Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls11114/2008, 56340/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
SYSTEN 25 SYSTEN 50
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
SYSTEN je transdermální léčebný systém. SYSTEN 25 estradiolum hemihydricum 1,6 mg, povrch náplasti: 8 cm, uvolňování: 25 μg estradiolu za 24 hodin SYSTEN 50 estradiolum hemihydricum 3,2 mg, povrch náplasti: 16 cm, uvolňování: 50 μg estradiolu za 24 hodin Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Transdermální náplast. Transdermální jemná vícevrstevná měkká náplast složená z bezbarvé krycí fólie s potiskem „CE 25“, resp. „CE 50“, na vnější straně, na vnitřní straně lepicí bezbarvá neprůhledná vrstva obsahující léčivou látku (8 cm2, 16 cm2), snímatelná čtvercová ochranná vrstva.
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace Hormonální substituční léčba příznaků nedostatku estrogenů u žen po menopauze nebo chirurgickým výkonem vyvolaných menopauzálních příznaků, např. vazomotorických poruch (návalů horka) a urogenitální atrofie. U žen s intaktní dělohou musí být používán gestagen jako adjuvantní léčba k prevenci endometriální hyperplazie a karcinomu. Preventivní léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem fraktur, pokud ženy netolerují jiné léčivé přípravky určené pro léčbu osteoporózy nebo pokud jsou tyto přípravky kontraindikovány.
4.2
Dávkování a způsob podání
4.2.1 Dávkování 4.2.1.1 Dospělí Léčebné transdermální náplasti SYSTEN se aplikují 2x týdně, jednotlivé náplasti je nutné vyměňovat po 3 - 4 dnech v rámci třítýdenního cyklu následovaného sedmidenní terapeutickou pauzou, kdy může nastat vaginální krvácení.
1/10
U žen po hysterektomii nebo v případě závažné manifestace syndromu deficience estrogenů během terapeutické pauzy může být vhodná kontinuální léčba. Substituční léčba se obvykle zahajuje náplastí SYSTEN 50. V případě potřeby se dávka upravuje v závislosti na příznacích možného předávkování nebo naopak nedostatečného účinku podané dávky estrogenu. Pro udržovací léčbu se užívá nejnižší účinná dávka. Dávky v náplasti SYSTEN 50 jsou účinné při preventivní léčbě osteoporózy. Dávka podávaná náplastí SYSTEN 25 není při preventivní léčbě osteoporózy postačující. Dosud není k dispozici dostatek údajů pro dávkování u pacientek s těžkým poškozením jaterních nebo ledvinových funkcí. K zahájení i pro udržování léčby postmenopauzálních příznaků by měla být používána nejnižší účinná dávka. Přípravek by měl být používán pouze po dobu, kdy přínos ze zmírnění závažných příznaků převýší riziko hormonální terapie. U žen s intaktní dělohou je doporučena adjuvantní léčba gestageny: posledních 10 - 14 dní kalendářního měsíce během kontinuální léčby náplastí SYSTEN nebo posledních 10 - 12 dní 21denního cyklu během léčby náplastí SYSTEN. V případě předchozí diagnózy endometriózy je zapotřebí posoudit adjuvantní léčbu gestageny také u žen po hysterektomii. Po zahájení léčby progesteronem se obvykle dostaví vaginální krvácení. 4.2.1.2 Děti Náplasťový systém SYSTEN není určen dětem. 4.2.1.3 Starší ženy Dosud není k dispozici dostatek údajů týkajících se použití přípravku SYSTEN ženami od 65 let. 4.2.2 Způsob podání Náplast se přikládá na čistou, suchou, zdravou, neporušenou kůži trupu od pasu dolů. Krémy, tělová mléka nebo zásypy mohou narušovat adhezivní vlastnosti náplasti. Náplast se nesmí nalepovat na prsa nebo do jejich blízkosti. Místo aplikace je zapotřebí pravidelně střídat tak, aby mezi nalepením na stejné místo byl zachován alespoň týdenní interval. Zvolená oblast kůže nesmí být poškozená nebo podrážděná, je nutné se vyhýbat rovněž oblasti pasu, kde by mohla být náplast poškozována silným třením. Náplast je zapotřebí přiložit bezprostředně po vyjmutí ze sáčku, nejprve odstranit jednu část ochranné fólie a od okrajů ke středu přilepit obnaženou část adhezivní plochy na vybrané místo tak, aby se náplast nesvraštila. Pak odstranit druhou část ochranné fólie a náplast nalepit čerstvě odkrytou adhezivní plochou, opět s ohledem na vyloučení zkrabacení náplasti. Lehkým přitlačením dlaní se náplast zahřeje na teplotu kůže a pevně přilne. Pacientka se nesmí dotýkat prsty adhezivní části náplasti. Pokud by se náplast odlepila, měla by být neprodleně nalepena nová, avšak nadále je zapotřebí zachovat původně plánovaný den výměny. Při koupání nebo sprchování není nutné náplast odstraňovat. Doporučuje se však náplast odstranit před použitím sauny a poté nalepit náplast novou.
2/10
Při odstraňování náplasti se uvolní okraj a náplast se z kůže jemně strhne (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním). Zbytky lepivé hmoty náplasti, které mohou ulpět na kůži, lze odstranit mýdlem a vodou nebo třením prsty. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Karcinom prsu. Nádory genitálu nebo jiné estrogen-dependentní maligní nádory. Diagnosticky neobjasněné vaginální krvácení. Těhotenství a kojení. Těžké jaterní onemocnění nebo onemocnění ledvin. Aktivní tromboembolická onemocnění nebo tromboflebitida.
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Před zahájením léčby a pravidelně během léčby se doporučuje provést důkladné všeobecné a gynekologické vyšetření. Je nutné zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Při výskytu opakovaného krvácení z průniku, nevysvětleného vaginálního krvácení a změn na prsou je nutné provést další vyhodnocení. Před zahájením dlouhodobé léčby je nutno pečlivě zhodnotit poměr prospěchu vzhledem k riziku. Endometriální hyperplazie Riziko endometriální hyperplazie a karcinomu se zvyšuje, jsou-li samotné estrogeny podávány po delší dobu ženám s intaktní dělohou. Ke snížení rizika, nikoli k jeho eliminaci, je důležité kombinovat estrogenní léčbu s gestagenem na nejméně 10 - 12 dní cyklu u žen s intaktní dělohou. U takovýchto sekvenčních estrogen/estrogen + gestagenních režimů dochází u většiny žen k pravidelnému krvácení. V počátečních měsících léčby se může vyskytnout intermenstruální krvácení nebo špinění. Dojde-li k výskytu intermenstruálního krvácení nebo špinění po delší době léčby nebo pokračuje po jejím vysazení, je nutné vyšetřit příčinu. Vyšetření může vyžadovat endometriální biopsii za účelem vyloučení možnosti endometriálních malignit. Stimulace neoponovanými estrogeny může vést k pre-maligní nebo maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. Z tohoto důvodu je zapotřebí u žen, u kterých byla provedena hysterektomie z důvodu endometriózy, posoudit doplnění substituční léčby estrogeny o gestagen, pokud je prokázána reziduální endometrióza. Karcinom prsu Z randomizovaných placebem kontrolovaných studií bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících estrogeny nebo kombinaci estrogen/gestagen (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Riziko stoupá s délkou užívání, ale vrací se k normálu během cca 5 let po vysazení léčby. U žen užívajících kombinaci estrogen/gestagen bylo stejné nebo možná i vyšší riziko ve srovnání s ženami užívajícími samotný estrogen. Podle epidemiologických studií se karcinom prsu diagnostikovaný u žen, které užívají nebo v minulosti užívaly HRT, méně často šíří mimo prs ve srovnání s ženami, které HRT neužívaly. U žen, kde se
3/10
karcinom prsu vyvinul při užívání HRT, mívá nádor méně agresivní charakter ve srovnání s karcinomem prsu u žen, které HRT neužívají. Zvýšené riziko bylo zjištěno zejména u žen se štíhlou nebo normální stavbou těla. Ačkoli u obézních žen je zvýšené riziko výskytu karcinomu prsu, HRT toto riziko dále nezvyšuje. Žilní tromboembolie HRT je spojena s vyšším relativním rizikem vývoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. V jedné randomizované kontrolované studii a epidemiologických studiích se ukázalo, že riziko je 2 - 3x vyšší u pacientek v porovnání s ženami, které HRT neužívají. U žen neužívajících HRT je stanoveno, že počet případů VTE, které se objeví během 5 let, je cca 3 z 1 000 žen mezi 50 - 59 lety a 8 z 1 000 žen mezi 60 - 69 lety. Odhaduje se, že počet případů VTE u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se zvýší o 2 až 6 (průměrně 4) na 1 000 žen mezi 50 59 roky a o 5 až 15 případů (průměrně 9) na 1 000 žen mezi 60 - 69 roky. Výskyt těchto příhod je pravděpodobnější během 1. roku užívání. Obecně uznávané rizikové faktory pro VTE zahrnují výskyt VTE v osobní nebo rodinné anamnéze, těžkou obezitu (BMI 30 kg/m2) a systémový lupus erythematodes (SLE). U výskytu varikózních žil nepanuje shoda o jejich možném vlivu na VTE. U pacientek s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilickými stavy je zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. Je nutné prověřit výskyt osobního nebo rodinného tromboembolismu v anamnéze nebo opakujících se spontánních potratů, aby byla vyloučena trombofilická predispozice. Dokud nejsou trombofilické faktory důkladně vyšetřeny nebo není zahájena antikoagulační léčba, je HRT kontraindikována. U žen s antikoagulační léčbou je nutné důsledně posoudit přínos HRT oproti jejímu riziku. Riziko VTE může být dočasně zvýšeno delší nepohyblivostí, závažným úrazem nebo rozsáhlým chirurgickým výkonem. Za účelem prevence pooperační VTE je nutno, jako u všech pacientů po operaci, věnovat důslednou pozornost profylaktickým opatřením. Předpokládá-li se dlouhodobější nepohyblivost, např. při nitrobřišních výkonech nebo operacích dolních končetin, je nutno posoudit případné vysazení HRT 4 - 6 týdnů před výkonem. Léčba by neměla být znovu zahájena, pokud žena není kompletně pohyblivá. Vyvine-li se VTE po zahájení léčby, je nutno léčbu ukončit. Pacientku je zapotřebí upozornit, že výskyt jakýchkoli potenciálních příznaků tromboembolie musí hlásit lékaři (např. bolestivé otoky nohou, náhlou bolest v hrudi, dyspnoe). Kardiovaskulární onemocnění (CAD) Z výsledků randomizovaných kontrolovaných studií nelze vyvodit kardiovaskulární benefit po kontinuální kombinované léčbě konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron-acetátem (MPA). Rozsáhlé klinické studie prokázaly možnost zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění v prvním roce, ale neprokázaly žádný celkový prospěch. Pro jiné typy HRT dosud neexistují randomizované kontrolované studie zjišťující vliv na výskyt kardiovaskulárních onemocnění nebo úmrtnost u žen bez průkazu ischemické choroby srdeční. Nicméně u žen po menopauze s angiograficky prokázanou ischemickou chorobou srdeční léčených transdermálními estrogeny byl pozorován trend ke zvýšení rizika výskytu kardiálních příhod. Ovariální karcinom
4/10
Dlouhodobé užívání (min. 5 – 10 let) estrogenové HRT u žen po hysterektomii bylo v některých epidemiologických studiích spojeno se zvýšeným rizikem ovariálního karcinomu. Není známo, zda dlouhodobé užívání kombinované HRT se v tomto ohledu liší od výhradně estrogenové HRT. Cévní mozková příhoda Jako druhotný výstup z rozsáhlé randomizované klinické studie (Woman’s Health Initiative Trial = WHI) bylo zjištěno zvýšené riziko výskytu ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a MPA. Pro ženy neužívající HRT je stanovený počet případů cévní mozkové příhody během 5 let 3 z 1 000 žen mezi 50 - 59 roky a 11 z 1 000 žen mezi 60 - 69 roky. Pro ženy užívající konjugované estrogeny a MPA 5 let je počet případů zvýšen o 0 - 3 z 1 000 žen (průměr je 1) mezi 50 - 59 roky a o 1 - 9 z 1 000 žen (průměr je 4) mezi 60 69 roky. Není známo, zda lze zvýšené riziko aplikovat i na ostatní HRT přípravky. Demence Přesvědčivý důkaz pro zlepšení kognitivních funkcí není k dispozici. Z výsledků studií WHI vyplývá možné zvýšení rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily kombinovanou léčbu konjugovanými estrogeny koňského původu (CEE) a medroxyprogesteron-acetátem (MPA) po dosažení věku 65 let. Není známo, zda lze tyto výsledky aplikovat na mladší ženy nebo ostatní HRT přípravky. Další stavy Důkladné monitorování se doporučuje u pacientek s migrénou nebo těžkou bolestí hlavy, hypertenzí, onemocněním srdce, systémovým lupus erythematodes, epilepsií, diabetes mellitus, cholestatickou žloutenkou v anamnéze, poruchami jaterních nebo ledvinných funkcí, endometriózou, leiomyomem, mastopatií nebo karcinomem prsu v rodinné anamnéze. SYSTEN není určen k použití jako antikoncepce. SYSTEN je nutno uchovávat mimo dosah dětí a domácích zvířat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky, které indukují aktivitu jaterních mikrozomálních enzymů mohou ovlivňovat metabolismus estrogenu a progestinu. Jedná se např. o barbituráty, hydantoiny, karbamazepin, meprobamat, fenylbutazon, rifampicin, rifabutin, bosentan a některé nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. nevirapin a efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory izoenzymů P450, naopak vykazují indukující vlastnosti, pokud se užívají současně se steroidními hormony. Metabolismus přípravku může být ovlivněn i rostlinnými přípravky, které obsahují nať třezalky (Hypericum perforatum), ta indukuje některé izoenzymy cytochromu P450 v játrech (např. CYP 3) i glykoprotein P. Indukcí izoenzymů P450 může dojít ke snížení plazmatických hladin estrogenové složky přípravku SYSTEN, což pravděpodobně vyústí v pokles jeho léčebného účinku. Při současném užívání perorálních kontraceptiv obsahujících estrogen spolu s lamotriginem, bylo prokázáno významné snížení plazmatických koncentrací lamotriginu, způsobené indukcí lamotriginu glukuronidací. To může snížit regulaci epileptických záchvatů. Ačkoli možné interakce mezi HRT s obsahem estrogenu spolu s lamotriginem nebyly studovány, lze u žen užívajících kombinaci těchto přípravků předpokládat, že se podobné interakce vyskytují a mohou vést ke snížené kontrole záchvatů. Z toho důvodu může být nezbytná úprava dávkování lamotriginu.
5/10
4.6
Těhotenství a kojení
SYSTEN 25 i SYSTEN 50 jsou během těhotenství a kojení kontraindikovány. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Údaje o účincích náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nejsou známy. 4.8
Nežádoucí účinky
Informace o nežádoucích účincích byly získány ze dvou klinických studií porovnávajících SYSTEN s placebem. V každé skupině bylo 104 žen, polovina (s intaktní dělohou) byla sledována po tři měsíce, druhá polovina (ženy po hysterektomii) byla sledována 24 měsíců. Ve skupině s náplastí SYSTEN 50 byl hlášen alespoň jeden nežádoucí účinek u 18 % žen s intaktní dělohou, které byly sledovány 3 měsíce, a u 29 % žen po hysterektomii, které byly sledovány 24 měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest prsů. Další nežádoucí účinky z klinických studiích s frekvencí nižší než 10 % jsou uvedeny níže. Časté nežádoucí účinky (výskyt ≥ 1/100; 1/10) hlášené z těchto studií byly: karcinom prsu (viz níže)*, přírůstek tělesné hmotnosti, vyrážka, celková a místní bolest, genitální kandidóza, děložní krvácení, zčervenání a podráždění v místě aplikace a otok. Vzácně (výskyt 1/1 000) byl z těchto klinických studií hlášen tromboembolismus. Žilní tromboembolismus, tj. hluboká žilní trombóza v noze nebo pánvi a plicní embolie, je častější mezi uživatelkami HRT, než u žen neužívajících HRT. Další informace viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. *Riziko karcinomu prsu se zvyšuje s počtem let užívání HRT. Podle dat z epidemiologických studií – 51 epidemiologických studií provedených od roku 1970 do začátku 90. let a shrnutých v reanalýze a další novější studie – je nejlepší odhad rizika diagnózy karcinomu prsu pro ženy nepoužívající HRT ve věku 50 – 70 let asi 45 žen z každého 1 000. Je prokázáno, že mezi uživatelkami HRT je celkové navýšení v tomtéž věkovém rozmezí mezi 1 a 3 případy (průměr je 2) na 1 000 u žen, které užívaly HRT 5 let; mezi 3 a 9 případy (průměr je 6) na 1 000 u žen, které užívaly HRT 10 let a mezi 5 a 20 případy (průměr je 12) na 1 000 u žen, které užívaly HRT 15 let (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Počet další případů karcinomu prsu je obdobný u všech žen, které začnou užívat HRT bez ohledu na věk v době začátku jejího užívání (mezi 45 a 65 lety). Očekává se, že frekvence nežádoucích účinků spojených s užíváním estrogenu (např. bolest prsů) poroste s dávkou estradiolu. Dále se očekává, že profil nežádoucích účinků, jejich frekvence a závažnost u žen s intaktní dělohou, které užívají SYSTEN 25 nebo SYSTEN 50 společně s gestagenem, se budou měnit v závislosti na povaze a dávce současně užitého gestagenu. V souvislosti s estrogen-progestinovou HRT byly dále hlášeny tyto nežádoucí účinky: Estrogen dependentní novotvary nezhoubné a zhoubné, např. karcinom endometria. Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Galaktorrhoea.
6/10
Zhoršení epilepsie. Choroby žlučníku, jaterní adenom. Poruchy kůže a podkoží: chloazma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura, kopřivka, angioedém. Pravděpodobná demence (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Pokud dojde k těmto nežádoucím účinkům, léčba přípravkem SYSTEN by měla být neprodleně ukončena. 4.9
Předávkování
K příznakům předávkování patří napětí v prsou nebo bolest, nauzea, intermenstruální krvácení, křeče v břiše a/nebo nadýmání. Tyto projevy mohou odeznít po odstranění náplasti.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Hormony, přirozené a semisyntetické estrogeny samotné, estradiol, ATC kód: G03CA03 Chemické vlastnosti SYSTEN obsahuje léčivou látku 17-estradiol ve formě hemihydrátu. Estradiol je chemicky estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol. Strukturní vzorec: OH CH3
H
H H
H
HO
Sumární vzorec estradiolu je C18 H24 O2 a molekulová hmotnost činí 272,37. Estradiol je bílý nebo krémově bílý krystalický prášek nebo je tvořen jemnými krystaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě a dobře rozpustný v alkoholu, acetonu a jiných organických rozpouštědlech. 5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Aktivním hormonem transdermálních náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 je léčivá látka, estradiol hemihydrát, syntetický 17β-estradiol biologicky nejúčinnější estrogen produkovaný vaječníky. Jeho syntéza v ovariálních folikulech je regulována hormony hypofýzy. Jako všechny steroidní hormony estradiol volně proniká do cílových buněk, kde se váže na specifické makromolekuly (receptory). Komplex estradiol-receptor poté interaguje s DNA genomu a dochází ke změně transkripční aktivity. To ústí buď v nárůst, nebo pokles syntézy bílkovin a ve změnu buněčných funkcí. Estradiol se během menstruačního cyklu vylučuje v různých množstvích. Děložní sliznice je k estradiolu velmi citlivá, což reguluje proliferaci sliznice během folikulární fáze cyklu a společně s progesteronem indukuje sekretorické změny během luteální fáze. V období menopauzy je sekrece estradiolu
7/10
nepravidelná a někdy mizí úplně. Nedostatek estradiolu je spojen s příznaky menopauzy jako je vazomotorická nestabilita, poruchy spánku, depresivní stavy, známky vulvovaginální a urogenitální atrofie a s poklesem kostní hmoty. Dále rostou důkazy o zvýšeném výskytu kardiovaskulárních onemocnění spojených s nepřítomností estrogenu. Na rozdíl od perorálního podání estrogenů nedochází při transdermální aplikaci k tak rozsáhlé stimulaci syntézy proteinů v játrech. V této souvislosti nebyl pozorován účinek na cirkulující hladiny substrátu reninu, thyroid vážícího globulinu, globulinů vážících pohlavní hormony a globulinu vážícího kortison. Podobně se také zdá, že nejsou ovlivněny koagulační faktory. Náhradní estrogenová léčba byla shledána účinnou u většiny žen po menopauze v odstranění nedostatku endogenního estrogenu. Bylo prokázáno, že transdermální podání 50 g denně je účinné v léčbě příznaků menopauzy a úbytku kostní hmoty po menopauze. U žen po menopauze SYSTEN zvyšuje hladinu estradiolu na časné folikulární hladiny a zároveň významně snižuje výskyt návalů horka, zlepšuje Kuppermanův index a příznivě přispívá ke změnám v cytologii pochvy. V prospektivní dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované klinické studii u žen po menopauze, které měly osm nebo více středně závažných nebo závažných návalů horka denně, léčba přípravkem SYSTEN vedla ke statisticky významnému poklesu výskytu návalů horka ve srovnání s placebem. U přípravku SYSTEN 50 došlo k poklesu frekvence o 86 %, odpověď na placebo byla 55 %. Podíl subjektů bez příznaků v 9. – 12. týdnu léčby byl 37 % oproti 5 % u placeba. Estrogenová substituční léčba je jedním z nejlepších prostředků pro prevenci osteoporózy u žen a prokázalo se, že snižuje kostní resorpci a zpomaluje nebo zastavuje úbytek kostní hmoty u žen po menopauze. Mechanismus účinku estrogenu je podobný ostatním antiresorpčním činitelům: snížením kostní resorpce a vyplněním remodelačního prostoru lze dosáhnout 5 až 10% nárůstu kostní denzity. V kontrolované studii u žen bílé rasy byla estrogenová substituční léčba spojena se snížením výskytu fraktur krčku a fraktur zápěstí u těch žen, u kterých byla léčba zahájena během několika málo let po menopauze. V prospektivní dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované klinické studii u zdravých žen po menopauze léčba přípravkem SYSTEN vedla ke statisticky významnému nárůstu kostní denzity v lumbálních obratlích, distálním radiu a kyčli. Průměrná změna kostní denzity v lumbálních obratlích byla po dvou letech léčby přípravkem SYSTEN 50 +6,2 % oproti placebu a +4,1 % oproti výchozímu stavu. Opakovaná měření ukázala statisticky významný rozdíl oproti placebu již od 6 měsíců léčby. Během léčby přípravkem SYSTEN byl pozorován na dávce závislý pokles hladin osteokalcinu v séru a hladin alkalických fosfatáz specifických pro kosti, poměru vápník/kreatinin v moči a kolagen Cterminálního telopeptidu typu I (Crosslaps). Tyto změny v biologických markerech kostního metabolismu potvrzují snížení remodelace kosti a obnovení premenopauzální rovnováhy mezi kostní resorpcí a tvorbou. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Estradiol se po perorálním podání z trávicího ústrojí rychle vstřebává, je však extenzivně metabolizován střevní sliznicí i během prvního průchodu játry. Transdermální podání estradiolu postačuje k zajištění systémového účinku. Estradiol je rozsáhle distribuován do tělesných tkání, v oběhu se výrazně váže na albumin (přibližně 60 - 65 %) a na vazebný globulin pro pohlavní hormony (přibližně 35 - 45 %). Sérové frakce vázané na protein zůstávají transdermálním podáním estradiolu nezměněny. Estradiol je 8/10
ze systémového oběhu rychle eliminován. Biologický poločas po nitrožilním podání činí přibližně jednu hodinu. Estradiol je v první řadě metabolizován na farmakologicky méně aktivní estron a jeho konjugáty. Estradiol, estron a estron-sulfát, které se mohou navzájem přeměňovat, se vylučují do moči ve formě sulfátů a glukuronidů. Kůže metabolizuje estradiol jen v malém rozsahu. Ve studii s jednorázovým používáním náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 byl prokázán velmi rychlý nárůst sérové koncentrace estradiolu u postmenopauzálních žen v porovnání s bazální hladinou před započetím léčby (přibližně 3 pg/ml). Za čtyři hodiny po aplikaci dosahovala střední sérová koncentrace estradiolu přibližně 20 pg/ml. Sérové koncentrace estradiolu odpovídaly proporcionálně velikosti aplikované náplasti. Střední sérová koncentrace estradiolu přesahovala bazální hladinu přibližně o 23,44 pg/ml u jednotlivých náplastí. Sérový poločas estradiolu po odstranění náplasti činil 5 - 11 hodin, což svědčí o depotním účinku kůže. Během léčby stouply střední hodnoty sérového estradiolu z 0,1 před léčbou na hodnoty pro jednotlivé náplasti na 0,61 a 0,93 udržované po celou dobu aplikace. Střední sérové koncentrace se navrátily k výchozím hodnotám do 24 hodin po odstranění náplasti. Na rozdíl od perorálních přípravků se poměr estradiolu a estronu při použití náplastí SYSTEN pohybuje ve fyziologickém rozmezí nižším než 2 stejně jako u postmenopauzálních žen. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Estradiol je přirozeně se vyskytující estrogen u lidí i zvířat. Ethinylestradiol je široce používaný syntetický estrogen, velice podobný estradiolu co do estrogenní účinnosti, ale se silnějším účinkem, a proto potenciálně vyšší toxicitou než estradiol. Akutní toxicita byla sledována u myší, laboratorních potkanů a psů. Hodnoty LD50 u laboratorních potkanů byly vypočteny na 5,3 g/kg u samců a 3,2 g/kg u samic. U psů nebyla shledána mortalita po podání jednotlivých dávek až do 5,0 g/kg. Tyto dávky představují přibližně 50 000 - 78 000násobek navrhované klinické dávky. Ve studiích chronické toxicity a karcinogenity estrogenů u hlodavců bylo pozorováno zdůraznění farmakologických účinků. Ve studiích chronické toxicity jsou klíčovým faktorem mezidruhové odlišnosti v hormonální regulaci a metabolismu. Z tohoto důvodu si extrapolace výsledků studií se zvířaty na člověka vyžaduje pečlivé posouzení s ohledem na druhové odlišnosti. Estradiol nevyvolává chromozomální aberace buněk kostní dřeně u myší in vivo. U křečků byly nalezeny v DNA ledvin neobvyklé nukleotidy. Vyvolávaly tvorbu mikronukleů avšak nikoli aneuploidů, chromozomálních aberací nebo výměnu sesterských chromatid lidských buněk in vitro. U hlodavců vyvolávaly tvorbu aneuploidů a neplánovanou syntézu DNA, ale nebyly mutagenní a nevyvolávaly narušení řetězce DNA nebo výměnu sesterských chromatid. Nebyly mutagenní pro bakterie. Existuje několik studií prezentujících embryotoxické účinky estronu u laboratorních potkanů a myší a na dávce závislé snížení fertility u laboratorních potkanů. Tyto účinky evidentně souvisí s hormonálním působením. Toxikologické studie transdermálního systému SYSTEN zahrnují subchronické testování kožní dráždivosti na králících a kožní senzibilizace na morčatech. Studie ukazují, že estradiolový transdermální systém může působit na kůži iritačně a estradiol může k iritaci přispívat. Je známo, že při testovacích studiích na králících dochází v porovnání s člověkem k nadměrné iritaci. Test kožní citlivosti dokazuje, že SYSTEN nepatří ke kožním senzibilizátorům.
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Adhezivní akrylátový kopolymer 387-2287, guar galaktomanan, pegoterát.
9/10
6.2
Inkompatibility
V místě aplikace náplasti se nesmějí nanášet žádné krémy, tělová mléka nebo zásypy vzhledem k možné interferenci s adhezivními vlastnostmi náplastí SYSTEN. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Každá náplast je v zataveném sáčku (Surlyn/Al/PE/papír), krabička. Velikost balení: v jednom balení je 8 náplastí. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání. Použité náplasti je zapotřebí přeložit a likvidovat s komunálním odpadem, nikoli splachovat do toalety. Nepoužité náplasti je zapotřebí vrátit do lékárny k bezpečné likvidaci.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Česká republika
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
SYSTEN 25: 56/586/99-C SYSTEN 50: 56/778/93-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
SYSTEN 25: 8. 9. 1999 / 3.11. 2010 SYSTEN 50: 25. 8. 1993 / 3. 11. 2010
10.
DATUM REVIZE TEXTU
3.11. 2010
10/10