2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

1.

Naam van het geneesmiddel

Sirdalud® MR 6 mg, capsules met gereguleerde afgifte

2.

Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

Sirdalud MR 6 mg bevat tizanidinehydrochloride overeenkomend met 6 mg tizanidine per capsule met gereguleerde afgifte. Hulpstoffen: elke capsule bevat 116,6 mg sucrose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

Farmaceutische vorm

Capsules met gereguleerde afgifte. Mat-witte, harde capsules met grijze opdruk “Sirdalud” en “6 mg”.

4.

Klinische gegevens

4.1.

Therapeutische indicaties

Spasticiteit ten gevolge van neurologische aandoeningen, zoals bijvoorbeeld



bij multipele sclerose, chronische myelopathie, degeneratieve aandoeningen van het ruggenmerg, cerebrovasculaire accidenten en cerebrale verlammingsverschijnselen.

4.2.

Dosering en wijze van toediening

Sirdalud heeft een nauwe therapeutische breedte en een hoge inter-patiënt variabiliteit in tizanidine plasmaconcentraties, hierdoor is het belangrijk de dosering individueel in te stellen . Een lage startdosis van 2 mg driemaal daags kan de kans op bijwerkingen verminderen . Verhogingen van de doseringen dienen voorzichtig te gebeuren overeenkomstig de noodzaak van de individuele patiënt. Spasticiteit ten gevolge van neurologische aandoeningen De aanbevolen startdosering is eenmaal daags 1 capsule. Deze dosering mag met intervallen van een halve of een hele week trapsgewijs met 1 capsule verhoogd worden. De gebruikelijke dosering is eenmaal daags 6-24 mg. In de praktijk is gebleken dat eenmaal daags 12 mg voor de meeste patiënten de optimale dosering is en dat 24 mg zelden nodig is. Pediatrische patiënten Aangezien de ervaring bij patiënten jonger dan 18 jaar beperkt is, wordt het gebruik van Sirdalud in deze patiëntengroep niet aanbevolen. Ouderen Ervaring met het gebruik van Sirdalud bij ouderen is beperkt. Het wordt aanbevolen de behandeling te starten met de laagst mogelijke dosis en het verhogen van de dosering dient met kleine stappen en op geleide van verdraagbaarheid en werkzaamheid te gebeuren

Patiënten met een verminderde nierfunctie Het wordt aanbevolen bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 25 ml/min) de behandeling te starten met Sirdalud 2 mg tabletten, éénmaal daags 1 tablet. Verhogen van de dosering dient met kleine stappen en op geleide van verdraagbaarheid en werkzaamheid te gebeuren. Bij onvoldoende therapeutische respons wordt aanbevolen de eenmaal daagse dosering te verhogen voordat de frequentie van toediening wordt aangepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Patiënten met een verminderde leverfunctie Bij patiënten met significante leverfunctiestoornissen is het gebruik van Sirdalud MR gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Bij deze populatie zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar, terwijl tizanidine voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd (zie rubriek 5.2). Het gebruik wordt in verband gebracht met reversibele abnormaliteiten in de leverfunctie (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Sirdalud dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een milde vorm van verminderde leverfunctie en de behandeling dient met de laagst mogelijke dosis te worden gestart. Verhoging van de dosering dient met voorzichtigheid te geschieden op geleide van de verdraagzaamheid van de patiënt. Staken van de behandeling Indien de behandeling met Sirdalud gestaakt moet worden, dient de dosering langzaam te worden afgebouwd, met name bij patiënten die gedurende langere tijd hoge doseringen hebben gebruikt; dit om rebound hypertensie en tachycardie te voorkomen of de kans hierop te verminderen (zie rubriek 4.4).

4.3.   

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1). Significante leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2). Gelijktijdig gebruik van tizanidine met sterke remmers van CYP1A2, zoals fluvoxamine of ciprofloxacine (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

4.4.

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Cytochroom P450 remmers Gelijktijdig gebruik van tizanidine met CYP1A2-remmers wordt ontraden, zoals anti-aritmica (amiodaron, mexiletine, propafenon), cimetidine, sommige fluorchinolonen (enoxacine, pefloxacine, norfloxacine), rofecoxib, orale anticonceptiva en ticlopidine (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer tizanidine wordt gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die het QT(c) interval verlengen (zie rubriek 4.5). Hypotensie Hypotensie kan optreden tijdens behandeling met tizanidine (zie rubriek 4.8) en ook als gevolg van geneesmiddelinteracties met CYP1A2-remmers en/of antihypertensiva (zie 1

rubriek 4.5). Ernstige manifestatie van hypotensie, zoals verlies van bewustzijn en circulatoire collaps zijn ook waargenomen. Ontwenningsverschijnselen Rebound hypertensie, tachycardie en hypertonie zijn waargenomen na abrupt staken van tizanidine, wanneer het langdurig werd gebruikt en/of in hoge dagelijkse doseringen en/of gelijktijdig met antihypertensiva. In extreme gevallen kan rebound hypertensie leiden tot een cerebrovasculair accident. Tizanidine dient niet abrupt, maar beter geleidelijk gestaakt te worden (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Hepatische dysfunctie Aangezien hepatische dysfunctie gerapporteerd is in relatie tot het gebruik van tizanidine, maar zelden bij dagelijkse doses tot 12 mg, wordt aanbevolen dat er maandelijks gecontroleerd wordt op leverfunctietesten gedurende de eerste 4 maanden van de behandeling bij patiënten die 12 mg of meer krijgen. Tevens geldt dit voor patiënten, bij wie zich klinische symptomen ontwikkelen, die hepatische dysfunctie suggereren, zoals onverklaarbare misselijkheid, anorexia of vermoeidheid. De behandeling met Sirdalud dient te worden gestaakt indien het serumniveau van SGPT of SGOT voortdurend boven driemaal de bovengrens van het normale bereik blijft. Nierfunctiestoornis Bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinine klaring <25 mL/min) kan de systemische blootstelling aan tizanidine toenemen (zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten wordt aanbevolen de behandeling te beginnen met eenmaal daags 2 mg. Verhoging in de dosering dient geleidelijk plaats te vinden op geleide van verdraagzaamheid en werkzaamheid. Wanneer de werkzaamheid verbeterd moet worden, wordt geadviseerd om eerst de eenmaaldaagse dosering te verhogen alvorens de doseringsfrequentie te verhogen. Hulpstoffen Sirdalud MR 6 mg capsules bevatten sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Cytochroom P450 remmers Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen, waarvan bekend is dat zij de activiteit van CYP1A2 remmen, kunnen plasmaspiegels van tizanidine verhogen (zie rubriek 5.2). Verhoogde tizanidine plasmaspiegels kunnen resulteren in symptomen van overdosering, zoals QT(c) verlenging (zie ook rubriek 4.9). Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen, waarvan bekend is dat zij de activiteit van CYP1A2 stimuleren, kunnen plasmaspiegels van tizanidine verlagen (zie rubriek 5.2). Verlaagde tizanidine plasmaspiegels kunnen de werkzaamheid van Sirdalud verminderen. Interacties die leiden tot een contra-indicatie Gelijktijdig gebruik van tizanidine met fluvoxamine of ciprofloxacine, beide CYP1A2-remmers, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van tizanidine 2

met fluvoxamine of ciprofloxacine resulteerde respectievelijk in een 33-voudige en 10voudige toename van tizanidine AUC. Dit resulteert in een klinisch significante en langer aanhoudende hypotensie, slaperigheid, duizeligheid en een afname van de psychomotorische activiteit (zie rubriek 4.3). Interacties die leiden tot het ontraden van gelijktijdig gebruik Gelijktijdig gebruik van tizanidine met andere remmers van CYP1A2 wordt ontraden, zoals anti-aritmica (amiodaron, mexiletine, propafenon), cimetidine, sommige fluorchinolonen (enoxacine, pefloxacine, norfloxacine), rofecoxib, orale anticonceptiva en ticlopidine (zie rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik van tizanidine (in hoge doseringen) met andere geneesmiddelen, die QT(c) verlenging kunnen veroorzaken (zoals o.a. cisapride, amitriptyline en azitromycine), wordt ontraden (zie rubriek 4.4). Antihypertensiva Gelijktijdig gebruik van tizanidine met antihypertensiva, met inbegrip van diuretica, kan incidenteel hypotensie (zie rubriek 4.4) en bradycardie veroorzaken. Bij sommige patiënten werden rebound hypertensie en tachycardie waargenomen na abrupt staken van tizanidine indien gelijktijdig gebruikt met antihypertensiva. In extreme gevallen kan rebound hypertensie leiden tot een cerebrovasculair accident (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Rifampicine Gelijktijdig gebruik van tizanidine met rifampicine kan tot een afname van circa 50% in tizanidine spiegels leiden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk wordt geacht, kan een voorzichtige dosisaanpassing (verhoging) nodig zijn. Nicotine Roken kan leiden tot een lager systemische blootstelling aan tizanidine. Bij langdurig gebruik van Sirdalud door zware rokers kan een hogere dosering nodig zijn dan gebruikelijk. Alcohol De effecten van alcohol (bijv. sedatie en hypotensie) kunnen door tizanidine versterkt worden. Daarom dient de consumptie van alcohol tot een minimum beperkt te worden of geheel vermeden te worden gedurende de behandeling met tizanidine. Overige Kalmerende middelen, hypnotica (bijv. benzodiazepines of baclofen) en andere geneesmiddelen zoals antihistaminica kunnen de sederende werking van tizanidine ook versterken. Het gebruik van tizanidine dient vermeden te worden bij gebruik van 2-adrenerge agonisten (zoals clonidine) vanwege een mogelijk aanvullend hypotensief effect.

4.6.

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Over het gebruik van tizanidine tijdens de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Dierstudies geven aanwijzingen voor effecten op reproductie als gevolg van de farmacodynamische werking van de stof (zie 3

rubriek 5.3). Dierstudies duiden tevens op een verhoogd pre- en perinatale sterfte bij maternale toxische doses. Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Aangezien een farmacologisch effect (spierverslapping) bij de ongeborene niet is uit te sluiten, dient tizanidine niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij het echt noodzakelijk is. Borstvoeding Hoewel in dierproeven is gebleken dat slechts kleine hoeveelheden tizanidine worden uitgescheiden in de moedermelk, dient tizanidine niet gebruikt te worden gedurende het geven van borstvoeding. Vruchtbaarheid Er zijn geen directe nadelige effecten van tizanidine op de vruchtbaarheid bekend.

4.7.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten die slaperigheid, duizeligheid of enige tekenen of verschijnselen van hypotensie ervaren dienen activiteiten te vermijden die een hoge mate van alertheid vereisen, zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Patiënten dienen hiervan op de hoogte te worden gesteld en hiermee rekening te houden.

4

4.9.

Bijwerkingen

De bijwerkingen die zijn gemeld in klinisch onderzoek en gedurende postmarketinggebruik, middels spontane meldingen en literatuur, zijn hieronder vermeld. De bijwerkingen zijn in volgorde van frequentie gerangschikt, de meest voorkomende bijwerkingen eerst, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentie-schatting zijn de bijwerkingen weergeven in volgorde van afnemende ernst. Psychische stoornissen Vaak: Slapeloosheid, slaapstoornissen Niet bekend: Hallucinaties, verwarring Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Slaperigheid, duizeligheid Niet bekend: Vertigo Oogaandoeningen Niet bekend: Wazig zien Hartaandoeningen Soms: Bradycardie Bloedvataandoeningen Vaak: Hypotensie Niet bekend: Syncope Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Gastrointestinale stoornissen, droge mond Vaak: Misselijkheid Lever- en galaandoeningen Niet bekend: Acute hepatitis , leverfalen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: Spierzwakte Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: Vermoeidheid Niet bekend: Asthenie, ontwenningsverschijnselen Onderzoeken Vaak:

Afname in bloeddruk, toename in serum transaminasen

Bij de lage doseringen, zoals die worden aanbevolen voor verlichting van pijnlijke spasmen van de skeletmusculatuur, zijn slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid, droge mond, lichte afname in bloeddruk, misselijkheid, gastrointestinale stoornissen en toename in serum transaminasen gemeld als bijwerkingen, die meestal mild en van voorbijgaande aard zijn. 5

Bij de hogere doseringen, zoals die bij spasticiteit worden aanbevolen, komen deze bijwerkingen vaker voor en hebben ze een meer uitgesproken karakter, maar zijn zelden zo ernstig dat de behandeling afgebroken moet worden. Bij deze patiënten komen naast de eerder genoemde tevens verwarring, hypotensie, bradycardie, spierzwakte, slapeloosheid, slaapstoornissen, hallucinaties en hepatitis voor. Ontwenningsverschijnselen Rebound hypertensie, tachycardie en hypertonie zijn waargenomen na abrupt staken van tizanidine. In extreme gevallen kan rebound hypertensie leiden tot een cerebrovasculair accident (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

4.9.

Overdosering

Slechts enkele meldingen van overdosering zijn ontvangen. Het herstel van alle patiënten die van Sirdalud MR (alleen) een overdosis hebben ingenomen verliep normaal. Hiertoe behoorde een patiënt die 400 mg ingenomen had. Symptomen Misselijkheid, braken, hypotensie, QT(c)-verlenging, duizeligheid, slaperigheid, miosis, rusteloosheid, ademhalingsmoeilijkheden, coma. Behandeling Bij overdosering kan absorptie van nog in het maagdarmkanaal aanwezig materiaal zo veel mogelijk voorkomen worden door het opwekken van braken of maagspoelen, gevolgd door herhaalde toediening van geactiveerde kool (absorbens) en natriumsulfaat (laxans). Naar verwachting zal geforceerde diurese de uitscheiding van Sirdalud versnellen. Verdere behandeling is symptomatisch.

5.

Farmacologische eigenschappen

5.1.

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: centraal werkende spierrelaxantia, overige centraal werkende middelen, ATC code: M03BX02. Tizanidine is een spierrelaxans waarvan het belangrijkste aangrijpingspunt in het ruggenmerg ligt. De werking van tizanidine berust vermoedelijk op stimulatie van presynaptische 2 – receptoren waardoor het vrijkomen van exciterende aminozuren geremd wordt, die N-methylD-aspartaat (NMDA) receptoren stimuleren. Polysynaptische signaal transmissie, die verantwoordelijk is voor een excessieve spiertonus, wordt hierdoor geremd en de spiertonus neemt af. Het antispastische effect en cardiovasculaire bijwerkingen van tizanidine zijn gekoppeld aan de plasmaspiegels van tizanidine.

5.2.

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie Tizanidine wordt snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie wordt ongeveer 1 uur na toediening bereikt. De gemiddelde absolute biologische 6

beschikbaarheid is ongeveer 34% wegens het sterke first-pass metabolisme. De gemiddelde maximum plasmaconcentratie (Cmax) van tizanidine is 12,3 ng/mL en 15,6 ng/mL na respectievelijk een enkele en herhaalde toediening van 4 mg tizanidine. Door de gereguleerde afgifte van tizanidine uit de Sirdalud MR capsules wordt een gelijkmatiger farmacokinetisch profiel verkregen. Dit wordt verkregen doordat hoge initiële pieken vermeden worden en door een aanhoudende therapeutische plasmaspiegel gedurende 24 uur. De maximale gemiddelde plasmaconcentratie wordt binnen ongeveer 8,5 uur bereikt en bedraagt ca. de helft van die welke bereikt wordt door dezelfde dagelijkse hoeveelheid Sirdalud in tabletvorm verdeeld over 3 doses te geven, terwijl de totale biologische beschikbaarheid onveranderd blijft. Gelijktijdig gebruik van voedsel heeft geen relevante invloed op het farmacokinetisch profiel van Sirdalud. Voedsel verhoogt Cmax met ongeveer een derde maar heeft geen effect op de mate van absorptie (AUC). De verhoging van Cmax wordt niet klinisch relevant beschouwd. Verdeling Het gemiddelde steady-state verdelingsvolume (VSS) na i.v. toediening is 2,6 l/kg. De plasmaeiwitbinding is 30%. Tizanidine heeft een lineaire farmacokinetiek in het dosisbereik van 1 tot 20 mg. Metabolisme Er is aangetoond dat tizanidine snel en voor een groot gedeelte (ongeveer 95%) wordt gemetaboliseerd door de lever. Tizanidine wordt in vitro hoofdzakelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 1A2. De metabolieten lijken inactief te zijn. Eliminatie Tizanidine wordt uit de systemische circulatie geëlimineerd met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 2 tot 4 uur. De metabolieten worden primair via de nieren uitgescheiden (ca. 70% van de dosis). Het onveranderde geneesmiddel wordt slechts voor een klein gedeelte via de nieren uitgescheiden (ca. 4,5%).

Speciale patiëntengroepen Patiënten met een verminderde nierfunctie Bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinine klaring < 25 ml/min) werden maximale gemiddelde plasmaspiegels gevonden die twee keer hoger lagen dan bij gezonde vrijwilligers. Tevens was de terminale halfwaardetijd tot ca. 14 uur verlengd, resulterend in een aanzienlijke (gemiddeld ca. 6-voudige) verhoging van de biologische beschikbaarheid (AUC). Patiënten met een verminderde leverfunctie Met deze populatie werden geen specifieke studies uitgevoerd. Omdat tizanidine voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd door CYP1A2 kan een leverfunctiestoornis leiden tot verhoogde systemische blootstelling . Sirdalud is gecontra-indiceerd bij patiënten met een significante leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).

7

Ouderen Farmacokinetische gegevens in deze populatie zijn beperkt. Effecten van geslacht en etniciteit Er is geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van tizanidine als gevolg van verschil in geslacht. Het gevolg van etniciteit en ras op de farmacokinetiek van tizanidine is niet onderzocht.

5.3.

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In dierstudies met betrekking tot reproductie werd bij farmacologisch werkzame doseringen aan de farmacodynamie gerelateerde maternale toxiciteit waargenomen. Bij deze doseringen werden tevens een aantal effecten op de zwangerschap en pre- en postnatale ontwikkeling waargenomen die waarschijnlijk het gevolg zijn van maternale toxiciteit, hoewel een direct farmacodynamisch effect op de foetus en neonaat niet kan worden uitgesloten. Het potentiële risico voor de mens is onbekend.

6.

Farmaceutische gegevens

6.1.

Lijst van hulpstoffen

       

ethylcellulose schellak talk maïszetmeel sucrose titaandioxide (E171) gelatine zwart ijzeroxide (E172)

6.2.

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3.

Houdbaarheid

3 jaar.

6.4.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

6.5.

Aard en inhoud van de verpakking

30 stuks in Al/PVC/PVDC doordrukstrips.

8

6.6.

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP Arnhem Telefoon: 026 – 37 82 111 E-mail: [email protected]

8.

Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen

In het register ingeschreven onder: RVG 12983

9.

Datum van eerste verlening van de vergunning/hernieuwing van de vergunning

11 januari 1989

10.

Datum van herziening van de tekst

Laatste volledige herziening: 9 november 2011, wijzigingen in rubrieken 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.1, 5.2 en 5.3.

9