FOBIVEN 37,5/75/150 mg retard ke‐ mény kapszula ‐ betegtájékoztató 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Fobiven 37,5 mg retard kemény kapszula Fobiven 75 mg retard kemény kapszula Fobiven 150 mg retard kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Fobiven 37,5 mg retard kemény kapszula 37,5 mg venlafaxin (venlafaxin‐hidroklorid formájában) retard kemény kapszulánként. Segédanyagok: Szacharóz: max. 46,35 mg Ponceau 4R (E124) 0,0267 mg Fobiven 75 mg retard kemény kapszula 75 mg venlafaxin (venlafaxin‐hidroklorid formájában) retard kemény kapszulánként. Segédanyagok: szukróz max. 92,69 mg Sunset yellow FCF (E110) 0,0006 mg Fobiven 150 mg retard kemény kapszula 150 mg venlafaxin (venlafaxin‐hidroklorid formájában) retard kemény kapszulánként. Segédanyagok: Szacharóz: max. 185,38 mg Sunset yellow FCF (E110) 0,0008 mg A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard kemény kapszula. 1. Fobiven 37,5 mg retard kemény kapszula: Fehér, illetve törtfehér granulátumok narancsszínű felső és átlátszó alsó részű kapszulában. 2. Fobiven 75 mg retard kemény kapszula: Fehér, illetve törtfehér granulátumok sárga felső és átlátszó alsó részű kapszulában. 3. Fobiven 150 mg retard kemény kapszula: Fehér, illetve törtfehér granulátumok okkersárga felső és átlátszó alsó részű kapszulában.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1
Terápiás javallatok Major depresszió epizódjai Generalizált szorongásos zavar rövidtávú kezelése Szociális szorongásos zavar / szociális fóbia rövidtávú kezelése Agorafóbiával vagy anélkül jelentkező pánikbetegség kezelése
4.2
Adagolás és alkalmazás
Adagolás A kapszulát étkezés közben ajánlott bevenni. A kapszulákat egészben, folyadékkal kell lenyelni. A kapszulát nem szabad kettéosztani, összetörni, szétrágni vagy vízben feloldani. A Fobivent naponta egyszer kell bevenni, lehetőleg mindig ugyan abban az időpontban, reggel vagy este. Az azonnali felszabadulású venlafaxin gyógyszerformákkal kezelt betegeket át lehet állítani Fobivenre közel azonos adagok (mg/nap) alkalmazásával, azonban egyes betegekben szükség lehet az adag módosítására. 1. Major depresszió epizódjai Depresszió kezelésekor a hatékony adag általában 75 és 225 mg között van. A kezelést 75 mg/nap adaggal kell elkezdeni. Standard, kielégítő dózisú kezelés mellett 2‐4 hét múlva várható valamennyi hatás. Amennyiben a klinikai válasz nem megfelelő, az adagot fel lehet emelni 150 mg‐ra, ill. később 225 mg‐ra. Egyes betegeknél, akik nem reagálnak, akár 375 mg‐ ig lehet emelni az adagot, de nagy adagokkal még kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Nagy adagok alkalmazásokar minden esetben szoros felügyelet szükséges. Az adagot kb. két hetente vagy hosszabb időközönként lehet emelni, de legalább 4 nap teljen el minden egyes emelés között. Amennyiben 2‐4 héten belül nem jelentkezik hatás, a kezelés folytatásától nem várható terápiás előny. Általánosan elfogadott, hogy a major depresszió akut epizódjai folyamatos, legalább 4‐6 hónapig tartó gyógyszeres kezelést igényelnek. Egyes betegek esetén még hosszabb kezelésre lehet szükség (lásd 5.1 pont). A kezelőorvosnak rendszeres időközönként újra kell értékelni a folyamatos venlafaxin kezelés szükségességét.
2. Generalizált szorongásos zavar rövidtávú kezelése Generalizált szorongásos zavar kezelésére a javasolt adag 75 mg/nap. Amennyiben a beteg nem reagál a 75 mg‐os adagra, az adag 75 mg‐os lépésekben emelhető; minden egyes emelés között legalább 4 nap teljen el. A maximális adag 225 mg. Generalizált szorongásos zavarban a 8 hétnél hosszabb folyamatos kezelés hatásosságát nem mutatták ki. 3. Szociális szorongásos zavar / szociális fóbia rövidtávú kezelése Szociális szorongásos zavar kezelésére a javasolt adag 75 mg/nap. Amennyiben a beteg nem reagál a 75 mg‐os adagra, az adag 75 mg‐os lépésekben emelhető; minden egyes emelés között legalább 4 nap teljen el. A maximális adag 225 mg. A venlafaxin kezelés hatásosságát szociális szorongásos zavarban négy 12‐hetes, placebo‐kontrollos klinikai vizsgálatban igazolták. A kezelés hosszútávú hatékonyságát nem állapították meg. 4. Pánikbetegség kezelése Pánikbetegség kezelésére a javasolt adag 75 mg/nap. A kezelést 37,5 mg/nap adaggal kell elkezdeni 4‐7 napon keresztül, majd az adagot fel kell emelni 75 mg/nap adagra. Amennyiben a beteg nem reagál a 75 mg‐os adagra, az adag 75 mg‐os lépésekben emelhető; minden egyes emelés között legalább 4 nap teljen el.. A maximális adag 225 mg. A pánikbetegségben szenvedő betegek általában hosszútávú kezelést igényelnek. A hosszútávú (6 hónapos) venlafaxin‐kezelés hatásosságát igazolták pánikbetegségben. Károsodott vese‐ vagy májfunkciójú betegek: Károsodott vese‐ vagy májfunkciójú betegeknél alacsonyabb venlafaxin adagokat kell alkalmazni. E betegeknél tanácsos lehet a kezelést azonnali felszabadulású venlafaxin‐készítménnyel elkezdeni. Vesekárosodásos betegeknél a teljes adagot 25‐50%‐kal csökkenteni kell, ha a glomeruláris filtrációs ráta 10 és 70 ml/perc között van. Hemodialízis alatt álló betegek esetén az összadagot meg kell felezni. A gyógyszert a dialízis befejezése után kell beadni. Enyhe‐közepes fokú májelégtelenség esetén a napi összadagot 50%‐kal kell csökkenteni. Az adagot egyénileg kell meghatározni, egyes betegekben 50%‐nál nagyobb csökkentésre is szükség lehet. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Óvatosság ajánlott és az adag több mint 50%‐os csökkentését kell mérlegelni. Súlyos májelégtelenségben mérlegelni kell a haszon/kockázat arányát. Alkalmazás gyerekeknél és serdülőknél: A Fobiven nem alkalmazható18 év alatti gyerekek és serdülők esetében (lásd 4.4 pont). Idős betegek: Idős betegek esetén az ajánlott legalacsonyabb adaggal kell elkezdeni a kezelést. Az adagolás egyéni beállítása során különösen óvatosan szabad a dózist emelni (lásd 4.4 pont). Venlafaxin elhagyásakor jelentkező megvonásos tünetek: Kerülni kell a gyógyszer hirtelen elhagyását. A venlafaxin kezelés abbahagyásakor az adagot fokozatosan kell csökkenteni legalább 1‐2 héten keresztül a megvonásos tünetek kockázatának csökkentése céljából (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben nem tolerálható tünetek alakulnak ki az adag
csökkentésekor vagy a kezelés elhagyásakor, tanácsos lehet az előzőleg alkalmazott adag visszállítása. Ezt követően az orvos folytathatja az adag csökkentését, de fokozatosabban.
4.3
Ellenjavallatok
A venlafaxinnal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A venlafaxint nem szabad MAO‐gátlóval egyidejűleg, illetve a MAO‐gátló kezelés elhagyását követő 14 napon belül alkalmazni. A venlafaxin elhagyása és a MAO‐gátló kezelés beállítása között 7 napnak kell eltelnie (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintéz kedések Alkalmazás 18 év alatti gyerekeknél és serdülőknél: A Fobivent nem szabad alkalmazni 18 év alatti gyerekekben és serdülőkben. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), vala‐ mint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedés, ellenkezés és dühkitörés), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosz‐ szú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés illetve kogni‐ tív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából Öngyilkosság/szuicid gondolatok: Depresszióban a szuicid gondolatok, az önbántalmazás és öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsola‐ tos események) fokozott mértékben jelentkezhetnek. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel javulás még nem várható a kezelés első néhány hetében, a betegeket gondosan ellenőrizni kell mindaddig, amíg a javulás nem következik be. Általános klini‐ kai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a gyógyulás korai szakaszában növekedhet. Egyéb pszichiátriai betegségek is, melyek kezelésére az orvos Fobivent rendelt, együtt járhatnak az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatával. Ezek a betegségek továbbá major depresszív zavarral együttesen léphetnek fel, ezért ugyanolyan elővigyázatosnak kell lenni egyéb pszichiátriai zavar kezelésekor, mint a major depresszív zavar esetében. Azon betegeknél, akiknél az anamnézisben öngyilkossággal kapcsolatos események fordultak elő, ill. akiknél jelentős mértékben jelentkeztek szuicid gondolatok a kezelés megkezdése előtt, foko‐ zódhat a szuicid gondolatok vagy kísérlet kockázata. A kezelés során ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Továbbá, lehetséges, hogy fiatal felnőttekben fokozott az öngyilkosságra irányuló magatartás kockázata. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy gondoljanak ilyen jellegű események előfordulására és azonnal jelezzék a kezelőorvosnak esetleges jelentkezésüket. Minden depressziós beteg esetén gondolni kell az öngyilkosság lehetőségére. Ezért a betegeknek csak korlátozott számú kapszulát szabad kiadni a túladagolás elkerülése érdekében.
Aggresszivitás: Más antidepresszáns gyógyszerkészítményekhez hasonlóan a venlafaxin‐kezelés alatt is előfordulhat aggresszív viselkedés az adag csökkentésekor és a kezelés végén. Ezért a venlafaxint óvatosan kell alkalmazni korábban már aggresszív viselkedést mutató betegeknél. Akathisia/psychomotoros nyugtalanság: A Fobiven használatához akathisia kialakulása társul, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez: a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet. Mánia/hipománia: Mánia/hipománia alakulhat ki kisszámú hangulatzavarban szenvedő betegnél antidepresszánsok, (köztük venlafaxin) adagolása során. A forgalomba hozatal előtt végzett vizsgálatokban mánia vagy hipománia a venlafaxinnal szociális szorongásos zavar miatt kezelt betegek 0,2%‐ában alakult ki. Más antidepresszánsokhoz hasonlóan a venlafaxin óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében már előfordult mánia. A psychosis maniaco‐depressiva depressziós fázisának kezelésekor mániás fázis alakulhat ki. Görcsrohamok: Görcsrohamok nagyon ritkán alakulnak ki. Más antidepresszánsokhoz hasonlóan epilepsziás és/vagy organikus agyi betegségekben szenvedő betegek kezelése során óvatos adagolás és rendszeres, szigorú ellenőrzés szükséges. Ha görcsrohamok alakulnak ki, abba kell hagyni a kezelést. Szerotonin‐szindróma: A venlafaxin hatásmechanizmusa és a szerotonin‐szindróma kockázata miatt óvatosság ajánlott a venlafaxin és más olyan szerek egyidejű adagolása során, amelyek befolyásolják a szerotoninerg neurotranszmitter rendszert, pl. triptánok, szelektív MAO gátlók (moclobemid, toloxaton), linezolid, SSRI szerek vagy lítium (lásd 4.5 pont). Neuroleptikus malignus szindróma: Az SSRI szerekhez hasonlóan a venlafaxin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik antipszichotikus kezelésben részesülnek, mivel már beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára utaló tünetekről ezen kombinációt szedő betegeknél (lásd 4.5 pont). Mydriasis és szűkzugú glaucoma: Beszámoltak mydriasisról venlafaxin‐kezelés során. Ezért emelkedett szemnyomás vagy szűkzugú glaucoma kockázata esetén rendszeres ellenőrzés szükséges. Máj és vesefunkció: A kezelés elkezdése előtt ellenőrizni kell a máj‐ és vesefunkciót. Májcirrhosisban szenvedő vagy közepes‐súlyos fokban beszűkült vesefunkciójú betegekben lecsökkent a venlafaxin és aktív metabolitjának clearance‐e, míg eliminációs felezési idejük megnőtt. Alacsonyabb dózisú és ritkább
adagolásra lehet szükség. Más antidepresszánsokhoz hasonlóan a venlafaxin csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél. Diabetes: Diabetesben az SSRI szerek hatására módosulhatnak a beállított vércukor‐értékek. Az inzulin és/vagy az orális vércukorszint‐csökkentők adagjának módosítása válhat szükségessé. Hiponatremia és SIADH: Antidepresszánsokkal kapcsolatban (beleérve az SSRI szereket) egyetlen alkalommal számoltak be átmeneti SIADH (túlzott antidiuretikus hormonszekréció szindróma) következtében kialakuló hiponatremiáról. Ez legtöbb esetben diuretikus kezelés alatt álló vagy más okból hipovolémiás idős betegekben alakult ki. A forgalomba kerülés után végzett vizsgálatokban ritkán, néhány spontán jelentés érkezett idős betegek venlafaxin kezelése során bekövetkező SIADH‐ról. Bár ezek az esetek venlafaxin kezelés alatt alakultak ki, oki összefüggést azonban nem állapítottak meg. Ritkán, főként idős betegekben beszámoltak hiponatremiáról venlafaxin kezelése során, amely normalizálódott a venlafaxin kezelés elhagyása után. Óvatosság ajánlott idősek venlafaxin kezelése során, főként ha a betegek diuretikumot is szednek illetve, ha más okból hipovolemiásak. Körültekintő adagolás és rendszeres, szigorú ellenőrzés javasolt az alábbi esetekben: vizelési zavarok (pl. prostata hypertrophia, bár ilyen gond nem várható, mivel a venlafaxin antikolinerg hatása gyenge) akut szűkzugú glaucoma, emelkedett szembelnyomás (ez esetben is kicsi a valószínűsége, hogy a venlafaxin gondot okoz, mivel a venlafaxin antikolinerg hatása gyenge) alacsony vagy magas vérnyomás szívbetegségek, ingerületvezetési zavarok, angina pectoris vagy myocardialis infarctus a közelmúltban. Ezekben az esetekben standard óvintézkedések szükségesek és az egyidejűleg adagolt egyéb gyógyszerek adagjának óvatos beállítása javasolt. Cardiovascularis betegségek, alacsony vagy magas vérnyomás: Gyakran dózisfüggő vérnyomás‐emelkedésről számoltak be klinikai vizsgálatokban, főként 200 mg feletti adagok mellett. A tartósan magas vérnyomás nemkívánatos hatásokkal járhat. Ezért tanácsos mérni a venlafaxin‐kezelésben részesülő betegek vérnyomását. Venlafaxin‐kezelés mellett kialakuló tartósan emelkedett vérnyomás (súlyos vagy nem kontrollált hipertenzió) esetén mérlegelni kell az adag csökkentését vagy a gyógyszer elhagyását. Szapora szívverés alakulhat ki, főként nagy adagok mellett. Ezért körültekintően kell eljárni azon betegek esetén, akiknél az alapbetegségük miatt gondot okozhat a tachycardia. Jelentős vérnyomásváltozást (hiper‐ és hipotenziót), valamint cardialis ingervezetési zavart észleltek, főként idősebb betegeknél, valamint jelentettek egy esetleges összefüggést a venlafaxin és az akut myocardialis ischaemia között. Ezért a venlafaxin óvatosan alkalmazandó akut myocardialis ischaemiában, acut cerebrovascularis betegségben vagy más olyan ismert szívbetegségben szenvedő betegeknél, amely fokozhatja a kamrai ritmuszavarok kockázatát. Klinikai vizsgálatokban a venlafaxinnal kezelt betegeknél ritkán jelentős PR, QRS vagy QTc szakasz változásokat észleltek. Hiperkoleszterinemia:
A hosszútávú, placebo‐kontrollos vizsgálatokban venlafaxinnal legalább 3 hónapon át kezelt betegekben klinikailag releváns szérum koleszterinszint emelkedés alakulhatott ki. Hosszútávú kezelés során figyelni kell a beteg szérum koleszterinszintjét. Hiperkoleszterinemia kialakulása esetén el kell dönteni, hogy vagy kezelik a hiperkoleszterinemiát, vagy más antidepresszánsra váltanak. Idősek: Az idős betegek gyakran érzékenyebbek az antidepresszánsokra. Az adagot különösen óvatosan szabad emelni (lásd 4.2 pont). Vérzési kockázat: Venlafaxinnal kezelt betegeknél megnőhet a bőr és nyálkahártya‐vérzések kockázata. Más szerotonin visszavétel gátló szerekhez hasonlóan, a venlafaxint óvatosan szabad alkalmazni olyan betegeknél, akikben fokozott a vérzés kockázata ezeken a helyeken. Megvonásos tünetek a Fobiven kezelés elhagyásakor: A kezelés elhagyásakor gyakran jelentkeznek megvonásos tünetek, főként ha azt hirtelen hagyják el (lásd 4.8 pont). A megvonási tünetek kockázata különböző tényezőktől függhet, mint a kezelés időtartama, adagja és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett reakciók: szédülés, szenzoros zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és az élénk álmokat), gyenge‐ ség, agitáció vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés és fejfájás. Ezek a tünetek általá‐ ban enyhék, ill. mérsékeltek, mindazonáltal néhány betegnél súlyosak lehetnek. Általában a kezelés felfüggesztését követő néhány nap alatt fordulnak elő, de nagyon ritkán olyan betegek esetében érkeztek jelentések ilyen tünetekről, akik véletlenül kihagytak egy adagot. Ezek a tünetek rendsze‐ rint önmaguktól és többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig fenn‐ állhatnak (2‐3 hónapig vagy tovább). Ezért javasolt, hogy a Fobiven‐kezelés elhagyásakor az adagot fokozatosan kell csökkenteni több héten vagy hónapon keresztül, a beteg igényeinek megfelelően (lásd „Venlafaxin elhagyásakor jelentkező megvonásos tünetek”, 4.2 pont). Fobiven 37,5 mg retard kemény kapszula: A kapszula héjában található ponceau 4R (E124) segédanyag allergiás reakciót okozhat. Mivel a kapszulák szacharózt tartalmaznak, ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz‐galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz‐izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Fobiven 75 mg retard kemény kapszula: A kapszula héjában található sunset yellow FCF (E110) segédanyag allergiás reakciót okozhat. Mivel a kapszulák szacharózt tartalmaznak, ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz‐galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz‐izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Fobiven 150 mg retard kemény kapszula: A kapszula héjában található naplemente sárga FCF (E110) segédanyag allergiás reakciót okozhat.
Mivel a kapszulák szacharózt tartalmaznak, ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz‐galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz‐izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
4.5
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
MAO gátlók: Esetenként súlyos nemkívánatos hatásokról számoltak be, amikor a venlafaxin‐kezelést röviddel a MAO‐gátló‐kezelés elhagyása után, illetve amikor a MAO‐gátló‐kezelést röviddel a venlafaxin‐kezelés elhagyása után kezdték el. Ezek közé tartoznak: tremor, myoclonus, izzadás, émelygés, hányás, kipirulás, szédülés, hipertermia neuroleptikus malignus szindrómára hasonlító elemekkel, szerotonin szindróma, görcsrohamok és halál. A szelektív szerotonin visszavételt gátló szerek (SSRI‐k) és MAO‐gátlók egyidejű alkalmazásakor a következő tünetekről számoltak be: hipertermia, rigor, myoclonus, vegetatív instabilitás az életfontosságú funkciók gyors ingadozásával, mentális változások (beleértve az extrém agitációt, amely deliriumig és comáig progrediál) és neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetek. Ezen tünetek és egy MAO‐gátló, valamint egy más, venlafaxinhoz hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező antidepresszáns egyidejű vagy gyors egymás utáni alkalmazása során fellépő súlyos (esetenként halálos) interakciók ismeretében a venlafaxint nem szabad egyidejűleg MAO‐gátló gyógyszerrel illetve a MAO gátló kezelés elhagyását követő 14 napon belül alkalmazni. A venlafaxin kezelés elhagyását követően legalább 7 napnak kell eltelnie, mielőtt a MAO gátló kezelést el lehet kezdeni (lásd 4.3 pont). MAO‐gátló‐kezelés után 14 nappal a venlafaxin‐kezelést tanácsos 37,5 mg/nap adaggal elkezdeni és néhány napon keresztül így adagolni. A MAO‐gátló‐kezelés elhagyása és a venlafaxin‐kezelés elkezdése közötti, fent említett specifikus időintervallumokat az irreverzíbilis MAO‐gátló gyógyszerekre vonatkozó adatok alapján határozták meg. A moclobemid (egy reverzíbilis MAO‐gátló) elhagyása és a venlafaxin kezelés elkezdése közti szükséges intervallum lehet, hogy kevesebb mint 14 nap. Mindazonáltal a MAO‐gátlókkal összefüggésbe hozható, fent leírt nemkívánatos hatások ismeretében, megfelelő hosszúságú kimosási periódus javasolt moclobemidről venlafaxinra való váltás során. A megfelelő kimosási periódus meghatározásakor figyelembe kell venni a moclobemid farmakológiai tulajdonságait, valamint az adott beteg orvos általi klinikai értékelését. Szerotonin‐szindróma kockázatát hordozó hatóanyagok: A venlafaxin hatásmechanizmusa és a szerotonin‐szindróma kockázata miatt óvatosság ajánlott, ha a venlafaxint más olyan szerekkel adják együtt, amelyek befolyásolják a szerotoninerg neurotranszmitter rendszert, pl. triptánok, szelektív MAO‐gátlók (moclobemid, toloxatán), linezolid, SSRI‐k vagy lítium (lásd 4.4 pont).
Neuroleptikus malignus szindróma kockázatát hordozó hatóanyagok: Az SSRI‐khez hasonlóan a venlafaxin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik antipszichotikus kezelésben részesülnek, mivel már beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára utaló tünetekről az ilyen kombinációt szedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Alfa‐ és béta‐szimpatikomimetikumok: Alfa és béta‐szimpatikomimetikumok (adrenalin, noradrenalin, dopamin) vérzéscsillapító subcután vagy gingiva injekciók formájában kamrai ritmuszavart okozhatnak a szív ingerlékenységének fokozódása miatt. A venlafaxin és intravénásan adagolt alfa‐ és béta‐szimpatikomimetikumok vérnyomáskiugrást okozhatnak, esetlegesen ritmuszavarral társulva (a szimpatikomimetikus szer beáramlásának gátlása a szimpatikus rostba). Hypericum perforatum: A venlafaxin és orbáncfű (Hypericum perforatum)‐tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása fokozhatja a szerotoninerg aktivitást és így a nemkívánatos hatások kockázatát. Elektrokonvulzív kezelés: A venlafaxin és az elektrokonvulzív kezelés egyidejű alkalmazásáról kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Óvatosság ajánlott, mivel SSRI‐k egyidejű alkalmazásakor elhúzódó rohamtevékenységről számoltak be. Alkohol: Egészséges önkénteseknél az etanol adagolása (naponta egyszer 0,5 g/kg) nem befolyásolta a venlafaxin, az ODV illetve az etanol farmakokinetikai tulajdonságait. Az etanol által okozott mentális és motoros károsodásokat nem fokozta a venlafaxin. Mindazonáltal, mint minden központi idegrendszerre ható szer esetén, venlafaxin kezelés alatt nem szabad alkoholt fogyasztatni. Antikoagulánsok: Óvatosság ajánlott a szelektív szerotonin visszavételt gátló szerek (SSRI‐k) és az antikoagulánsok (nem‐szteroid gyulladásgátlók, szalicilsav‐származékok, tiklopidin, stb.) vagy más, vérzésveszélyt fokozó gyógyszerek egyidejű alkalmazása során. Alvadási zavarban szenvedő betegek esetén is óvatosság ajánlott. Fogyasztószerek: A venlafaxin és a fogyasztószerek (beleértve a phentermint) együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg. A venlafaxin‐hidroklorid és a fogyasztószerek együttes adagolása nem javasolt. A venlafaxin‐hidrokloridnak önmagában vagy más szerrel kombinálva nincs javallata fogyasztásra.
Klozapin: Jelentések érkeztek emelkedett klozapinszintről venlafaxin adagolás során, amely átmeneti nemkívánatos hatásokkal, mint pl. görcsrohamokkal járt. Warfarin: Warfarin‐kezelés alatt álló betegeknékl beszámoltak venlafaxin‐adagolás során a protrombin idő (PT), a parciális tromboplasztin idő, illetve a nemzetközi normalizált arány (INR) megnyúlásáról. Lítium és diazepam: Egészséges önkénteseknél a venlafaxin (8 óránként 50 mg‐ot adagolva) és a diazepam (egyszeri 10 mg‐os adag) vagy a lítium (egyszeri 600 mg‐os adag) együttes adagolásakor nem változtak meg a venlafaxin és az O‐dezmetilvenlafaxin (ODV) farmakokinetikai tulajdonságai. A venlafaxin‐adagolás nem befolyásolta a lítium által kiváltott pszichomotoros vagy pszichometrikus hatásokat. Jelentések érkeztek a lítium és a venlafaxin interakciójáról, amely emelkedett lítiumszinthez vezetett. Cimetidin: A cimetidin gátolta a venlafaxin first pass metabolizmusát, de látszólag nem volt hatással az O‐ dezmetilvenlafaxin (ODV) kialakulására vagy eliminációjára, amely sokkal nagyobb mennyiségben van jelen a keringésben. Úgy tűnik, nincs szükség az adag módosítására a cimetidin és a venlafaxin együttes adagolásakor. Idősebb betegekben vagy májbetegekben ez az interakció kifejezettebb lehet, és ezért a cimetidin és a venlafaxin együttes adagolásakor klinikai ellenőrzés javasolt. Risperidon: A venlafaxin és a risperidon együttes alkalmazásakor a venlafaxin megemelte a risperidon AUC értékét (+32%) és csökkentette a CL/F értékét (‐38%), míg a 9‐hidroxirisperidon és az aktív frakció (risperidon és 9‐OH‐risperidon) AUC értéke nem változott szignifikánsan. Indinavir: Egy indinavirral végzett farmakokinetikai vizsgálatban az indinavir AUC értéke 28%‐kal, a Cmax értéke 36%‐kal csökkent. Az indinavir nem befolyásolta a venlafaxin és az ODV farmakokinetikáját. Ezen interakció klinikai jelentősége nem ismert. Haloperidol: A venlafaxin egyensúlyi állapotban gátolta a per os adagolt haloperidol teljes clearance‐ét, amely a haloperidol AUC értékének növekedéséhez vezetett. Továbbá, venlafaxinnal együtt adva megnőtt a haloperidol Cmax értéke, míg az eliminációs felezési idő (t½) nem változott. Ennek magyarázata nem ismert. Imipramin: Az imipramin részlegesen gátolja az O‐dezmetilvenlafaxin CYP2D6 által mediált kialakulását. Azonban az imipramin egyidejű adagolása nem befolyásolta a két hatóanyag (venlafaxin és O‐ dezmetilvenlafaxin‐ ODV) összkoncentrációját és ezért nem volt szükség az adag módosítására. A
venlafaxin nem befolyásolta az imipramin és a 2‐OH‐imipramin farmakokinetikáját. Azonban a dezipramin AUC, Cmax és Cmin értéke kb. 35%‐kal megemelkedett a venlafaxin jelenlétében. A 2‐OH‐ dezipramin AUC értéke 2,5‐4,5‐szorosára emelkedett. Klinikai vizsglatokban résztvevő, venlafaxint és antihipertenzív szereket vagy antidiabetikumokat szedő betegek retrospektív értékelése során nem találtak olyan adatot, amely inkompatibilitásra utalna a venlafaxin és ezen szerek között. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a venlafaxinnal és más antidepresszánsokkal végzett kombinált kezelés hatásának vizsgálatára. Hatóanyagok, amelyek gátolják a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimet: A venlafaxin fő eliminációs útvonala a CYP2D6 és a CYP3A4 enzim által mediált. A venlafaxin nagyrészt a májban metabolizálódik, a CYP2D6 izoenzim közreműködésével az aktív metabolittá, O‐ dezmetilvenlafaxinná (ODV), a CYP3A3/4 izoenzim révén pedig N‐dezmetilvenlafaxinná alakul át. A venlafaxin farmakokinetikai tulajdonságai alapján CYP2D6 gátlók egyidejű szedése esetén nem szükséges módosítani az adagot. A venlafaxin és CYP2D6‐ valamint CYP3A4‐gátlók (a két fő eliminációs útvonal) közötti interakciókat nem vizsgálták. Bár a venlafaxin metabolizmusa során a CYP3A4 kisebb jelentőségű útvonal mint a CYP2D6, klinikailag jelentős interakció jöhet létre a CYP3A4 metabolizmust gátló gyógyszerek és a venlafaxin között, mivel megemelkedhet a venlafaxin szintje azoknál, akik lassú CYP2D6‐metabolizálók (az európai populáció 7%‐a). Ezért erős CYP3A4‐gátlókat (pl. ketokonazol, eritromicin, cimetidin, verapamil) és a CYP3A4‐t és a CYP2D6‐t egyaránt gátló gyógyszerkombinációkat a venlafaxinnal egyidejűleg csak akkor szabad adni, ha ez egyértelműen indokolt. Egy farmakokinetikai vizsgálatban gyors CYP2D6‐metabolizálóknál megnőtt az AUC érték (+36%), míg egyes lassú CYP2D6‐metabolizáló személyeknél igen nagy fokú (akár 200%‐ot is elérő) AUC növekedést észleltek. A citokróm P450‐en keresztül metabolizálódó hatóanyagok: In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a venlafaxin viszonylag gyengén gátolja a CYP2D6 enzimet és nem gátolja a CYP1A2, CYP2C9 és CYP3A4 enzimet. A venlafaxin 27%‐ban, az O‐dezmetilvenlafaxin 30%‐ban kötődik plazmafehérjékhez. Ezért nem valószínű, hogy a fehérjekötődéssel összefüggő interakciót okozna a venlafaxin, illetve legfontosabb metabolitja.
4.6
Terhesség és szoptatás
Terhesség: Nincsen elegendő adat a venlafaxin terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan. A rendelkezésre álló, korlátozott számú adat nem utal a venlafaxin terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt ká‐
ros hatására. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ember‐ ben a potenciális veszély nem ismert. Amennyiben a venlafaxint tartósan alkalmazzák a terhesség végéig, akkor számolni kell azzal, hogy az újszülöttben megvonási tünetek alakulhatnak ki. A venlafaxint csak akkor szabad alkalmazni terhesség alatt, ha az egyértelműen szükséges. Szoptatás: A venlafaxin és aktív metabolitja bejut az anyatejbe. Nem tisztázott, hogy ez milyen hatással van a szoptatott csecsemőre. Ezért el kell dönteni, hogy a szoptatást, vagy a venlafaxin‐kezelést folytatják/hagyják‐e abba annak figyelembe vételével, hogy a szoptatás milyen előnyöket jelent a csecsemőnek illetve a venlafaxin kezelés az anyának.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A venlafaxin kis‐ vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Minden pszichotróp gyógyszer károsíthatja a döntéshozatalt, a gondolkodást és a motoros reakciókat. Ezért a betegeket tájékoztatni kell, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket mindaddig, amíg kellőképpen meggyőződnek arról, hogy a kezelés nem okoz ilyen hatásokat.
4.8
Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Depressziós betegeknél sok olyan tünet észlelhető, amely a betegség klinikai állapotával függ össze (illetve áll kapcsolatban). Ezért néha nehéz megítélni, hogy az észlelt tünetek a betegség, vagy a gyógyszer valamelyik mellékhatásának következményei‐e. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az alábbi nemkívánatos hatások az alábbi kategóriák szerint vannak felosztva: Nagyon gyakori:
≥ 1/10
Gyakori:
≥ 1/100, < 1/10
Nem gyakori:
≥ 1/1000, <1/100
Ritka:
≥ 1/10 000, < 1/1000
Nagyon ritka:
< 1/10 000, nem ismert (nem lehet megbecsülni a rendelkezésre álló adatokból).
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Ritka: megnyúlt vérzési idő Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: aritmia, beleértve a tachycardiát Nagyon ritka: QRS vagy QT szakasz megnyúlás, kamrafibrilláció, kamrai tachycardia (beleértve a torsade de pointes‐t), szívelégtelenség Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: ecchymosis, nyálkahártya‐vérzés Ritka: megnyúlt vérzési idő, thrombocytopenia Nagyon ritka: vérdyscrasiák (agranulocytosis, aplasztikus anemia, neutropenia és pancytopenia) Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: álmosság, szédülés, fejfájás, fokozott izomtónus, paraesthesia, tremor Nem gyakori: myoclonus Ritka: epilepsziás rohamok, neuroleptikus malignus szindróma (NMS), szerotonin szindróma Nagyon ritka: extrapyramidalis tünetek (beleértve a dystoniát és dyskinesiát), tardív dyskinesia Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori: kóros accomodatio, mydriasis, látászavar Nagyon ritka: szűkzugú glaucoma, akut glaucoma A fül és az egyensúly‐érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem gyakori: fülzúgás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori: ásítás Nagyon ritka: eosinophil pneumonia, olyan tünetekkel, mint amilyen a dyspnoe ésa mellkasi fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: csökkent étvágy, székrekedés, émelygés, hányás, szájszárazság Nem gyakori: ízérzészavar, bruxizmus, hasmenés Nagyon ritka: pancreatitis Vese‐ és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: vizelési zavar (főként sürgető vizelési inger)
Nem gyakori: vizeletretenció A bőr és a bőralatti szövetek betegségei és tünetei: Gyakori: izzadás (beleértve az éjszakai izzadást) Nem gyakori: dermatitis, fotoszenzitív reakciók, bőrkiütés, alopecia Nagyon ritka: erythema multiforme, Stevens‐Johnson syndroma, viszketés, pruritus, urticaria A csont‐izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: rhabdomyolysis Endokrin betegségek és tünetek: Nagyon ritka: emelkedett prolaktinszint Anyagcsere‐ és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: emelkedett szérum koleszterinszint (főként hosszútávú, valamint valószínűleg nagy dózisú kezelés során), testtömeg‐csökkenés Nem gyakori: hiponatremia, testtömeg‐gyarapodás Ritka: túlzott antidiuretikus hormonszekréció szindróma (SIADH) Érbetegségek és tünetek: Gyakori: magas vérnyomás, vasodilatatio (leggyakrabban forró kipirulások), ecchymosis, nyálkahár‐ tyavérzés Nem gyakori: alacsony vérnyomás, posturalis hipotenzió, ájulás Ritka: vérzés (beleértve az agyvérzést), gastrointestinalis vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: asthenia/fáradékonyság Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: fényérzékenységi reakciók Nagyon ritka: anaphylaxia Máj‐ és epebetegségek, illetve tünetek: Nem gyakori: kóros májfunkciós értékek Ritka: hepatitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Gyakori: kóros ejakuláció/orgazmus (férfi), anorgazmia, erectilis dysfunctio, csökkent libido Nem gyakori: kóros orgazmus (nő), menorrhagia
Pszichiátriai kórképek: Gyakori: kóros álmok, insomnia, idegesség, paraesthesia, szedáció Nem gyakori: agitáció, apathia, hallucinációk Ritka: mániás reakció, öngyilkossági gondolatok/magatartás és pszichomotoros nyugtalanság/akathisia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka: delirium Az alábbiakról a forgalomba hozatal után végzett kutatásokban számoltak be: Szív‐ és érrendszeri betegségek és tünetek: szívelégtelenség, aritmiák, mellkasi fájdalom, szívelégtelenség Légzőrendszeri betegségek és tünetek: interstitialis pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: pancreatitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: vérzés (beleértve az agyvérzést), vérdyscrasiák (agranulocytosis, aplasztikus anemia, neutropenia és pancytopenia) Psychiátriai és központi idegrendszeri betegségek: agitáció, delirium Továbbá, az alábbi nemkívánatos hatásokról is beszámoltak: Általános tünetek: fejfájás, hasi fájdalom, hátfájdalom, influenzaszerű szindróma, fájdalom, fertőzések Légzőrendszeri betegségek: pharyngitis, rhinitis, sinusitis Bár ezek az események a venlafaxin‐kezelés alatt jelentkeztek, a Fobivennel való oki összefüggés nem ismert. Megvonásos tünetek az SSRI‐kezelés elhagyásakor: A venlafaxin elhagyása (főként ha ez hirtelen történik) gyakran megvonásos tüneteket okoz. A leg‐ gyakrabban jelentett reakciók: szédülés, szenzoros zavarok (beleértve a paraesthesiát), alvászava‐ rok (beleértve az álmatlanságot és az élénk álmokat), agitáció vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, remegés és fejfájás. Ezek a tünetek általában enyhék, ill. mérsékeltek, valamint maguktól elmúlnak, mindazonáltal néhány betegnél súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért, amennyiben már nem szükséges a venlafaxin‐kezelés, tanácsos a gyógyszert fokozatosan csökkenő adagokkal elhagyni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
4.9
Túladagolás
A forgalomba hozatal után beszámoltak halálos kimenetelű venlafaxin túladagolás esetekről, főként alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva.
Tünetek: Túladagolás esetén jelentések érkeztek az éberségi szint csökkenéséről (szomnolenciától comáig terjedően), de agitáció, gastrointestinalis panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés, valamint tremor, enyhe hipertónia és tachycardia is előfordult. Beszámoltak továbbá EKG elváltozásokról (a QT szakasz megnyúlása, szárblokk, QRS‐megnyúlás), sinus és kamrai tachycardiáról, bradycardiáról, hipotóniáról, görcsrohamokról, vertigóról és comáról. Kezelés: A légutak átjárhatóságának biztosítása, oxigenizáció és lélegeztetés. A kezelés a felszívódás csökkentésére irányul (pl. nagy adagok bevétele után röviddel gyomormosás vagy aktív szén és nátrium‐szulfát adagolása), valamint tüneti jellegű. Aspiráció kockázata esetén nem javasolt a hánytatás. A szívritmust és a vitális jeleket szorosan ellenőrizni kell. Dialízissel a venlafaxint és az O‐dezmetilvenlafaxint nem lehet eltávolítani. A venlafaxinnak nincsen ismert specifikus ellenszere.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1
Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb antidepresszánsok ATC kód: N06AX16 A venlafaxin szerkezetét tekintve új típusú antidepresszáns, amely kémialag nem hasonlít a triciklusos, tetraciklikus vagy egyéb forgalomban levő antidepresszánsokhoz. Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a venlafaxin és fő metabolitja, az O‐dezmetilvenlafaxin erősen gátolja a szerotonin és a noradrenalin visszavételét. A venlafaxin a dopamin visszavételét is gyengén gátolja. Állatkísérletek azt mutatták, hogy krónikus adagolás során a triciklusos antidepresszánsok csökkenthetik a β‐noradrenerg receptorok érzékenységét. Ezzel szemben a venlafaxin és fő metabolitja csökkenti a β‐noradrenerg receptorok érzékenységét mind akut (egyszeri adagolás), mind krónikus adagolás során. Ezen hatás klinikai jelentősége nem ismert. A venlafaxin és fő metabolitja úgy tűnik, egyenlő mértékű hatást fejt ki a neurotranszmitter visszavételre. Patkányokban a venlafaxinnak gyakorlatilag nincs in vitro affinitása a muszkarin típusú kolinerg, H1‐ hisztamin ill. az α1 receptorokhoz. A venlafaxinnak nincsen monoamino‐oxidáz (MAO)‐gátló hatása. Major depresszív epizódok: Egy klinikai vizsgálatban a kezdeti 6 hónapos, nyílt fázisban a venlafaxinra 8 hét alatt reagáló, rekurráló depresszióban szenvedő járóbetegeket randomizáltak 12 hónapos venlafaxin‐ vagy
placebo‐kezelésre. Szignifikánsan kevesebb venlafaxint szedő beteg tapasztalta a depresszív tünetek visszatérését, placeboval összehasonlítva. Generalizált szorongásos zavar: A venlafaxin hatékonyságát generalizált szorongásos zavarban (GAD) két 8 hetes, placebo‐kontrollos, fix‐dózisú, DSM‐IV kritériumoknak megfelelő generalizált szorongásos zavarban szenvedő felnőtt járóbetegek mörében végzett vizsgálatban igazolták. Az adag 37,5 és 225 mg/nap között volt. Szociális szorongásos zavar (szociális fóbia): A venlafaxin hatékonyságát DSM‐IV kritériumoknak megfelelő szociális szorongásos zavarban szenvedő betegeken vizsgálták. Négy 12 hetes, kettős‐vak, placebo‐kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban a Liebowitz Szociális Szorongás Skálán (LSAS) a venlafaxin hatékonyabb volt mint a placebo. Az adag 75 és 225 mg/nap között volt. Pánikbetegség: A venlafaxin hatékonyságát négy kettős‐vak, 10‐12 hetes, multicentrikus, placebo‐kontrollos vizsgálatban igazolták, amelyeket DSM‐IV kritériumoknak megfelelő, agorafóbiával vagy anélkül jelentkező pánikbetegségben szenvedő felnőtt járóbetegeken végeztek. A betegek 75 és 225 mg/nap közti adagokat kaptak. A négy vizsgálatból kettőben igazoltak a hatásosságot. Az egyik vizsgálatban a venlafaxin‐kezelés alatt álló betegek 58%‐ában szűntek meg a pánikrohamok, míg a placebo‐csoportban ez az arány 34% volt. A másik vizsgálatban ez az arány 67% (venlafaxin csoport) és 47% (placebo csoport) volt. Egy hosszútávú vizsgálatban a 12 hetes nyílt fázisban venlafaxinra (75‐225 mg/nap) reagáló, DSM‐IV kritériumoknak megfelelő, pánikbetegségben szenvedő felnőtt járóbetegeket randomizáltak vagy ugyanolyan adagban a venlafaxin kezelés folytatására vagy placebo kezelésre, hogy egy 6 hónapos kettős‐vak fázisban megvizsgálhassák a relapszusok gyakoriságát. A kettős‐vak fázis alatt a relapszus definíciója az volt, hogy két egymást követő héten keresztül hetente két pánikrohama volt a betegnek, annak minden tünetével, illetve csökkent hatásosság miatt a kezelés abbahagyása. A 6 hónap alatt a relapszus incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt a venlafaxinnal kezelt betegek körében, mint a placebo csoportban.
5.2
Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás: A venlafaxin majdnem teljes mértékben felszívódik és jelentős mértékben metabolizálódik, amely során aktív metabolit, O‐dezmetilvenlafaxin alakul ki. Retard kapszulában adagolva a venlafaxin abszolút biohasznosulása ugyanolyan, mint az azonnali felszabadulású készítmény esetén: 40‐45%. Egyenlő napi adagok adagolása során (vagy naponta kétszer azonnali felszabadulású tabletta vagy naponta egyszer retard kapszula formájában) mind a venlafaxin, mind az O‐dezmetilvenlafaxin AUC értéke azonos volt. Retard kapszulák adagolása során a venlafaxin és az O‐dezmetilvenlafaxin csúcskoncentrációja a plazmában kb. 6‐9 óra alatt alakult ki. A venlafaxin csúcskoncentrációja
alacsonyabb és a plazmakoncentráció fluktuációja kisebb mértékű mint az azonnali felszabadulású készítmény adagolása során. Eloszlás: A venlafaxin és az O‐dezmetilvenlafaxin 27%‐os ill. 30%‐os mértékben kötődik plazmafehérjékhez. Metabolizmus: Felszívódás után a venlafaxin jelentős mértékben metabolizálódik a májban, mielőtt a szisztémás keringésbe kerülne. A fő metabolit az O‐dezmetilvenlafaxin. Azonban a venlafaxinból N‐ dezmetilvenlefaxin, N2O‐didezmetilvenlafaxin és egyéb kisebb metabolitok is kialakulnak. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az O‐dezmetilvenlafaxin kialakulását a CYP2D6 enzim, az N‐ dezmetilvenlefaxin kialakulását pedig a CYP3A3/4 enzim katalizálja. A CYP2D6 metabolizmusnak nincs szerepe a venlafaxin adagolásában, függetlenül attól, hogy gyors vagy lassú CYP2D6 metabolizáló‐e az adott egyén. A farmakológiailag aktív vegyületek (venlafaxin és O‐dezmetilvenlafaxin) összexpozíciója mindkét csoportban azonos. Kiürülés: A venlafaxin és az O‐dezmetilvenlafaxin elsősorban a vesén keresztül ürül. A venlafaxin egyszeri adagjának kb. 87%‐a jelenik meg 48 órán belül a vizeletben változatlan venlafaxin, nem konjugált O‐ dezmetilvenlafaxin, konjugált O‐dezmetilvenlafaxin vagy más kisebb metabolit formájában. Ismételt adagolás: Per os adagolás során a venlafaxin és az O‐dezmetilvenlafaxin dinamikus egyensúlyi állapotra (steady state) jellemző koncentrációja 3 napon belül kialakul. A 75‐450 mg/nap tartományon belül a venlafaxinnak és az O‐dezmetilvenlafaxinnak lineáris farmakokinetikája van. Egészséges egyénekben hosszú időtartamú adagolás során nem észlelték a venlafaxin és az O‐ dezmetilvenlafaxin nem várt akkumulációját. Interakciók étellel és speciális betegcsoportok: Az étellel való együttes adagolás nem befolyásolja a venlafaxin felszívódását ill. az O‐ dezmetilvenlafaxin kialakulását. A betegek neme, illetve kora nem befolyásolja jelentősen a venlafaxin farmakokinetikáját. 60 év feletti betegeknél az O‐dezmetilvenlafaxin clearance‐ének 20%‐os csökenését észlelték. Ez valószínűleg a beszűkült vesefunkcióval magyarázható, amely gyakori idős korban. Egyes kompenzált májcirrotikus betegeknél mind a venlafaxin, mind az O‐dezmetilvenlafaxin farmakokinetikája jelentősen megváltozott. A venlafaxin metabolizmusának, valamint az O‐ dezmetilvenlafaxin eliminációjának csökkenése a venlafaxin és az O‐dezmetilvenlafaxin magasabb plazmakoncentrációjához vezetett. Közepes‐súlyos fokban beszűkült vesefunkciójú betegekben mind a venlafaxin, mind az O‐ dezmetilvenlafaxin összclearance‐e lecsökkent és a felezési idő megnőtt. Az összclearance csökkenése legkifejezettebb a 30 ml/perc alatti kreatinin clearance értékek esetén volt.
5.3
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A venlafaxin krónikus toxicitási vizsgálataiban a központi idegrendszeri hatások dominálnak. Embereknél a venlafaxin és fő metabolitja nem mutatott mutagén hatást számos in vitro és in vivo vizsgálatban. Patkányokkal és egerekkel végzett hosszútávú vizsgálatokban nem észleltek karcinogén hatást. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányoknál és nyulaknál nem észleltek teratogén hatást, de embriotoxicitás előfordult patkányok esetében. Magzati testtömeg‐csökkenést, halvaszülést és szülés utáni mortalitást észleltek a maximális humán napi adagot éppen meghaladó dózisok mellett. In vitro, micromolaris koncentrációban a cardialis nátriumcsatornák részleges gátlását figyelték meg. Ennek kapcsolata a venlafaxin túladagolása, illetve metabolizmusának gátlása során észlelt aritmiákkal és kamrafibrillációval nem egyértelmű.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1
Segédanyagok felsorolása
Fobiven 37,5 mg retard kemény kapszula Kapszulatöltet: Cukorgömbök (szacharózt tartalmaz) Etilcellulóz (E462) Hidroxipropilcellulóz Hipromellóz (E464) Talkum (E553b) Dibutil‐szebakát Olajsav Kolloid vízmentes szilícium‐dioxid Kapszulahéj: Zselatin Nátrium‐laurilszulfát Festékek
Cochineal red (E124) Quinoline yellow (E104) Titán‐dioxid (E171) Fobiven 75 mg retard kemény kapszula Kapszulatöltet: Cukorgömbök (szacharózt tartalmaz) Etilcellulóz (E462) Hidroxipropilcellulóz Hipromellóz (E464) Talkum (E553b) Dibutil‐szebakát Olajsav Kolloid vízmentes szilícium‐dioxid Kapszulahéj: Zselatin Nátrium‐laurilszulfát Festékek Orange yellow S (E110) Quinoline yellow (E104) Titán‐dioxid (E171) Fobiven 150 mg retard kemény kapszula Kapszulatöltet: Cukorgömbök (szacharózt tartalmaz) Etilcellulóz (E462) Hidroxipropilcellulóz Hipromellóz (E464) Talkum (E553b)
Dibutil‐szebakát Olajsav Kolloid vízmentes szilícium‐dioxid Kapszulahéj: Zselatin Nátrium‐laurilszulfát Festékek Sunset yellow S (E110) Quinoline yellow (E104) Patent blue (E131) Titán‐dioxid (E171)
6.2
Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3
Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4
Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszerkészítmény nem igényel különleges tárolást.
6.5
Csomagolás típusa és kiszerelése
14, 20, 28, 30, 50,56, 60, 98 és 100 kapszula buborékcsomagolásban (PVC/aluminium). 50 és 100 kapszula HDPE tartályban, HDPE csavaros kupakkal és egy tasak szilikagéllel (nedvességmegkötő hatású). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6
A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: egy keresztes Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Gerot Pharmazeutika GmbH A‐1160 Wien, Arnethgasse 3 Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Fobiven 37,5 mg retard kemény kapszula OGYI‐T‐20570/01
30 x(buborékfóliában)
OGYI‐T‐20570/02
60 x(buborékfóliában)
Fobiven 75 mg retard kemény kapszula OGYI‐T‐20570/03
30 x(buborékfóliában)
OGYI‐T‐20570/04
60 x(buborékfóliában)
Fobiven 150 mg retard kemény kapszula OGYI‐T‐20570/05
30 x(buborékfóliában)
OGYI‐T‐20570/06
60 x(buborékfóliában)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEG ÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2008.május 29.
