2. Az epeutak és a hasnyálmirigy betegségei AZ EPEUTAK BETEGSÉGEI • Kövesség • Gyulladás • Daganat • Atresia EPEKÖVESSÉG (CHOLELITHIASIS) Fejlett országokban a felnőtt lakosság 10-20%-ában kialakul Tipusai 90% koleszterinkő 10% pigmentkő Koleszterinkövek Kóroktan A szervezet a fölös koleszterintől az epe révén szabadul meg; a koleszterin epesavas sókhoz és lecitinhez kötődve válik vízoldékonnyá A diszpergált koleszterin kristályosodásához (nucleatio) 3 tényező szükséges 1) Koleszterinnel túltelített epe 2) Epehólyag hypokinesis és/vagy ürülés 3) Epehólyagnyák hypersecretio A koleszterin monohidrát kristályos „magra” Ca++-sók csapódnak ki koleszterinkő Kockázati tényezők 1) Nőkben jóval gyakoribb 2) Életkor: csúcs: 40 év felett 3) koleszterinkiválasztás az epében, pl. • elhízás • nagy energiatartalmú étrend 4) epehólyag motilitás, pl. • számos terhesség • hirtelen fogyás 5) Földrajzi és etnikai tényezők iparilag fejlett országok lakosai Indiánok (pima, navajo); mexikóiak Morfológia Az epehólyagban keletkeznek, összetételük: koleszterin + Ca++-sók + bilirubin Nagyszámúak; feketétől a sárgásbarnáig; facettáltak: lecsiszolódtak, sokszögletűek; kicsik (akár: „epehomok”) D. cysticusba, d. choledochusba vándorolnak Pigmentkövek (Ca++-bilirubinátkövek) Kóroktan Nem-konjugált bilirubin tömeges kristályosodása • Idült haemolyticus anaemia (pl. sarlósejtes anaemia, thalassaemia) • Epeúti fertőzés (a bilirubint dekonjugálja!) + elhúzódó epepangás Morfológia Az epeutakban bárhol keletkezhet Fekete, kicsi, nagyszámú Epekövesség következményei Gyulladás: cholecystitis, cholangitis Elzáródás: D. cysticus: empyema cholecystae; hydrops cholecystae D. choledochus, V. papilla: icterus + acut pancreatitis Epehólyag perforatio peritonitis A következmények rendszerint heves fájdalommal járnak (pl. epeköves roham) CHOLECYSTITIS Típusai Cholecystitis acuta calculosa Cholecystitis chronica calculosa Hydrops cholecystae Cholecystitis acuta calculosa Kóroktana • Kő a d. cysticusban és az epehólyagban az elfolyást akadályozza • A nyh kémiai és mechanikai irritációja kifekélyesedések • Bakteriális fölülfertőződés Morfológia Ulcerophlegmonosus: szokásos forma: a nyh vérbő, fekélyekkel tarkított, a fal vizenyős Gangraenosus: ritkább; az epehólyagban zöldesfekete elhalások; perforatio veszélye Empyema cholecystae: 2-3x megnagyobbodott, feszes epehólyag, genny tölti ki Szövődmények Pericholecystitis a. purulenta subhepaticus tályog
1
2. Az epeutak és a hasnyálmirigy betegségei Perforatio peritonitis Klinikai jellegzetességei • Jobb bordaív alatti fájdalom: enyhe súlyos • Megnagyobbodott, nyomásérzékeny epehólyag • Láz, émelygés, hányás, granulocytosis Kimenete Enyhe - kp súlyosságú: önmagától gyógyul 1-10 nap alatt Súlyos sürgősen cholecystectomia szükséges Fellángol - megnyugszik - fellángol idült cholecystitis Cholecystitis chronica calculosa Kóroktana Koleszterinnel túltelített epe Epehólyagkövesség Bakterialis fertőzés (többnyire E. coli) az esetek 30%-ában Morfológia Makro • Megnagyobbodott, máskor zsugorodott epehólyag; a lumenben kő • Sorvadt nyh • A fal szürkésfehér, hegesen megvastagodott FM • A hám alatt ly-s, mononuclearis sejtes beszűrődés • Az izmos falat fibrotikus sövények tagolják • + a hámban dysplasia (praecc-s!) Klinikum • Visszatérő, j. bordaív alatti állandó vagy kólikás fájdalom • Zsíros ételektől émelygés, hányás Szövődmények Epehólyagrák kockázata Összenövések a gyomor, a patkóbél és a flexura hepatica között Kő átfúródás fistula cholecysto-duodenalis + epekő ileus (ma már ritka) Hydrops cholecystae Zárókő a d. cysticusban az epealkotók felszívódnak, a tartalom víztiszta lesz Az epehólyag jelentősen megnagyobbodott, feszes, a fala elvékonyodott EPEHÓLYAGRÁK • Gyakoriság csúcsa: 70 évesekben • Kockázati tényező: cholecystitis chronica calculosa Morfológia Makro Két növekedési típus Az epehólyag falát diffusan beszűrő Exophyticus, gombaszerűen a lumenbe növő FM Kp vagy rosszul differenciált, jobbára desmoplasticus adenocarcinoma Klinikai jellegzetességek • Specifikus tünete nincs; idült cholecystitis tünetei • A kórisme időpontjában általában per continuitatem beszűrt a máj, az extrahepaticus epeutak, a hashártya; a portalis nycs-kban és a májban áttétek • A kórjóslat rossz: az öt éves túlélés csupán 1% AZ EXTRAHEPATIKUS EPEUTAK BETEGSÉGEI Epeút atresia Choledocholithiasis Cholangitis Carcinoma BILIARIS ATRESIA Rejtélyes pathogenesisű Epeútelzáródás az extrahepatikus epeutak születés után kialakuló gyulladásos hegesedése vagy veleszületett hiánya miatt újszülöttkori elzáródásos sárgaság Kimenet 3. hónap: periportalis fibrosis 6. hónap: sec. biliaris cirrhosis 24. hónap: exitus CHOLEDOCHOLITHIASIS • A koleszterinkövek az epehólyagból jutnak a d. choledochus-ba • A pigmentkövek a d. choledochus-ban de novo keletkeznek Következmények • Heves fájdalommal járó elzáródásos sárgaság; az obstructio fölött pang az epe • Fölülfertőződés enteralis baktériumokkal fölszálló heveny gennyes cholangitis • + Pancreatitis
2
cholangiohepatitis acuta
2. Az epeutak és a hasnyálmirigy betegségei
Kimenet • A kő távozik az icterus oldódik, a cholangitis megszűnik • Ha nem távozik: choledochotomia szükséges, különben a beteg meghal • Éveken keresztül ismétlődő köves epizódok biliaris cirrhosis FÖLSZÁLLÓ HEVENY CHOLANGITIS ÉS CHOLANGIOHEPATITIS Az extra- és az intrahepaticus epeutak heveny gennyes gyulladása A baktériumok az egyén saját flórájából származnak, leggyakrabban E. coli Obstrukció az extrahepatikus epeutakban (kő, daganat, hegesedés, stb.) Morfológia Makro Elzáródott extrahepatikus epeutak Tág intrahepaticus epeutak, bennük genny A máj duzzadt, petyhüdt, zöldessárga + tályogok FM • Epepangás (cholostasis) • A portalis epeutak proliferatiója, az epeductulusokban neutrophil granulocytás beszűrődés • A portalis mezőkben neutrophilek, mononuclearisok + tályogok a parenchymában Klinikai kép Májtáji fájdalommal járó sárgaság, láz, hidegrázás sepsis exitus EXTRAHEPATIKUS EPEÚTI CARCINOMA Pathogenesis • Idős egyénben alakul ki, megelőző choledocholithiasissal nem mutatható ki oki kapcsolat • Hajlamosító tényezők: primér sclerotizáló cholangitis, idiop. gyulladásos bélbetegség, Ázsiában: Clonorchis sinensis (métely) fertőzés Morfológia • A jobb és bal ductus hepaticus bifurcatiojánál (Klatskin-tumor), vagy a ductus choledochus-ban, vagy a V. papillában • Makro: infiltratív, körkörösen szűkítő vagy exophyticus, polypoid növedék • Mikro: desmoplasticus adenocc Klinikum • Lappangva létrejövő fájdalmatlan elzáródásos sárgaság • Per continuitatem beszűrt a lig. hepatoduodenale; áttétek a portalis nycs-kban, a májban • Kórjóslat: rossz, a betegek a sebészi eltávolítás után ritkán érik még az 1 évet A HASNYÁLMIRIGY PATHOLOGIÁJA Gyulladások Daganatok Első félévben tanulták: diabetes, cystás fibrosis HEVENY HASNYÁLMIRIGYGYULLADÁS Kóroktana Többségét ductus pancreaticus obstructio és/vagy alkoholfogyasztás idézi elő D. choledochusban, a V. papillában epekő gátolt a d. pancreaticus ürülése + epés reflux acinuskárosodás Alkoholfogyasztás (trauma, mumps virus fertőzés, ischaemia, shock) acinuskárosodás Következmény: a zimogén granulumok lysosomákkal fúzionálnak; a lysosomális cathepsin B a tripszinogént aktív tripszinné alakítja, mely aktiválja az acinusokban és a kis ductusokban lévő többi emésztő enzimet a pancreas önemésztődése: a parenchyma és a peripancreatikus zsírszövet proteolitikus necrosisa, bevérzése és gyulladása Ritkán genetikai okú: a kationos tripszinogen (PRSS1) gén vagy a tripszin inhibitor (SPINK1) gén mutációja igen aktív tripszin keletkezik Az érdeklődő hallgatóknak Gyulladást serkent Normálisan a tripszinogén a patkóbélben alakul át aktív tripszinné. A pancreasban létrejövő túl korai tripszinaktiválódást serkenti a PRSS1 mutáció, az aktív tripszin jelenléte, valamint a magas kalciumszint. Az acinussejtek működését a kalcium jelátvitel szabályozza, a jelátvitelt serkentően zavarja az alkohol fogyasztása. A CFTR gén (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) terméke szabályozza a ductussejtek bikarbonátban gazdag folyadékszekrécióját. A bő folyadék kimossa a tripszint a duodénumba. CFTR mutáció csökkent folyadékszekréciót és csökkent kimosást eredményez. Gyulladást gátol A tripszin lebomlását serkenti a kimotripszinogén C (CTRC) gén; védi a pancreast a tripszin-kiváltotta károsodástól. Az igen aktív tripszin pancreaskárosodást és gyulladásos válaszreakciót indít el, utóbbi hatására fokozódik a szerin proteáz (SPINK1) kifejeződése. A SPINK1 fehérje gátolja a tripszinogén tripszinné alakulását és blokkolja az aktív tripszint, ezáltal a pancreas önemésztődése ellen hat. Klinikopatológiai csoportosítás a pancreatitis súlyossága szerint Klinikailag enyhe; morfológiailag heveny interstitialis (IS) pancreatitis; FM: IS vizenyő + gócos enzimatikus necrosis Kp. súlyos; morfológiailag acut necrotizáló pancreatitis; IS vizenyő és makroszkóposan észlelhető intra- és peripancreatikus agyagsárga, ill. bevérzett necrosis Súlyos; morfológiailag acut necrotizáló-haemorrhagiás pancreatitis - a pancreasban mindenütt confluáló necrosisok és vérzések; a peripancreaticus zsírszövetben nagyszámú enzimatikus zsírnecrosis (sárgásfehér gócok)
3
2. Az epeutak és a hasnyálmirigy betegségei
A súlyos pancreatitis szövődményei Systemás gyulladásos válaszreakció sy (SIRS) kiváltotta shock (lapozzanak oda!!!!) A necroticus pancreas baktériumokkal fölülfertőződik tályog(ok) sepsis A nagy ductusok folytonossága megszakadhat, szivárog a pancreasnedv egyoldali mellűri folyadékgyülem, növekvő peripancreatikus folyadékgyülem, pancreatogen ascites 4 hét után pseudocysta alakul ki (1-15 cm): az elhalt és elfolyósodott pancreasrészeket granulatiós szövet határolja el ha fertőződik: pancreas abscessus Klinikum • Zsíros étkezést és alkoholfogyasztást követően hátba sugárzó intenzív epigastrialis fájdalom • Hasi UH: a pancreas duzzadt; a serumban amiláz és lipáz ; a felszabadult zsírsavak kalciumot kötnek hypocalcaemia • Súlyos pancreatitis „acut has sy” (heves fájdalom, izomvédekezés, bélhangok nem hallhatók); el kell különíteni - átfúródott peptikus fekélytől - epeköves rohamtól - epehólyagperforációtól - a. mesenterica superior thrombosis-okozta vékonybél elhalástól Kimenet • Enyhe: nyomtalanul gyógyul • Kp. súlyos: gócos hegesedés, de funkcionális restitutio • Súlyos: shock, ARDS, heveny veseelégtelenség ischaemiás ATN miatt; a necroticus pancreasrészlet spontán bacterialis fertőződése sepsis; a halálozási arány magas; a túlélőkben pseudocysták + abscessusok és pancreas elégtelenség: malabsorptio, steatorrhoea, diabetes IDÜLT PANCREATITIS Irreverzibilis állapot Idült progresszív gyulladás, fibrosis és hegesedés jellemzi Egyaránt pusztul az exocrin és az endocrin állomány Pathogenesis Nem ismert pontosan; a rizikótényezők ún. TIGAR-O csoportosítása • Toxikus-metabolikus: idült alkoholfogyasztás (jobbára középkorú iszákos férfiak), hypercalcaemia, idült veseelégtelenség, stb. • Idiopathiás • Genetikai okú: SPINK1; vagy PRSS1; vagy CFTR gén mutáció (cystás fibrosis egyéb tünete nélkül) • Autoimmun okú • Rekurráló heveny pancreatitis • Obstrukció: kivezető csatorna stenosis kő, daganat, pancreas divisum (egy papilla minor és egy járulékos kivezető csatorna) miatt Alkoholos idült pancreatitis Makro • Sorvadt, szívósan tömött pancreas • Tág, zegzugos lefutású nagy ductusokban szürkésfehér Ca-karbonát kövek • + pseudocysták FM • Az exocrin állomány kiterjedt atrophiája; tág ductusokban fehérjedugók • Periductalisan extenziv fibrosis + gócos ly-s és mononucl. sejtes beszűrődés • + a Langerhans-szigetek sorvadása Klinikum • Visszatérő vagy állandó epigastrialis fájdalom enyhe v. középsúlyos pancreatitis miatt • Pancreas elégtelenség malabsorptio, steatorrhoea + diabetes • Ha a hegesedés ráterjed a d. choledochusra vagy a V. papillára: enyhe sárgaság Autoimmun idült pancreatitis • A ductusok körül kevert lobsejtes beszűrődés, közöttük sok az IgG4-pozitiv plasmasejt • Periductalisan erős fibrosis • Steroidra reagál A HASNYÁLMIRIGY DAGANATAI Carcinoma • Tömlős tumorok • Endocrin (szigetsejtes) tumorok PANCREASRÁK • Az exocrin állomány kis ductusaiból kiinduló ún. invazív ductalis adenocarcinoma • Jóval gyakoribb dohányosokban • Csúcs: 60-70 év között • Rákelőző állapot: a kis ductusokban dysplasia (pancreatic intraepithelial neoplasia; PanIN) Molekuláris patológia A leggyakrabban mutált gének Onkogén aktiváció: K-RAS Tumor szuppresszor gén inaktiváció: CDKN2A, p53, SMAD4, BRCA2 Elhelyezkedése • 60% - fej, beszűri a V. papillát icterus • 15% - test
4
2. Az epeutak és a hasnyálmirigy betegségei • 5% - farok • 20% - diffusan Morfológia Makro: tömött, élesen el nem határolódó szövetszaporulat, képalkotó eljárással nehéz az idült pancreatitistől elkülöníteni FM: ductalis típusú adenocc, gyakran desmoplasticus; előszeretettel terjed perineuralisan Terjedése • Igen invazív, per continuitatem beszűri a peritoneumot, a gyomrot, a lig. hepatoduodenale-t • Lymphogen áttétek: peripancreaticus nycs-k • Haematogen áttétek: máj, tüdő, csontok Klinikum • Sokáig néma • Fájdalmatlan, mélyülő sárgaság - fej cc • Ha fájdalom - már áttétek • Migráló thrombophlebitis (Trousseau-jel): farok és test cc • Igen rossz prognózis: 5 éves túlélés 5% TÖMLŐS PANCREASDAGANATOK • Ritkák • Cystadenoma mucinosum, ill. cystadenocarcinoma mucinosum: idős nőkben, fájdalmatlan, lassan növekedő daganatok • Cystadenoma serosum – nem malignizálódik; a 7. évtizedben; férfiakban is előfordul, hasi fájdalmat okoz SZIGETSEJTES DAGANATOK • Ritkák, a pancreasból, ill. a peripancreaticus szövetekből indulnak ki • Hormontermelő, vagy nem-funkcionáló daganatok • Insulinoma, gastrinoma Insulinoma • Magányos, < 20 mm, tokos • 90% adenoma; 10% adenocarcinoma • Éhezésre, fizikai igénybevételre hypoglycaemiás rohamok Gastrinoma Elhelyezkedés: pancreas, peripancreaticus szövetek, duodenumfal • A daganatok több mint fele a felfedezéskor invasiv, sőt áttétes is lehet • Hypergastrinaemia extrém mennyiségű gyomorsósav elválasztás peptikus fekély • Multiplex endocrin neoplasia (MEN) I része lehet
a gyomorban és a patkóbélben multiplex
SÁRGASÁG (ICTERUS) A szövetek emelkedett bilirubinszint miatti (> 40 umol/L) sárgás elszíneződése; szembetűnő a bőrben, a sclerán és a nyálkahártyákon Normálisan a vérben az össz-bilirubinszint < 20 umol/L (főként konjugálatlan biru) A bilirubin metabolizmusa (az élettani ismeretek fölidézése) • Az emberi testben naponta 200-300 mg bilirubin (epefesték) képződik, melynek többsége az elöregedett, lebomló vvt-k haemoglobinjából származik • A haem a mononuclearis phagocyta sejtekben (főként a lépben) biliverdinné, majd bilirubinná alakul • A bilirubin bekerül a véráramba, ahol albuminhoz kötődik (a komplex nem vízoldékony; konjugálatlan/indirekt bilirubin) • Az albuminhoz kötődött bilirubint a májsejtek felveszik és glukuronsavval konjugálják (vízoldékony; konjugált/direkt bilirubin) • A konjugált bilirubin az epecsatornákba kerül és az epével együtt kiválasztódik • A bélbaktériumok a konjugált bilirubin egy részét színtelen urobilinogénné (UBG-né) alakítják • Az UBG egy része + az epealkotók a bélből visszaszívódnak (enterohepaticus körforgás), a maradék UBG és konjugált bilirubin a faeces-szel kiürül A sárgaság pathogenetikai felosztása Praehepaticus icterus haemolysis miatt, pl. autoimmun haemolyticus anaemia malaria hibás transfusio (nem szabadna előfordulnia!) Döntően konjugálatlan bilirubin Hepaticus icterus májsejtkárosodás miatt, pl. • hepatitis • cirrhosis (rendszerint enyhe) • ritka májbetegségek Kevert bilirubin Posthepaticus icterus epeúti elzáródás miatt, pl. • a közös epevezető kövessége • carcinoma (pancreasfej, közös epevezető, Vater-papilla) • V. papilla hegesedése Döntően konjugált bilirubin , a szerum alkalikus foszfatáz emelkedése társul hozzá; a sárgaság fokozatosan mélyül, a széklet acholiás lesz
5