuje v krvi i sacharopin, citrulin a homocitrulin. Nízkobíkovinná dieta snižuje hodnoty lysinu nebo sacharopinu, ale příznaky poškození neodstraňuje. Pyroglutamová acidurie (5-oxoprolinurie) Dědičné metabolické onemocnění časté ve skandinávských zemích z deficitu glutathionsynthetasy. Hromadící se γ-glutamylcystein se štěpí na kys. pyroglutamovou, která je zvýšena v krvi i moči. Vyvolává chronickou metabolickou acidózu, spastickou tetraparezu (ochrnutí všech končetin s křečemi), třes, ataxii (porucha hybnosti). Úspěšná léčba zatím není známá. Dědičnost AR, PD možná. Hyperprolinemie Onemocnění neesenciáních aminokyselin prolinu a hydroxyprolinu. Deficitem prolinoxidasy (typ I) se nemůže odbourávat prolin, který se hromadí v krvi a způsobuje mentální retardaci, hematurii, poruchy sluchu, křeče za výrazného ledvinového selhávání. Typ II nemá příznaky ledvinového poškození. Terapie je pouze dietou se sníženým obsahem bílkovin. Dědičnost je AR. Hydroxyprolinemie z deficitu hydroxyprolinoxidasy má kromě mentální retardace ještě prolinurii, glycinurii a poruchy růstu. Iminoglycinurie a iminopeptidurie pozorujeme vzhledem ke společnému ledvinnému transportnímu systému s prolinem a glycinem u metabolických úchylek pojivové tkáně, rachitid, osteoporózy, hyperfosfatasemie aj. Hodnoty iminokyselin v krvi jsou však normální. Hypertyrosinemie Heterogenní skupina 3 dědičných onemocnění metabolické přeměny aromatické aminokyseliny tyrosinu z různých enzymatických deficitů provázených zvýšenou hladinou Tyr v krvi a vylučováním jeho typických metabolitů v moči se nazývá tyrosylurie. Nejčastější typ l, vzniká z deficitu fumarylacetoacetasy, typ 2 vzniká z deficitu cytosolické tyrosinaminotransferasy a typ 3 z deficitu hydroxyfenylpyruvátdioxigenasy v játrech a ledvinách,

takže klinické příznaky jsou následkem toho odlišné. Klinické příznaky: typ l se vyskytuje v akutní formě u kojenců, objevuje se porucha růstu, zvracení, žloutenka, hypoglykémie, ascites, koagulopatie, krvácivé projevy, sepse, vitamin-D rezistentní rachitis. Chronická forma: u školních dětí hepatomegalie (zvětšení jater), zástava růstu, tubulární dysfunkce, intermitentní (střídavá) pseudoporfyrie, respirační (dechová) insuficience, často hepatocelulární karcinom.V krvi je kromě vysokého Tyr a methioninu také zvýšený α-fetoprotein, v moči sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Léčba je možná podáváním substance NTBC tj. 2-(2-nitro-4-trifluormethylbenzoyl)-1,3-cyclohexandionu – inhibitoru fenylpyruvátdioxygenasy, který zabraňuje hromadění toxických produktů a tyrosylurie se sníží. Dieta se sníženým obsahem Phe a Tyr je málo úspěšná. Jaterní transplantace je indikovaná, dědičnost AR, PD možná, genová mutace je na 15q23-q25. Typ 2 se charakterizuje očními korneálními příznaky (týká se rohovky) a hyperkeratosou (rohovatění) dlaní a planty (chodidla).V krvi je zvýšený tyrosin, v moči jeho fenolické deriváty: tyrosylurie. Léčba dietou se sníženým obsahem Phe a Tyr je úspěšná. Mutovaný gen byl lokalizován na 16q22.1-q22.3. Typ 3 který je vzácný, je provázen ataxií, křečemi, cerebrální atrofií. Dietní léčba je stejná. Genová mutace je na 12q14-qter. Tryptofanurie Je vzácné dědičné metabolické onemocnění způsobené deficitem tryptofanpyrrolasy, která nemetabolizuje esenciální aminokyselinu tryptofan. Ten se hromadí v krvi a ve tkáních a je příčinou bizarních klinických příznaků.V klinickém obraze je mentální retardace, fotosenzitivita, hyperpigmentace, cerebrální ataxie, porucha růstu. Léčba není známá, avšak symptomaticky pomáhá nikotinamid. Podobné příznaky, ale léčitelné vysokými dávkami pyridoxinu má xanturenová acidurie. U hydroxykynureninurie z deficitu kynureninasy pozorujeme ještě hemolytickou anemii, kostní deformace, stomatitidu (zánět sliznice dutiny ústní). Pyridoxin je neúčinný, příznaky zlepšuje pouze kys. nikotinová. Leucinoza (Choroba javorového sirupu - Maple Sirup Urine Disease) Definice: vzácné dědičné metabolické onemocnění způsobené deficitem

dekarboxylasového systému větvených aminokyselin (především leucinu, dále isoleucinu a valinu). Deficit vede k nahromadění jejich oxokyselin v organismu, jež vyvolává metabolickou acidózu a dává onemocnění i tento podivný název, protože dech, pot i moč pacienta připomíná svým charakterem příjemnou vůni javorového sirupu známého v Kanadě (u nás jako karamel nebo sušené ovoce). Klinický obraz zřetelný u klasické formy již 2. – 5. den po narození: dítě špatně pije, nastupuje letargie, která se prohlubuje až do komatu; objevuje se hypertonie, opistotonus (prohnutí těla do mostu) a křeče. Intermitentní (přerušované) formy jsou jen mírně klinicky vyjádřeny. Existují i formy responzivní na thiamin. V laboratorním nálezu dominuje v krvi vysoká hladina leucinu (až 3000 µmol/l, stejně i valinu a isoleucinu. Diagnosticky významný je nález další vzácné aminokyseliny- alloisoleucinu. Oxokyseliny těchto aminokyselin (2-oxoisovalerová, 2-oxoisokapronová a 2-oxo-3methylvalerová) jsou až 100x zvýšené v moči. Terapie: v akutní fázi peritoneální dialýza, dostatečný přívod tekutin, zajištění bazálního metabolismu glukosou, kontinuální přívod insulinu; v chronické fázi nutno omezit přísun bílkovin, které jsou nahrazeny směsí aminokyselin bez leucinu, isoleucinu a valinu. U intermitentních forem může dojít k acidóze i při větší fysické zátěži organismu (nemoc,sport,vyčerpání). Dědičnost AR, mutované geny jsou na 19q19.1-13.2, 6p21-22 a 1p2131, PD je možná. Organické acidurie jsou skupinou těžkých metabolických chorob s akutním průběhem a výraznou metabolickou acidózou, s nástupem klinických příznaků brzy po porodu : a) z deficitu acyl-CoA dehydrogenas o středně dlouhých řetězcích. Častá je u malých dětí např. při delším hladovění. Netvoří se ketolátky jako alternativní zdroj energie, glukosa se brzy vyčerpá (při hladovění). Vzniká hypoglykémie pod 2,5 mmol/l, v krvi jsou vysoké hladiny dikarboxylových kyselin (adipát, sebacenát, suberát) a dále vysoký suberylglycin, hexanoylglycin a snížený karnitin; v moči je vysoký obsah dikarboxylových kyselin. Objevují se spavost, letargie, únava, křeče až bezvědomí, zvětšená játra, vysoký amoniak. Léčba přívodem glukosy, karnitinu, riboflavinu a prevencí hypoglykémie. b) Deficit karnitinu může být primární nebo sekundární (vyskytuje se s malnutricí). Snížená zásoba karnitinu vede ke zmenšení transportu acyl-CoA do mitochondrií a ke zvýšené

utilizaci glukosy. Příznaky: zvracení, únava, zmatenost, porucha vědomí, koma. V moči je vysoký obsah dikarboxylových kyselin. Léčba: restrikce tuků, podává se glukosa a karnitin. c) Glutarová acidurie typ I Definice: dědičné metabolické onemocnění z deficitu glutaryl-CoA-dehydrogenasy postihující odbourávání lysinu, hydroxylysinu, tryptofanu. Vede k těžkým neurologickým změnám především extrapyramidovým (dystonie – nerovnováha, choreoatetoza – záškuby) s atrofií bazálních ganglií a hypodensitou bílé kůry. Typické metabolity v moči jsou kys. glutarová a 3-hydroxyglutarová. Terapie: nízkobílkovinná dieta, riboflavin a L-karnitin zpomalují průběh onemocnění. Mezi organické acidurie patří i tři samostatné a klinicky typické metabolické jednotky: d) Methylmalonová acidurie Definice: skupina metabolických onemocnění z deficitu snížené aktivity methylmalonylCoA-mutasy, methylmalonyl-CoA-racemasy nebo deficitu syntézy deoxyadenosylkobalaminu nebo methylkobalaminu. Klinické příznaky: záleží od tíže enzymového deficitu, nejhorší prognózu mají pacienti s nulovou aktivitou. Průběh je akutní u novorozenců a mírnější u starších dětí: nechutenství, zvracení, poruchy vědomí, acidóza až plíživé koma, anémie, trombocytopenie, leukopenie; v séru i v moči dominuje methylmalonát, acylkarnitin, 3-hydroxybutyrát, methylcitrát, 3hydroxypropionát. Léčba obdobná jako u leucinozy. U chronických forem omezení bílkoviny 1 1,5 g/kg/d, náhrada směsí aminokyselin bez isoleucinu, valinu, methioninu a threoninu, dále je třeba podávat kyanokobalamin 1000 µg/d. Dědičnost AR, gen lokalizován na 6p21, PD možná. e) Isovalerová acidurie (Choroba potivých nohou) je relativně vzácné dědičné onemocnění z deficitu isovaleryl-CoA-dehydrogenasy, jež vede k nahromadění isovaleryl-CoA v mitochondriích. Z něj vzniká N-isovalerylglycin nebo kys. isovalerová, která je příčinou typického zápachu dechu, moči i potu dítěte; během 12 – 24 h po narození nastupuje metabolická acidóza z nahromadění isovalerátu, ketonurie, nechutenství, zvracení, letargie, koma, křeče. Objevuje se anémie, leukopenie, trombocytopenie. V laboratorní nálezu dominuje typické spektrum metabolitů v moči. Výrazný je nález N-isovalerylglycinu a jeho oxidačních derivátů. Léčba v akutní fázi hemodialýzou nebo exanquinační transfuzí; v chronické fázi restrikce bílkovin 0,5 – 2 g/kg/d, náhrada podáním směsí aminokyselin bez leucinu a valinu, péče o hydrataci, perorální podání glycinu 1 – 5 g/d, aby se tvořil nejedovatý N-isovalerylglycin.

Podávaní karnitinu 3x1g/d pomáhá překlenout kritický stav. Dědičnost AR, mutovaný gen na 15q12-q15, PD možná. f)3-Methylglutakonová a 3-OH-3-methylglutarová acidurie z deficitu 3-methylglutakonylCoA-hydratasy a 3-OH-3-methylglutaryl-CoA-lyasy. Projevují se akutní metabolickou acidózou, zápachem po kočičí moči, typickým močovým profilem organických kyselin, hlavně 3methylkrotonylglycinu. Genová mutace na Xq28 anebo 1p35-36. Léčba je stejná jako u isovalerové acidurie, PD je možná. Poruchy metabolismu lipoproteinů Představují nejčastější DMP s nejvyšším výskytem v populaci (1 : 200-400). Je to celá skupina metabolických onemocnění hromadného výskytu charakterizovaná zvýšenou hladinou lipidů a lipoproteinů v plasmě. Vznikají důsledkem zvýšené syntézy nebo sníženého odbourávání lipoproteinových částic, které transportují jednotlivé tukové frakce ze střeva do jater: celkový cholesterol (TC), triacylglyceroly (TAG), HDL, LDL, Lp(a), ApoA-1, ApoB, ApoE, fosfolipidy, mastné kyseliny aj. Co do vzniku jsou buď: a) primární (dědičné) převážně s autosomálně dominantním (AD) typem dědičnosti (proto jsou tak časté!), b) nebo sekundární (nedědičné), které provází jiná onemocnění (nefróza, hypotyreóza, glykogenóza, diabetes mellitus nebo prostě alimentárního původu z přejídání při špatném životním stylu aj.). Poruchy metabolismu lipidů, možno klasifikovat podle mnoha kriterií; v minulých létech převládalo dělení podle Fredericksona, které už dnešním poznatkům nevyhovuje a řídíme se proto jednodušším rozdělením podle doporučení Evropské aterosklerotické společnosti (1992). A. Primární – dědičné – způsobené genovou mutací, existují ve vzácné homozygotní formě (1: 1 milion) nebo častěji v heterozygotních formách. 1) Familiární hypercholesterolemie (FH) (typ IIa podle Fredricksona) s izolovaným zvýšením celkového cholesterolu z deficitu LDL receptoru (genová mutace lokalizována na 19. chromozomu). Homozygotní forma FH má velmi vzácnou incidenci 1 : 1 milion, heterozygotní forma s 50 % sníženou funkcí LDL receptoru a AD typem dědičného přenosu má incidenci v naší slovanské populaci l : 400-500. Vzhledem k prokázaným více jak 200 mutacím LDL

receptoru jsou laboratorní i klinické projevy velmi různě vyjádřeny. U postižených homozygotů se buď netvoří žádné receptory pro LDL-cholesterol, nebo se vytvoří (u heterozygotů) a nejsou funkční. Jindy je porušena vazba na povrchovou částici lipoproteinu, nebo vázne „internalizace“ (komplex lipoprotein-receptor se nezanoří do buňky). Laboratorně je u heterozygotů zvýšený TC (7 – 10 mmol/l) bez zvýšení TAG, u homozygotů je TC > 20 mmol/l. Klinicky se manifestuje homozygotní forma už v dětství ICHS a umírá se na infarkt do 20 let; pozorujeme šlachové a kožní xantomy, arcus lipoides cornae (tukové obloučky na rohovce). Heterozygotní forma nemá 15 – 20 let žádné příznaky, jen laboratorní zvýšení TC a projevuje se gradujícími aterosklerotickými změnami na tepnách periferních i koronárních cév, které vyústí v ICHS od 30 do 50 let. V dětském věku je dětská familiární hypercholesterolemie nejčastější dědičná metabolická porucha. Léčba dietou se sníženým obsahem cholesterolu a statiny (inhibitory syntézy cholesterolu, konkrétně 3-OH-3-methyl-glutaryl-CoA reduktasa). U homozygotů je indikována léčba LDL-aferézou (očistění krve). 2) Familiární defekt apolipoproteinu B 100 (familiární defekt ligandu B). Genová mutace genu pro apo B receptor je lokalizována na 2. chromozomu. Jedná se o variantu předchozího onemocnění molekulárně-geneticky odlišitelnou stanovením nejčastější mutace 3500. 3) Polygenní hypercholesterolemie je izolovaná porucha metabolismu cholesterolu, stejná jako u FH; dědičný přenos však nelze prokázat v rodině. Zřejmě se uplatňuje výrazně vliv vnějšího prostředí. Laboratorní i klinický obraz je stejný, léčba bez úpravy životního stylu a stravovacích návyků je neúspěšná. 4) Familiární smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie (nejčastěji typ II.b podle Fredricksona, ale i jiné typy jako např. II.a, IV, V). Lipidová porucha se zvýšeným TC a TAG vykazující AD dědičnost. V dětském, věku vzácná, prokazovaná až u adolescentů.V dospělosti nejčastější dyslipidemie s incidenci 1 : 350, v některých populacích až 1 : 100 a s vysokým rizikem ICHS. Příčinou je asi zvýšená tvorba apo B v játrech ze zvýšené produkce VLDL, a proto se snadno tvoří LDL, které jsou velice atherogenní. Laboratorně je ještě vysoký LDL, VLDL a apo B; klinickým projevem je ICHS a IM do 50 – 60 let. Léčba se provádí dietou, změnou životního stylu a statiny spolu s fibráty. 5) Familiární hypertriglyceridemie (typ I a typ V. podle Fredericksona) z deficitu lipoproteinové lipasy (LPL) nebo apo CII kofaktoru nezbytného pro aktivaci LPL. Obě poruchy

se vyskytují velmi vzácně, často už v dětství (břišní kolika se známkami pankreatitidy). Dědičnost AD. Produkce VLDL je zvýšená, snížené HDL, urychlený katabolismus apo A-I a apo A-II. U poloviny postižených eruptivní kožní xantomatóza (žluté puchýře) a hepatosplenomegalie (HSM – zvětšená slezina a játra). Hyperchylomikronemie a vysoké TAG jsou důsledkem deficitu enzymu nebo jeho kofaktoru. Diagnostika je velmi náročná. Sérum odebrané nalačno je vždy velice chylosní, při +4 °C v lednici se vyčeří, nahoře je silná bílá vrstvička chylomikronů (typ I); pokud se nevyčeří, zůstane chylosní (typ V). Riziko ICHS a IM je vysoké. Léčba nejenom dietou s omezením tuků, ale také omezením sacharidů; přísný zákaz alkoholu, užitečné jsou rybí olej a niacin. Fibráty, které inhibují LPL zvyšují TAG a vyvolávají koliky, jsou u dětí kontraindikovány. B) Sekundární dyslipidemie jsou lipidovou poruchou, která je vyvolána jinými onemocnění nebo provází: hypotyreózu, nefrózu, diabetes, Cushingovu chorobu, glykogenózu I, Wollmanovu chorobu; některé léky vedou ke zvýšení hladiny lipidů (kontraceptiva, kortikoidy, fenytoin aj.). Zvýšení se týká izolovaně TC, TAG nebo obou. Sem patří i alimentární dyslipidemie ze zvýšeného denního přívodu jídla. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit tyto od primárních poruch, protože aktuální léčbou základního onemocnění se mohou lipidové parametry obvykle zlepšit. Klinicky významné jsou proto, že vysokými hodnotami poškozují svého nositele stejně jako poruchy primární. 10 let po zavedení selektivního screeningu a dalších preventivních opatření u dětí narozených z rizikových rodin do praxe se ukazuje, že nejčastější lipidovou poruchou u dětí v naší populaci je tzv. alimentární hypercholesterolemie z přejídání a v rizikových rodinách často provázená omezeným pohybovým stereotypem (televize, počítače) a různě vyjádřenou obezitou. Nejčastější DMP purinů a pyrimidinů Je to malá a klinicky různorodá skupina onemocnění s projevy neurologickými, metabolickými či imunohematologickými u dětí i v dospělosti. Nejčastějším projevem poruch metabolismu purinů je již po mnohá století známá primární dna, lépe označovat jako dnavý syndrom, která je doménou revmatologů, protože klinické příznaky se objevují až v dospělosti bolestivými otoky kloubů. Enzymatický deficit zde není prokázán, spíše se jedná o prosté nahromadění krystalů kys. močové (urátu) v kloubním prostředí, které se uvolňují do kloubní

dutiny a vzniká zánět jako reakce na krystaly obalené IgG. Z toho plyne uvolnění zánětlivých mediátorů jako jsou prostaglandiny, kininy, histamin aj., vazodilatace, infiltrace a fagocytóza krystalů polymorfonukleáry. Projevuje se otokem, zarudnutím a velkou bolestivostí kloubů. Léčba je možná allopurinolem a dietou se sníženým obsahem purinů. Při nadměrném požití vnitřností, piva, černého čaje, Maggi koření, Podravka, masových vývarů, instantních polévek a pikantních omáček vyvolává alimentární zvýšenou urikemii. Prevalence dny v populaci je 0,1 – 0,65 % se stoupajícím trendem a výskytem převážně u mužů, dědičnost AD. Leschův-Nyhanův syndrom z deficitu hypoxantinguanin-fosforibosyltransferasy. Vyskytuje se jak s částečným deficitem enzymu podobající se těžké dně už v dětském věku, tak s urolitiázou až selháním ledvin s neurologickými příznaky. Urikemie bývá > 500 µmol/l, urikosurie > 5 mmol/d. Kaufmanův index (S-kys. močová/U-kreatinin) je > 1,0. U klasické formy s totálním enzymovým deficitem se děti rodí klinicky zdravé. Na plenkách jsou růžové krystaly z vysokého vylučování kys. močové. Do několika měsíců se objeví zvracení, křeče, atetoidní (pomalé nepřetržité) pohyby, hypotonie, do půl roku těžká psychomotorická retardace, hyperreflexie, automutilace (sebemrzačení) a agresivita. Léčba allopurinolem je málo úspěšná. Dědičnost je gonosomálně recesivní (GR) s genem lokalizováným na Xq26-27.2 – postiženi jsou muži. Deficit adenosindeaminasy se projevuje syndromem těžkého kombinovaného imunodeficitu s opakovanými plicními a interkurentními infekcemi. V plasmě je vysoký adenosin, deoxadenosin a výrazná lymfopenie. Léčba možná jenom transplantací kostní dřeně. Dědičnost je AR, gen lokalizován na 20q13.2-qter, PD možná. Deficit xantinoxidasy vyvolá xantinurii a z ní vznikající xantinové kameny. Léčba probíhá bezpurinovou dietou a zvýšeným pitným režimem. Dědičnost je AR, gen je na 2p22. Orotové acidurie vznikají deficitem odbourávání pyrimidinů a projevují se opožděním růstu, těžkou hypochromní anemií, anisocytosou (výrazná rozdílnost ve velikosti erytrocytů), leukopenií, únavou , malátností, v moči krystalurii kys. orotové ze zvýšeného vylučování; dědičnost je AR, léčba se realizuje podáváním uridinu, PD možná. Nejznámější DMP sacharidů Galaktosemie Skupina DMP z oblasti metabolismu sacharidů způsobená deficitem galaktoso-1-

fosfáturidyl-transferasy (GALT) – nejtěžší tzv. klasická forma. Z deficitu galaktokinasy vzniká mírná forma, z deficitu galaktoso-4-epimerasy benigní forma. Klinické příznaky jsou zřejmé po přívodu galaktosy (Gal) mateřským mlékem; předpokládá se, že galaktitol vyvolává kataraktu oční čočky a Gal-1-fosfát vyvolává ostatní změny z jeho nahromadění v krvi, játrech, ledvinných tubulech, srdci a mozku. Od narození trvající žloutenka, zvětšení jater, nechutenství, zástava růstu, zvracení, hypoglykémie, mentální retardace, později se vyvíjí ovariální dysfunkce. Těžká forma u malých dětí může probíhat i pod obrazem sepse nebo jaterního selhání. V krvi je vysoký obsah galaktosy, v moči galaktosurie (pozitivní redukční zkoušky na cukr bez pozitivní enzymové zkoušky na glukosu!), proteinurie, zvýšený galaktitol (redukovaný produkt galaktosy). V erytrocytech se prokáže Beutler-Baludovým fluorescenčním testem deficit GALT. Léčba dietou bez Gal po celý život (tj. bez mléka a mléčných výrobků; galaktosa vzniká rozštěpením laktosy na galaktosu a glukosu). Mateřské mléko se nahradí např. sojovými náhražkami. Prognóza onemocnění není dobrá, protože je limitována tvorbou Gal a Gal-1-fosfátu z glukosy z endogenních zdrojů, která probíhá po celý život. I dobře léčené pacientky jsou však ohroženy ovariální dysfunkcí. Prenatální diagnostika je možná. Incidence 1 : 20.000, dědičnost je AR. Genová mutace pro GALT je lokalizovaná na 9p13-9p21, PD možná. Dědičná intolerance fruktosy Vzniká z deficitu fruktosa-difosfátaldolasy; fruktosa (Fru) se neodbourává a vyvolá poruchu homeostázy, výraznou hypoglykémii (< 0,5 mmol/l), anorexii, zástavu růstu, odpor k ovoci a ovocným výrobkům. Opakované podání Fru může vést ke komatu až křečím; současné podání Fru s glukosou příznaky nevyvolá, nebo jen mírné. Chronické podávání Fru v různém ovoci dítě dystrofizuje (poškození buněk), vyvolává hepatosplenomegalii a žloutenku. V moči je fruktosurie, albuminurie, hyperaminoacidurie, silně pozitivní je redukční (!) zkouška na cukry. Léčba spočívá v odstranění Fru ze stravy. Dědičnost je AR. Další typ hereditární intolerance Fru z deficitu fruktosa-1,6 -difosfatasy není tak klinicky výrazný. Esenciální fruktosurie je způsobena deficitní fosforylací Fru jaterní fruktokinasou, následkem je výrazná fruktosurie při jejím větším přívodu v ovoci. Je to benigní úchylka, hypoglykémie nehrozí a v moči je silně pozitivní redukční zkouška na cukry. Dědičnost je AR. DMP s nahromaděním glykogenu – glykogenosy (GSD) Skupina dědičných onemocnění především dětského věku se společným jmenovatelem

deficitního odbourávání glykogenu na různých metabolických úrovních. Manifestace od časného dětského věku (nejtěžší formy) až po školní nebo adolescenční věk. Diagnosa možná jen enzymatickým stanovením po jaterní nebo svalové biopsii, případně zátěžovými testy, glykemickými křivkami, ischemickým svalovým testem aj. Léčba většinou symptomatická, PD je u většiny případů možná. Dědičnost AR s výjimkou typu IX. Incidence GSD je 1: > 10 000. Podrobnosti viz následující tabulka. Tab. 3.9.-1. Přehled diagnosticky nejvýznamnějších glykogenos (GSD) Název a typ

Enzymový def.

Genová lokalizace Dg.biopsie

GSD 1a (von Gierke) Glc-6-fosfatasa

17

játra, ledviny

Klinika

hypoglykémie ranní, dyslipidemie, HMG, hyperurikemie, MR

GSD 1b

Glc-6-P translokasa

GSD 1c

pyrofosfattranslokasa

GSD 2 (Pompe)

alfa-glykosidasa

17q21-q23

kůže,sval,rektum

hypotonie,makroglosie kardiomegalie,srdeční selhání

GSD 3 (Forbe,Cori) amylo-1,6-glukosidasa 1p21

játra

hypoglykémie,HMG, dystrofie,MR

GSD 4 (Anderson) glukanglykosyl-TSF

3p12

játra

HSM, cirhóza, hypotonie, zvýš. jaterní testy

GSD 5 (McAdrle) myofosforylasa

11q13-qter sval

vyšší CK a LDH,HSM, svalová únava, bolest, cirhóza, anemie, hypotrofie

GSD 6 (Hers)

fosforylasa jaterní

14q21-q22 játra

zvýš. jaterní testy,

HMG, zpomalení růstu GSD 7 (Tauri)

fosfofruktokinasa sv.

1cen-1q32 sval

svalová únava, bolest, křeče, nízký laktát po sval. zátěži

GSD 8+9 (McKusick) kinasa jaterní fosforylasy Xp22 játra

HMG, pomalý růst, ALT zvýš.

GSD 10

glykogensynthetasa

---

játra

hypoglykémie, hyperketonemie

______________________________________________________________________________ DMP s nahromaděním glykosaminglykanů-mukopolysacharidů – mukopolysacharidosy (MPS) Poměrně homogenní skupina DMP postihující metabolismus látek s podobnou základní strukturou – glykosaminglykanů (GAG), velkých molekul, které jsou součástí pohybových tkání. Glukosamin se zde střídá s hexosaminem, které jsou obaleny sulfatovanými uronovými kyselinami. Podle typu struktury rozlišujeme chondroitinsulfát (CS), ketaratansulfát (KS), dermatansulfát (DS) a heparansulfát (HS). Porucha degradace těchto komplexů z enzymových deficitů dovoluje rozlišit nejméně 10 typických nosologických jednotek jak je uvedeno v následující tabulce. Výskyt 1 : 10000-20000, dědičnost je AR (s výjimkou Hunterovy choroby, která je GR). Klinické příznaky jsou u jednotlivých typů různě vyjádřeny, např. hepatosplenomegalie (HSM) nebo rtg změny, což dovoluje rozlišovat lehčí či těžší formy. Nejhorší prognózu a rychlou progresi má u chlapců typ II. Léčba je prakticky jen symptomatická, PD je možná. Tab.3.9. – 2. Přehled mukopolysacharidos (MPS) MPS-typ(eponym)

Enzymový defekt

Genová mutace U-GAG

Klinika

______________________________________________________________________________ I Hutler/Scheie

α-iduronidasa

4p16.3

DS a HS

dysmorfie ++ (gargoilismus) dysostosa, PMR,

zákal rohovky, HPM II Hunter

iduronatsulfatasa

X.28

DS a HS

fysiognomie +++ makroglosie, PMR+ HPM

IIIA Sanfillipo A

sulfoglukosamin-

---

DS a HS

sulfatasa

hyperaktivita, PMR, typická facies, deformace končetin

IIIB Sanfillipo B

α-acetylglukosaminidasa

IIIC Sanfillipo C

glukosaminacetylTSF

IIID Sanfillipo D

-----

---

hypertrichoza

---

---

acetylglukosaminsulfatasa 12q14

---

---

IVA Morquio A

acetylgalaktosaminsulftasa 16q24

KS

kostní dysplasie

IVB Morquio B

β-galaktosidasa

KS

trpasličí růst, IQ norm.,

3p21-cen

deformity, zákal rohovky VI Marroteaux-Lamy arylsulfatasa B

5q11-q13

DS

facies typická, zákal rohovky, kyfoza, IQ norm., drápovitá ruka

VII Sly

β-glukuronidasa

7q21.11

CS a HS

HPM, kyfosa, deformity, IQ norm., typická facies

Nejznámější DMP peroxisomu Představují heterogenní skupinu těžkých nemocí s neurologickou symptomatologií a s relativně nízkou incidencí. Podle symptomatologie je možno rozlišovat typické skupiny onemocnění: a) deficit peroxisomální biogenesy a β-oxidace, b) chondrodysplasia punctata (porucha tvorby z chrupavky) a příbuzné choroby, c) X-vázaná adrenoleukodystrofie,

d) zbývající rozličná peroxisomální onemocnění jako: akatalasemie, hyperoxalurie I, deficit mevalonatkinasy a deficit glutaryl-CoA oxidasy. Zellwegerův syndrom vykazuje deficit β-oxidace dlouhých mastných kyselin (VLCFA) a nahromadění C26 a C24 ve srovnání k C22 v séru a moči, zvýšené vylučování žlučových kyselin, kys. pipekolové a v závislosti na věku i kys. fytanové; v erytrocytech jsou sníženy plasmalogeny. Peroxisomy v játrech nejsou přítomny; na rtg snímku je kalcifikace, objevují se mnohočetné degenerativní změny v CNS. Klinicky začínají záhy po narození hypotonii, hyporeflexií a dystrofií. Mají typickou kraniofaciální dysmorfii (typický výraz obličeje a hlavy) s klenutým čelem a velkou fontanelou (vazivová blána mezi lebečními kostmi) s nízko nasedajícími boltci, mikromandibulou (malá dolní čelist), meta- a epifyseální dysplasie (porucha růstu), dále katarakta, retinopatie, křeče, HPM, PMR s exitem do 1 měsíce na respirační infekty. Pozdější nástup klinických příznaků s výraznější jaterní dysfunkcí má lepší prognózu a týká se dalších nosologických jednotek: neonatální adrenaloleukodystrofie a infantilní nemoc Refsumova event. pipekolová hyperacidemie. Rhizomelická forma chondrodystrofia punctata a její varianty se projevuje růstovou dystrofii, proximálně zkrácenými končetinami, elasticitou, PMR a kataraktou. X-vázaná adrenoleukodystrofie je druhý nejčastější genotyp – projevující se gradující PMR u chlapců, porucha chování, chůze, dysfagie (porucha polykání), dysarthrie (porucha výslovnosti), slepota, hluchota, decerebrační rigidita a nadledvinová insuficience ukončují život do 3 – 15 let. Diagnóza peroxisomálních DMP je možná stanovením VLCFA, plasmalogenu, fytanové a pristanové kyseliny, nálezy na EEG, MRI; vyšetřením elektronově mikroskopickým a histochemickým se neprokážou peroxisomy. Dědičnost je AR s výjimkou X-vázané leukodystrofie; PD je možná z choriových klků; léčba je jen symptomatická. Dědičné poruchy mitochondriálního metabolismu Mitochondrie dodávají buňkám energii činností 50 enzymů a 40 různých bílkovin. Hlavním substrátem je pyruvát a mastné kyseliny. Nejdůležitější funkční jednotky představuje pyruvátdehydrogenasový komplex, enzymy respiračního řetězce (tvorba ATP) a cyklus trikarboxylových kyselin; deficit kteréhokoliv z nich znamená nedostatečný mitochondriální

energetický metabolismus. Pouze enzymy respiračního řetězce dovedou reoxidovat NADH a FADH2, jinak se inhibuje dehydrogenasový komplex a zvyšuje pyruvát i laktát v krvi. Patří se především Leighův syndrom (subakutní nekrotizující encefalomyelopathie), LhonLeberova hereditární neuroretinopathie, MELAS - mitochondriální myopathie, encefalopathie, laktátová acidóza a episody připomínající mrtvici, MERRF - myoklonická epilepsie (záškuby) + ragged-red fibers , MNGIE - mitochondriální neuropatie, gastrointestinální poruchy a encefalopathie, NARP - neuropatie, ataxie, retinitis pigmentosa. Příznaky této skupiny jsou velice pestré: svalové hypotonie, ptosis (pokles víček), oftalmoplegie (ochrnutí očních svalů), MR, CNS-ataxie, křeče, myoklonus (svalové záškuby), demence, hemiparesa (ochrnutí poloviny těla), zvracení; ostatní orgány: nystagmus (záškuby očí), slepota, katarakta, kardiomyopathie, arytmie, jaterní selhání, poruchy růstu, pancytopenie (úbytek všech krvinek), anemie. Diagnosa je možná důkazem vysokého laktátu či pyruvátu, organických kyselin, 3-hydroxybutyrátu, acetoacetátu, alaninu, amoniaku, MRI a CT. Prognóza je vážná, léčba pouze symptomatická, PD omezená. Další skupinou mitochondriálních poruch jsou deficitní β-oxidace dlouhých a středních mastných kyselin, které k úspěšnému odbourávání potřebují nízkomolekulární látku – karnitin, aby byl umožněn jejich transport přes buněčnou membránu. Je-li nedostatek karnitinu, jsou příznaky podobné. Deficit acyl-CoA-dehydrogenas středních mastných kyselin (MCAD) je nejčastějším příkladem těžkého onemocnění, které je charakterizováno akutní atakou podobnou Reyově syndromu nebo syndromu náhlého úmrtí. Manifestuje se u malých dětí po zátěži nebo hladovění. Lehčí formy jsou patrné i u starších dětí. Deficity dehydrogenas velmi dlouhých nebo krátkých mastných kyselin nejsou tak časté. Diagnóza je možná podle nálezu ketosy, acidózy, hypoglykémie a nálezu dikarboxylových kyselin a jejich glycinových či karnitinových konjugátů v moči. Léčba na JIP spočívá v prevenci hypoglykémie, snížení příjmu tuků, podání karnitinu a riboflavinu; prognosa vždy vážná, PD omezená. Přehled DMP lysozomálního původu – neurolipidózy Skupina poměrně nesourodých chorob z deficitu lysozomálních enzymů nebo jejich aktivátorů či inhibitoru, jenž má za následek hromadění typických metabolitů (odtud název thesaurismosy) většinou s postižením nervového systému. Klinický nebo laboratorní nález bývá často typický a dává nemoci přesnější i když často triviální název. Stejný enzymový deficit však má různý klinický projev podle věkového nástupu, protože může postihovat různé orgány.

Prognosa je velmi špatná, dědičnost převážně AR, léčba symptomatická, PD je jen někdy možná. Oligosacharidosy Aspartylglukosaminurie – častá ve Finsku, je způsobena deficitem aspartylglukosaminidasy; její genová mutace je lokalizována na 4q23-q27. Od ranného dětství se vyvíjí typická facies, kostní dysmorfie, korneální (rohovkové) opacity, PMR a zhoršování neurologických příznaků. V moči je vysoký obsah vylučovaného aspartylglukosaminu. Fukosidosa z deficitu α-fukosidasy a nahromadění komplexních glykolipidů a oligosacharidů bohatých na fukosu. Hypotonie, neurologická postižení PMR, elasticita, decerebrační rigidita. V postižené tkáni zvýšený obsah fukokonjugátů. Manosidosa z deficitu kyselé α-manosidasy. V klinickém obrazu výrazná dysmorfie, těžká PMR, HSM, zákal čočky, korneální opacity, skeletální dysplasie. V laboratorním nálezu vakuilizované lymfocyty (s dutinkami) a vysoké vylučování oligosacharidů močí. Léčba není známá, dědičnost AR, deficitní gen lokalizován na 19q13.2-q13.3, PD je možná. Sialidosa z deficitu α -neuraminidasy. Rozlišujeme dvě formy: benignější normosomatická s obrazem myoklonií (záškuby), červené skvrny na očním pozadí, IQ normální, častá v Itálii. V moči je vysoký obsah sialyloligosacharidů (SOLS). Dysmorfní forma má těžký průběh – dominuje dysmorfie „hurleroidního“ typu (hlava jako gotický chrlič), dysostosis multiplex (mnohočetná porucha vývoje kostí jako u MPS I.), MR, zákal rohovky a třešňová skvrna na očním pozadí; v moči hojnost SOLS. Dědičnost AR, gen je lokalizován na 10q23-pter. Samostatná klinická varianta z deficitu β-galaktosidasy má příznaky dysmorfického typu. Sulfatidosy Zahrnují geneticky heterogenní skupinu chorob: deficit arylsultatasy A (ASA) – s kongenitální až pozdní formou výskytu. Nemoc začíná poruchou chůze, následují MR, ataxie, ztráta řeči, periferní neuropathiedemence. V moči vysoké vylučování sulfatidů, v bílé hmotě je 10x vyšší obsah cerebrosid-3-sulfátu. Léčba není známa, dědičnost AR, mutace genu je na 22q/3. Deficit aktivátoru ASA má stejnou symptomatologii; ASA v leukocytech je však normální. Polysulftasový deficit má příznaky mukopolysacharidos, v moči je také zvýšen DS a HS. Deficitní je i arylsulfatasa B a C. Pseudodeficit ASA nemá žádné klinické příznaky a nachází se v rodinách mezi příbuznými

postižených dětí; PD je možná. Gangliosidosy Gangliosidosy GM1 z deficitu β-galaktosidasy. Má tři formy: infantilní, juvenilní a dospělou. Manifestace příznaků: dysmorfie, dysostosa (porucha vývoje kostí), nechutenství, hypotonie, PMR, neurologické postižení, oslepnutí, hluchota, kvadruplegie, ve dřeni pěnové buňky, vakuolisované lymfocyty, v moči zvýšené vylučování oligosacharidů. Diagnózy jsou na základě enzymových vyšetření z tkáňové kultury. Mutovaný gen je lokalizován na 3p21.33, PD je možná. Gangliosidosy GM2 z deficitu β-hexosaminidas A a B α- nebo β-podjednotek se manifestují ve 2 formách: a) Tay-Sachsova choroba – nejdéle známá klinická jednotka “amaurotická (slepá) idiocie“. Už v kojeneckém věku makrocefalie, třešnová skvrna na očním pozadí, progresivní PMR s úmrtím do 3 let; u juvenilních nedospělých forem je tento vývoj pomalejší. Častý je výskyt v židovské populaci (Aškenáziové). Střádání GM2 100 – 300x vyšší obsah v mozku. b) Sandhoffova choroba z deficitu obou hexosaminidas. Střádání nejenom v mozku, ale i v ledvinách, játrech, slezině, uzlinách, kostní dřeni, HSM, kostní deformity, spinocerebelární degenerace. Dědičnost AR, PD je možná. Gaucherova choroba (glukocerebrosidosa) z deficitu kyselé lysozomální β-glukosidasy, správně β-glukocerebrosidasy, jejíž gen je lokalizován na 1q21. Hromadí se glukosylceramid (glukocerebrosid) v lymforetikulární tkání, játrech, kostní dřeni (typické Gaucherovy buňky). Je to nejčastější neurolipidosa, zvláště častá v židovské populaci. Má klinicky 3 typy: akutní v kojeneckém věku (neuropatický s těžkými neurologickými příznaky), subakutní (splenomegalie, infiltrace kostní dřeně, hyperpigmentace) a dospělý typ, který se manifestuje později. Zvýšená je tartrát-rezistentní kyselá fosfatasa. Obsah glukosylceramidu ve slezině je vysoký. Dědičnost AR, PD je možná. Niemann-Pickova sfingomyelinosa z deficitu sfingomyelinasy je nejčastější z lysozomálních poruch. Rozlišujeme typy A+B; typ C je způsoben deficitem esterifikace cholesterolu. U typu A dominuje neuropatologie, ataxie, demence, těžká PMR, třešňová skvrna na očním pozadí. Viscerální (orgánový) typ B má HSM nebo jen splenomegalii. V kostní dřeni a slezině dochází k hromadění sfingomelinu (10 – 20x), v histologickém a elektronově

mikroskopickém obraze patrny typické buňky s tekutými krystaly sfingomelinu. Léčba není známa, dědičnost AR, gen lokalizován na 11p15, PD je možná. U typu C je také neuroviscerální postižení, HSM, nebo jen splenomegalie, hypotonie, dystonie (porucha svalového tonu), oftalmoplegie, ataxie, PMR. V neuronech CNS se hromadí glykolipidy, sfingomyelin, cholesterol a glycerofosfolipidy. Diagnosa je histochemická, elektronově mikroskopická a průkazem enzymového deficitu ve fibroblastech se syntetickým substrátem (cholinem značkovaným 14C). Fabryho choroba vzniká z deficitu α-galaktosidasy; ve tkáních se hromadí triglykosylceramid a digalaktosylceramid – krystaly glykolipidu s výrazným dvojlomem (v lymfatické tkáni, ledvinách, cévách a plicích). Je to chronické onemocnění od dětství, hemizygoti jsou muži. Ženy heterozygotky mají celou škálu i lehčích příznaků. Začíná bolestí a akroparesthesiemi (změny citlivosti končetin), teplotou, vysokou sedimentací, angiokeratomy (rohovatění cév) na podbřišku a na kolenou, zákal rohovky, deformace cév na spojivce a sítnici. Typická je renální lipidurie krystalů glykolipidu (maltézské kříže), renální hypertense, v séru vysoké lipoproteidy a postižení myokardu z hypertenze. Léčba není známá. Dědičnost gonosomálně recesivní, genová mutace na Xq21.33-q22, PD je možná. Wolmanova choroba a nemoc z ukládání esterů cholesterolu vznikají z deficitu kyselé lysozomální lipasy, která neštěpí estery cholesterolu a triacylglyceroly. Infantilní letální forma popsaná Wolmanem začíná v prvních týdnech života HSM, malabsorpcí, jaterní insuficiencí, kalcifikací v nadledvinách a objevem střádacích buněk v kostní dřeni. Exitus je do 1. roku života. U druhé formy – cholesterolové lipidosy dominuje pozdě diagnostikovaná symptomatická HSM, a hypercholesterolemie s vysokým LDL a nízkým HDL. V játrech dochází ke zvýšení TAG 10x a TC až 150x proti normě. Léčba není známá, dědičnost AR, genová mutace na 10q, PD i detekce heterozygotů je možná. Neuronální ceroidlipofuscinosy je skupina fatálních onemocnění s nadměrným ukládáním lipofuscinu v lysozomálním systému různých orgánů, s maximem exprese do neuronů CNS a sítnice, které podléhají regresivním změnám. Rozlišuje se časná a pozdně infantilní forma, jakož i forma dospělých. Postižení mozku je totální atrofie, včetně sítnice, výrazná glioza (ložiskové zmnožení podpůrné tkáněCNS) a demyelinizace (zánik pochev nervových vláken). Častější výskyt je ve Finsku, dědičnost AR, léčba není známá.

Porucha lysozomálního transportu cystinu – cystinosa Ze zvýšeného obsahu cystinu (Cys–Cys) v lysozomech buněk.Vyskytuje se ve 3 formách: benigní, adolescentní a neuropatická, Cys–Cys se ukládá do různých tkání (rohovka, spojivka, kostní dřeň, lymfatické uzliny, leukocyty, vnitřní orgány), proto je symtomatologie rozličná. V rohovce se dají krystaly Cys–Cys pozorovat štěrbinovou lampou a vyvolávají fotofobii (světloplachost); na očním pozadí je retinopathie (poškození sítnice). Polyurie a Fanconiho syndrom (aminoacidurie, proteinurie, glukosurie, doplněná ztrátami sodných, draselných, hořečnatých a vápenatých kationtů, fosfátů a karnitinu) vedou k poruše růstu a dystrofii. Postupující ledvinné selhání u nejtěžší formy ukončí život mezi 10. a 20. rokem. Léčebně se používá cysteamin, který tvoří s Cys–Cys smíšený disulfid, který se zužitkuje při tvorbě glutathionu. Pro diagnózu rozhoduje vysoká hladina cystinu v leukocytech. Dědičnost AR, mutace na 17p; PD z choriových klků je možná. DMP mědi, zinku a železa Tyto stopové prvky jsou obsaženy v řadě důležitých enzymových systémů, kde zaručují jejich dokonalou funkci; o jejich vstřebávání a homeostáze rozhoduje gastrointestinální trakt a játra. Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) je měďnatá toxikóza s defektivní vazbou mědi na P-typ ATPasy. Měď se hromadí nejprve v játrech a potom v celém těle včetně CNS. Vyskytuje se od pěti let věku; u dětí má častěji jaterní projevy, teprve později dojde k neuropsychickým poruchám z ukládání mědi do bazálních ganglií; na rohovce vzniká KayserFleischerův prstenec. V krvi je nízký ceruloplasmin i hladina mědi, zatímco vylučování v moči je vysoké. Léčba je možná snižováním obsahu mědi cheláty, penicilaminem, případně jaterní transplantací. Prognóza je dobrá; dědičnost AR, mutace na 13q14.3. Menkesova choroba je toxikóza ze špatné distribuce mědi v organismu, která je nízká v játrech i mozku a vysoká ve střevě, ledvinách, svalech a pankreatu. Příznaky jsou vyvolány nízkým obsahem mědi v různých enzymových systémech. Začíná už v novorozeneckém období vlivem nitroděložního poškození spolu s hypotermií a žloutenkou, zvláštním výrazem obličeje, heboučkými lomivými vlásky, vláčnou kůži, s progresivním neurologickým zhoršováním; následují křeče, koma a smrt do 3 let. Vyskytují se i lehčí formy, které přežívají. Diagnóza je

možná podle obsahu mědi v játrech; léčba se provádí histidinátem měďnatým brzy po narození. Dědičnost GR, mutace je na Xq13.3, prognóza je vážná. Acrodermatitis enteropatica (zánět kůže okrajových částí těla) z deficitu zinku začíná u malých kojených dětí nechutenstvím, dystrofií, průjmy, zástavou růstu a třesem. Kolem úst, řitního otvoru a na zadní straně končetin se objeví puchýřkovitá vyrážka, křehké vlasy až alopecie (plešatost). Předpokládá se deficit ligandů vážících zinek v mateřském mléce, protože hladina zinku v krvi je velmi nízká a rychle se upraví jeho podáváním. Dědičnost je AR. ZKRATKY použité v textu: ACAT – acylCoA:cholesterolacyltransferasa, AD – autosomálně dominantní dědičnost, ApoA – apolipoprotein A-1, ApoB – apolipoprotein B, ApoE – apolipoprotein E, AR – autosomálně recesivní dědičnost, ATP – adenosintrifosfát, bb. – buňky, CBS – cystathionin-βsynthasa, CS – chondroitin sulfát, CK – kreatinkinasa, CNS – centrální nervový systém, CT – počítačová tomografie, DMP – dědičné metabolické poruchy, DS – dermatan sulfát, EEG – elektroencefalografie, FH – familiární hypercholesterolemie, Fru – fruktosa, GAG – glykosaminglykany, Gal – galaktosa, GALT – galaktoso-1-fosfát, Glc – glukosa, GALT – galaktoso-l-fosfáturidyltransferasa, GC – plynová chromatografie, GC/MS – plynová chromatografie s detekcí hmotnostní spektrometrií, GD – gonosomálně dominantní dědičnost, GR – gonosomálně recesivní dědičnost, GSD – glykogenosa (glykogen storage disease), HAN – hyperamonemie, HAP – hyperfenylalaninemie, HDL – cholesterol obsažený v lipoproteinu o vysoké hustotě, HMG – 3-hydroxy-3-methyl-glutarylCoA reduktasa, HPA – hyperfenylalaninemie, HPLC – vysoko-účinná kapalinová chromatografie, HS – heparan sulfát, HPM – hepatomegalie, HSM – hepatosplenomegalie, ICHS – ischemická choroba srdeční, IM – infarkt myokardu, JIP – jednotka intenzivní péče, KS – keratan sulfát, LC/MS – kapalinová chromatografie s detekcí hmotnostním spektrometrem, LDL – cholesterol obsažený v lipoproteinu o nízké hustotě, Lp(a) – lipoproteinový antigen, MCAD – dehydrogenasy středně dlouhých mastných kyselin, MCFA – mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem, mHHC – mírná hyperhomocysteinemie, MPS – mukopolysacharidy, MRI – magnetická resonance, MTHFR – methylentetrahydrofolátreduktasa, P – plazma, PAH – fenylalaninhydroxylasa, PD – prenatální diagnostika, Phe – fenylalanin, PKU – fenylketonurie, MR – mentální retardace, MRI – magnetická resonance, P – fosfát, PMR – psychomotorická retardace, S – sérum, SOLS –

sialooligosacharidy, TAG – triacylglyceroly (triglyceridy), TC – celkový cholesterol, TSF – transferasa, Tyr – tyrosin, U – moč, VLCFA – organické kyseliny s velmi dlouhým řetězcem. Literatura: 1.

Blau, N., Duran, M., Blaaskovics, M.E., Gibson, K.M. Physician´s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. Berlin : Springer, 2004, 716p., ISBN3-540-4542 –X.

2.

Scriver, Ch.R., Beaudet, A.L., Valley, W.S., Sly D.V. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. New York : McGrawHill, 2001, 6329p., ISBN 0-07-11636-0.

3.

Thompson, G.R. A handbook of hyperlipidemia. London : Current Science Ltd., MSD, 1990, 235p., ISBN 1-870485-16-5.