!HU000004613T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 613
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/4164 (2006.01)
(21) Magyar ügyszám: E 03 792521 (22) A bejelentés napja: 2003. 08. 22. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030792521 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1545516 A1 2004. 03. 04. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1545516 B1 2008. 09. 03.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20020406351 P 2002. 08. 26.
(73) Jogosult: S.L.A. Pharma AG, 4410 Liestal (CH)
US
(72) Feltaláló: ARMSTRONG, David, Nigel, Atlanta, GA 30328 (US) (54)
A61K 47/06 (2006.01) A61P 17/02 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01) A61K 9/06 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04017962 PCT/GB 03/003692
(74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Helyileg alkalmazható gyógyszerforma, mely legalább 10% metronidazolt tartalmaz fehér vazelinben, és annak használata a végbéltájon és a végbélnyílás környékén
(57) Kivonat
HU 004 613 T2
Helyileg alkalmazható gyógyszerforma, mely legalább 10% metronidazolt tartalmaz fehér vazelinben és an-
nak használata a végbéltájon és a végbélnyílás környékén.
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 613 T2
A jelen találmány tárgya egy olyan gyógyszerészeti készítmény, mégpedig egy elsõsorban helyileg alkalmazható készítmény, amely metronidazolt vagy gyógyászatilag alkalmazható származékát tartalmazza. A továbbiakban a „metronidazol” kifejezés magában foglalja a gyógyászatilag alkalmazható származékait is, hacsak az ellenkezõje a szövegbõl nem nyilvánvaló. Metronidazol (vagy „Flagyl”) egy szintetikus antibakteriális és antiprotozoon hatású antibiotikum, melynek képlete 2¹metil-5-nitroimidazol-1-etanol. Ezt az antibiotikumot sok éve használják szájon keresztül vagy intravénás formában, a vastagbél, a végbél, a végbélnyílás és környékének gyulladásos állapotaiban. A szájon át alkalmazott metronidazolt hagyományosan alkalmazzák gyulladásos bélbetegségek kezelésére (ideértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást is), továbbá az ismeretlen okból létrejött vastag- és végbélgyulladást, valamint a besugárzás szövõdményeként létrejött végbélgyulladást is. Ezenkívül a szájon át bevitt formában alkalmazzák az anális régió gyulladásos betegségeiben is, továbbá végbél körüli berepedések, sipolyok, tályogok, fekélyek, sebészeti beavatkozások utáni sebek kezelésére is. Intravénás formában is alkalmazzák a metronidazolt a vastagbél és a végbél különféle gyulladásos állapotai kapcsán kialakult és a szervezet egészét érintõ fertõzés (szepszis) kezelésére. A metronidazol nem csak antibakteriális, hanem gyulladásellenes hatással is bír, amelynek a lényege nem teljesen tisztázott. A gyógyszert gyulladásellenes hatása miatt különféle bõrbetegségekben is alkalmazzák. A metronidazolt gyakran összefüggésbe hozzák számos komoly mellékhatással, akár szájon keresztül, akár intravénásan alkalmazzuk. Ilyenek a gyomor-bél rendszer részérõl a hányinger, hányás, fémes érzés a szájban vagy a szájüreg gyulladása. Komoly idegrendszeri mellékhatások, végtagbénulás, érzészavar is elõfordulhat. Az idegrendszeri mellékhatások rokkanttá tehetik a beteget, gyakran irreverzíbilisek, és szükségessé teszik a metronidazolkezelés leállítását. Szintén gyakoriak a komoly hematológiai, szív-érrendszeri vagy veseszövõdmények, és ezek az életet veszélyeztetõk is lehetnek. Ezenfelül a szájon át vagy intravénásan alkalmazott metronidazolkezelés opportunista szervezetek, például Candida túlburjánzó szaporodását is eredményezheti. Továbbá a metronidazol kedvezõtlenül befolyásolhatja egyéb gyógyszerek hatását, így az orális antikoagulánsokét (például kumarin), ami végzetes vérzést is okozhat. Helyileg alkalmazott metronidazolt az eddigiekben számos bõrbetegségben alkalmaztak (például rosaceában) vagy hüvelyben alkalmazható készítmény formájában hüvelyfertõzések (például trichomonas) kezelésére. Ezek a készítmények alkoholtartalmú közegben kerültek alkalmazásra és égõ, szúró érzést okoztak, ha a végbélnyílásba vagy annak környékére kerültek. Nygaard és társai [Scand. J. Gastroenterol, 1994 (29, 462–467)] közölnek egy összetételt, ami 0,8% metronidazolt tartalmaz vízben. Ezt bélbõl kialakított húgyhólyagot pótló tömlõ gyulladásának helyi kezelésére alkalmazták.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
Ezért jelen találmány tárgya annak elõnyös megvalósítása, hogy a metronidazolkezelést a gyomor-bél traktus disztális részének bizonyos állapotaiban a nem kívánt mellékhatásokat elkerülve alkalmazhassuk. A jelen találmány elsõdleges szempontjának megfelelõen létrehoztunk egy olyan helyileg alkalmazható készítményt, amely hozzávetõleg 10 súlyszázalékos töménységben tartalmazott metronidazolt, vagy annak gyógyászatilag alkalmazható származékát, nem vizes gyógyászatilag alkalmazható vivõanyagban, mely utóbbi legalább egy szénhidrogén-vegyületet tartalmaz. A koncentrációk a készítmény teljes súlyára vonatkoznak. Elõnyös szerves vivõanyag. Elõnyösen legalább két félszilárd telített szénhidrogén-vegyület keverékét tartalmazza a vivõanyag. Példa az alkalmas vivõanyagra a fehér vazelin (USP), melyet fehér lágy paraffin néven is ismernek (BP). Egyéb alkalmas vivõanyagok cink-oxidot, vazelint, aquaphort (ásványi olaj, cerezin-vazelin és lanolin összetételû), lanolint vagy petróleumalapú vivõanyagot tartalmaznak. A készítmény lényegében metronidazolból és vivõanyagból állhat. Azonban a hatásosság növelése céljából terápiás adagban legalább egy másik anyagot is hozzáadhatunk az készítményhez. Hozzáadható anyagok lehetnek szteroidok, például hidrokortizon vagy gyógyászatilag alkalmazható származéka; fájdalomcsillapítók, elsõsorban az amid- vagy észtercsoportból, amilyen a pramoxin vagy a benzokain; antibakteriális vagy antivirális mikrobaellenes szerek, például ciprofloxacin, amoxicillin- klavulánsav, eritromicin, tetraciklin, klindamicin vagy doxiciklin; olyan anyagok, melyek elõsegítik a bõr védelmét vagy akadályozzák a károsodását, például E¹vitamin, aloe, cink-oxid vagy más bõrvédõ krém; gyulladásgátló anyagok, melyet kiválaszthatunk az aminoszalicilsav, ibuprofen, szulindak, piroxikam vagy diflumizal vegyületek közül; és hasmenés elleni vegyületek, amilyen a bizmutsó. A kiegészítõ antibiotikus vagy antivirális gyógykezelés hozzáadódhat a metronidazol antibiotikus hatásspektrumához (Grampozitív, Gram-negatív, aerob v. anaerob, antivirális). A helyileg alkalmazható készítmény elõnyösen alkalmazható formában van a vastagbél, a végbél, a végbélnyílás környékén és a végbélcsatornában való direkt alkalmazáshoz. Az alkalmas formák közé tartozik a beöntés, a kúp, a kenõcs, az oldat, gél, hab, vagy a krém. Elõnyösen alkalmazható a kenõcs és a beöntés. A kenõcs, oldat, gél vagy krém formákat olyan káros állapotokban lehet kezelésre használni, melyek a perianális környéket és a végbelet-végbélnyílást érintik, beleértve a Crohn-betegséget és az aranyérmûtét utáni állapotokat. A kúp, hab és beöntés alkalmazási formákat olyan kóros gyulladásos állapotok kezelésére használhatjuk, melyek a vastagbelet és végbelet érintik (Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás), besugárzás utáni végbélgyulladásban, ismeretlen okú vastag- és végbélgyulladásban és a sebészetileg bélbõl kialakított hólyagot pótló tömlõ gyulladásában. Példák lehetnek a következõk a beöntéshez alkalmas vivõanyagokra (a kizárólagosság igénye nélkül): nátrium-klorid
1
HU 004 613 T2
és 1%¹os metil-cellulóz; propilénglikol és 2%¹os metilcellulóz-gél; glicerin, 2%¹os metil-cellulóz-gél (benntartható beöntés); C bázis, glicerin, 2%¹os metilcellulóz-gél, zöld szappan, mikronizált szilikongél; 2% metil-cellulóz-gél és tisztított víz; nátrium-klorid, tisztított víz, nátrium-hidroxid; xantángumi, tisztított víz, 2%¹os metil-celllóz-gél; karbopol, xantángumi; metocel, 1%¹os poliszorbát. A helyileg alkalmazható készítmény emberi vagy állati test kezelésére egyaránt használható. A feltaláló azt is felismerte, hogy a készítmény nemcsak a vastagbél, végbél, végbélnyílás és környékének kezelésére alkalmas, hanem a gyomor-bél traktus alsó részén végzett mûtétek után elõsegíti a betegek gyógyulását is, azáltal, hogy csökkenti a fájdalmat, a gyulladást és a vizenyõs duzzanatot, elõsegíti a sebgyógyulást, és megszünteti a szöveti keményedést és a kötõszövet-sarj szövet szaporulatot. A jelen találmány másik szempontja, hogy kiterjeszti a metronidazol vagy gyógyászatilag alkalmazható származékainak alkalmazását olyan nem vizes, helyileg alkalmazható készítmény elõállítására, amelyben a metronidazol töménysége körülbelül 10 súly%, a végbelet és környékét érintõ Crohn-betegség kezelése céljából. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására a vastag- és végbél, a végbélnyílás és környéke kóros állapotaiban fellépõ fájdalom csökkentésére. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható olyan gyógyszer elõállítására, amely csökkenti a fájdalmat a vastagbél, végbél, végbélnyílás és környéke sebészeti mûtéte után. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható olyan helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására, amely csökkenti a gyulladást a vastagbél, végbél, végbélnyílás és környéke sebészeti mûtéte után. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható olyan helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására, amely elõsegíti a sebgyógyulást a vastagbél, végbél, végbélnyílás és környéke sebészeti mûtéte után. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható olyan helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására, amely csökkenti a vizenyõt a vastagbél, végbél, végbélnyílás és környéke sebészeti mûtéte után. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható olyan helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására, amely visszafordítja a szöveti keményedést és a kötõszövet-sarj szövet burjánzást a vastagbél, végbél, végbélnyílás és környéke sebészeti mûtéte után. A helyileg alkalmazható készítmény úgy tûnik, különösen hatékony anorektális mûtétek esetén. A helyileg alkalmazható készítmény elõsegíti például a gyógyulást aranyér-eltávolítás, sipolykiirtás, végbélrepedés mûtéte, záróizom bemetszése, záróizom helyreállító
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
mûtéte, vagy tályog feltárása és drénezése után. A találmány különösen hatékony aranyérmûtétet követõen. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására a vastagbél, a végbél, a végbélnyílás és környéke kóros állapotainak kezelése céljából. Kezelhetõ kóros állapot például a gyulladásos bélbetegség, a fekélyes vastagbélgyulladás, a végbél körüli Crohn-betegség, a besugárzás utáni végbélgyulladás, az ismeretlen eredetû („idiopátiás”) vastagbélvégbél gyulladás vagy az ileumból sebészetileg kialakított vizelettartó tömlõ gyulladása. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására végbél és végbél körüli bõrhiányok és fekélyek kezelése céljából. A fekély lehet például fertõzéses vagy gyulladásos, és indukálhatja HIV vagy sugárzás. A fekély lehet erozív fekély, amit krónikus hasmenés vagy anorektális inkontinencia okoz. A fekélyek kapcsolódhatnak gyulladásos bélbetegségekhez. Metronidazol vagy egy gyógyászatilag alkalmazható származéka felhasználható helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására végbél körüli fertõzés, gyulladásos folyamat kezelése céljából. Ilyen folyamat például a végbél körüli tályog, a végbél berepedése, a verejtékmirigy gyulladása, a szõrtüszõ körüli tályog vagy tasak. A gyógyszer a készítmény elsõ szempont szerinti ismertetésénél leírt bármely alkalmas kombinációban, annak bármely – vagy az összes – jellegzetességével, tulajdonságával rendelkezhet. A találmány továbbá kezelési eljárásokat is felölel az elsõ szempontnál leírt helyileg alkalmazható készítmény alkalmazására a fent említett kóros állapotok és javallatok esetén. A metronidazol adagja minden egyes alkalmazásnál elõnyösen körülbelül 125 és körülbelül 1250 mg közötti, még elõnyösebben körülbelül 125 és körülbelül 375 mg között, legelõnyösebben 250 mg fölött. A legelõnyösebb dózis 2,5 cm3 10 súly% metronidazoltartalmú kenõcs alkalmazásán alapul. A készítményt naponta 2–4 alkalommal, legcélszerûbben háromszor alkalmazzuk. Anélkül, hogy bármely különleges elmélet mellett elköteleznénk magát, a feltaláló úgy gondolja, hogy a metronidazol helyileg alkalmazható formában közvetlenül helyileg alkalmazva a megbetegedett vagy egyéb módon érintett területre elsõsorban helyi hatást eredményez. Csak igen csekély felszívódást lehet észlelni, és így az általános mellékhatások nem jelentkeznek. Ezenfelül nagyobb adag metronidazolt alkalmazhatunk egyenesen a megbetegedett vagy egyébként érintett területre, így is megnövelve a kezelés hatásosságát. Olyan készítmények, amelyek a metronidazolt gél, krém, kenõcs, oldat, hab vagy kúp formában tartalmazzák, felhasználhatók a végbél alsó részeiben olyan kóros állapotok kezelésére, amilyen a végbél körüli Crohn-betegség, mûtétet követõ sérülések, fekélyek, tályogok, berepedések vagy sipolyok. Ezenfelül a metronidazol beöntés formájában is alkalmazható a végbél
1
HU 004 613 T2
és a vastagbél felsõbb szakaszaiban jelentkezõ kóros állapotok kezelésére, így gyulladásos bélbetegségeknél, besugárzást követõ végbélgyulladásnál, ismeretlen eredetû „idiopátiás” végbél-vastagbél gyulladásnál, és sebészetileg ileumból kialakított vizelettartó tömlõ gyulladásánál. A következõkben példákkal világítjuk meg a jelen találmányt, amelyek azonban semmiképpen sem kívánják a találmány oltalmi körét korlátozni, amelyet a szabadalmi igénypontokban határoztunk meg. 1. példa – Eljárás készítmény elõállítására 100 g metronidazolport (USP) összekeverünk 900 g fehér vazelinnel (USP) és a keveréket megfelelõ keverõgépen („kenõcsmalom”) áthajtva 10 súly%¹os puha és könnyû szerkezetû metronidazolkészítményt kapunk. 2. példa – Aranyérmûtét utáni állapot Húsz beteget tanulmányoztunk, akik 3. vagy 4. fokú aranyérbetegségben szenvedtek jelentékeny külsõ aranyerekkel, a végbél berepedésével vagy anélkül. Kizártuk az olyan betegeket a tanulmányból, akiknél idegrendszeri hiánytünetek, idült fájdalom szindróma volt megállapítható, és azokat is, akik rendszeresen szedtek kábító hatású fájdalomcsillapítót. A tanulmányba besorolásuk elõtt – tájékoztatást követõen – minden beteg beleegyezését adta. A betegeknél általános érzéstelenítésben, „fordított zsebkés” helyzetben zárt háromnegyedes, „Harmonic Scalpel” szikével végrehajtott aranyérteltávolítás történt. Mindegyik mûtétet ugyanaz a sebész végezte (DNA). Olyan betegeknél, akiknél a repedés kimetszésére és a záróizom bevágásra is szükség volt, a „Harmonic Scalpel” lapos pengéjét használták a repedés kauterizálására, és azt, bal oldali belsõ záróizomzat bemetszést követõen a repedés felsõ végéig kiterjesztették. A betegeket sorsolás útján a mûtét elõtt két csoportba osztottuk. Egyszeri vak módszert alkalmaztunk pénzérme feldobással. Az elõállító gyógyszertárból kaptuk a 10 súly%¹os metronidazolt hatástalan vivõanyagban, vagyis az elsõ példának megfelelõen kiszerelt készítményt, valamint azonos tubusokban a csak fehér vazelint tartalmazó vivõanyagot. A tanulmányban részt vevõ kezelt és kontrollbetegek naponta háromszor kaptak a sebészetileg érintett területre 2,5 ml¹t a megközelítõleg 10 súly% metronidazolt tartalmazó készítménybõl, illetõleg azonos mennyiséget a csak hatástalan vivõanyagot tartalmazó készítménybõl, ülõfürdõ vagy meleg borogatás alkalmazása után. Minden beteget elláttunk tablettánként 10 mg hidrokodont tartalmazó narkotikus fájdalomcsillapítóval; délutántól 4–6 óránként 1 tablettát vehettek be; összesen 25 tablettát kaptak. Utasítás szerint rostokat tartalmazó táplálékkiegészítõt fogyasztottak kétszer naponta (Konxilt). Továbbá 30 ml paraffinolajat és szájon keresztül megfelelõ mennyiségû folyadékpótlást kaptak. A mûtét utáni fájdalom erõsségét vizuális analóg pontrendszer (VAS) segítségével értékeltük; a beteg a kérdõívet maga töltötte ki a mûtét utáni 1., 2., 7., 14. és
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
28. napon. A betegek mindkét csoportban a fájdalomerõsséget 0¹tól (nincs fájdalom) 10¹ig (nagyon erõs fájdalom) sorolták be. A 24 óra alatt bevett fájdalomcsillapító mennyiségét, a hidrokodontabletták számát szintén a betegek jegyezték fel az 1., 2., 7., 14. és 28. napon. A mûtét után két, illetve négy héttel a betegek állapotát kiértékelték, és a négy hetes vizit alkalmával a kiegészített ûrlapokat összegyûjtötték. Az átlagos fájdalmat jelzõ számokat a két csoportban Wilcoxon-teszttel hasonlították össze. A bevett narkotikus fájdalomcsillapító tabletták számát a két csoportban két mintás t¹teszttel hasonlították össze. A sebgyógyulást az operáció helyérõl kéthetenként készített jó minõségû, színes, digitális felvétellel értékeltük ki. A tanulmány végén három sebész egymástól függetlenül „vakon” értékelte a sebészeti metszések állapotát. A metszéseket három különbözõ kategóriában rangsorolták; A, mûtétet követõ vizenyõ a metszésnek megfelelõen; B, elsõdleges, illetve másodlagos sebgyógyulás; és C, teljes sebgyógyulás. Mindegyik kategóriában (A, B és C) mindhárom sebész rangsorolta a húsz felvételt, és minden egyes felvétel átlagos értékét kiszámították (rangsorolták). Így mind a húsz felvétel rangsorolást kapott az A, B és C kategóriákban. Ezeket az értékeket összehasonlították a metronidazollal kezelt, és a kontrollcsoportban a Man–Whitney U¹teszt alkalmazásával. Húsz beteget soroltak be a mûtét elõtt a tanulmányba. Tíz beteg kapott 10% metronidazolt tartalmazó készítményt és tíz beteg hatóanyag nélküli vivõanyagot. Az utánkövetés során egyetlen beteg sem morzsolódott le. A két csoport összehasonlítható volt a kor, nem, az aranyérbetegség foka és a hozzá társult végbélrepedés figyelembevételével. Három betegnek volt végbélrepedése a metronidazol csoportban és négy betegnek a kontrollcsoportban; ezeknél az aranyér-eltávolításon kívül a zárógyûrû bemetszése és a repedés kimetszése is megtörtént. Nem volt szignifikáns különbség a fájdalmat jelzõ pontszámokban a metronidazol és a kontrollcsoport között a mûtét elõtt és a mûtét utáni 1. és 2. napon. A metronidazollal kezelt betegek szignifikánsan kisebb fájdalmat jeleztek a 7. és 14. napon a kontrollcsoporthoz képest. (P<0,01, illetõleg P<0,05). Nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a 28. napon. Nem volt szignifikáns különbség a narkotikus fájdalomcsillapító iránti igényben a metronidazol és a kontrollcsoport között az 1. és 2. mûtét utáni napon. A metronidazollal kezelt betegek szignifikánsan kevesebb narkotikus fájdalomcsillapítót igényeltek a 7. napon a kontrollbetegekhez viszonyítva (P<0,05). A csoportok közt nem volt szignifikáns különbség a 14. és 28. napon. A sebgyógyulás a metronidazol csoportban szignifikánsan jobb volt, mint a kontrollé, az A kategóriában rangsorolva (mûtét utáni vizenyõ) (P<0,01) és a C kategóriában (teljes gyógyulás) (P<0,05). Nem volt különbség a csoportok közt, ha a B kategória szerint
1
HU 004 613 T2
rangsoroltuk õket (elsõdleges vagy másodlagos sebgyógyulás. 3. példa – A végbelet és a végbélnyílást érintõ nehezen kezelhetõ Crohn-betegség Az 1. példában leírt módon készített 10 súly%¹os metronidazolt tartalmazó helyileg alkalmazható készítménnyel elõretekintõ pilótatanulmány keretében kezeltünk nehezen kezelhetõ, végbélre lokalizált Crohn-betegeket. Három betegrõl számolunk be: az egyik betegnél már az elsõ vizsgálatnál gyanús volt, hogy abban a betegségben szenved (1. beteg) és két további elõször nem gyanított esetben derült ki a betegség, miután rutin végbélmûtéten estek át. A granulómás szövetet mindhárom esetben szövettani vizsgálat azonosította. Az 1. beteg, 36 éves férfi, a végbél mellsõ középvonalában elhelyezkedõ repedésbõl eredõ vérzés és nyálkás váladékozás miatt jelentkezett. Végbélre lokalizált Crohn-betegség gyanúja merült fel. Általános érzéstelenítésben elvégzett vizsgálat és a mûtét alatt kivitelezett vastagbéltükrözés normális vastagbelet és egy granulómás végbélrepedést mutatott, amelybõl szövettani mintavétel történt. A minta szövettani vizsgálata megerõsítette a nem elsajtosodó granulómás szövet jelenlétét. A betegnél azonnal helyi 10%¹os metronidazolkezelést kezdtünk az 1. példában leírt módon. A 2. beteg, 78 éves nõ, végbélvérzés miatt jelentkezett, amely kicsúszott elsõ aranyerekbõl eredt; külsõ aranyerei is voltak. A beteg három évvel ezt megelõzõen báriumos beöntést kapott és a röntgenvizsgálat akkor normális viszonyokat mutatott. Nem mutatott javulást rostbevitelt és megnövekedett folyadékbevitelt követõen, ezért sebészeti aranyér-eltávolítást ajánlottunk. A mûtét elõtt elvégzett hajlékony szigmoidoszkópos vizsgálat nem fedett fel Crohn-betegségre utaló bizonyítékot a végbélben és a szigma-bél alsó részén. A betegnél zárt, háromnegyedes aranyér-eltávolítás történt az ártalmatlannak tûnõ aranyérbetegség miatt. Az eltávolított anyag kórszövettani vizsgálata ezután nem elsajtosodó granulómás szövet jelenlétére derített fényt. A mûtét után a beteg sebmetszései nagyon fájtak, tömöttek lettek, úgy tûnt, hogy granulómásak, és nem gyógyultak. A betegnél naponta háromszor helyi 10%¹os metronidazolkezelést kezdtünk az 1. példának megfelelõen, és megkíséreltünk ily módon úrrá lenni a fájdalmán, és meggyógyítani a metszéseket. A 3. beteg, 78 éves nõ, végbélvérzés miatt jelentkezett. Végbélrepedésre utaló tünetei is voltak. A hátsó középvonalban berepedést észleltünk. Rostpótlással és bõ folyadékbevitellel kezeltük a beteget, amire azonban két hét után sem javult. A mûtét közben vastagbéltükrözést és érzéstelenített állapotban vizsgálatot végeztünk, amely normálisnak tûnõ vastagbelet, mély hátsó-középvonalban elhelyezkedõ berepedést és a bal hátsó oldalsó vonalban a zárógyûrûn áthaladó sipolyt mutatott. A repedést kauterizáltuk, a hátsó-oldalsó belsõ zárógyûrû szétválasztása után egy dréncsíkot helyeztünk a sipoly maradványába. A szövettörmelék kórszövettani vizsgálata el nem sajtosodó granulóma jelenlétét mutatta, és ez a végbél-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
re kiterjedõ Crohn-betegségnek felelt meg. Mûtét után a betegnek igen erõs fájdalmai voltak vérzés és beszûrõdés kíséretében, és a mûtéti sebzés sem gyógyult. Az 1. példa szerint helyileg alkalmazható 10 súly%¹os metronidazolt tartalmazó készítménnyel kezelést indítottunk a gyógyulás elõsegítése és a fájdalom csökkentése céljából. Mindhárom beteg végbéltáji fájdalma drámai gyorsasággal csökkent; a mûtét utáni beszûrõdés és a granulómás szövet három héten belül a helyi metronidazolkezelés megindítása után jelentõsen visszafejlõdött. Két beteg (a 2. és 3. páciens) rövid ideig szájon keresztül is szedett Flagylt, de hányingerük volt és nem tapasztaltak javulást; a kezelést abbahagytuk, még mielõtt a helyi metronidazolkezelést elkezdtük. Egyetlen beteg sem kapott ezenkívül antibiotikus, gyulladásellenes, vagy az immunrendszert elnyomó kezelést. Az 1. betegnek mellsõ végbélrepedése volt. Kétheti helyileg alkalmazott metronidazolkezelés után jelentõs javulásról számolt be a fájdalmat és a végbélváladékozást illetõen. Érzéstelenítésben ismételt vizsgálat történt három héttel késõbb, és ez a szöveti vizenyõ és a granulómás szövet drámai visszafejlõdését mutatta. Ezenfelül az a granulóma, amelybõl kezdetben vettünk szövettani vizsgálatra mintát, felszívódott, és már semmi sem volt látható belõle a második szövettani mintában, amelyet 3 hetes helyi metronidazolkezelés után vettünk. A 2. beteg a fájdalom drámai csökkenésérõl számolt be, és a sebgyógyulása 2 heti helyi metronidazolkezelés után jelentõsen elõrehaladt. Négy héttel késõbb végbélbetegsége tünetmentessé vált. Hasonlóképpen a 3. beteg helyi metronidazolkezelés közben két héten belül a fájdalom drámai csökkenését észlelte, és a sebzés állapota sokat javult. A negyedik héten a granulációs szövet és a beszûrõdés felszívódott, és ezért a drenázst el lehetett távolítani. A hatodik héten a metszések begyógyultak, semmi jele nem volt idült, megmaradó sipolynak, és a betegnek végbélbetegségre utaló tünete sem volt. Egyetlen beteg sem tapasztalt mellékhatást a helyileg alkalmazott metronidazoltól. Két betegnél (2. és 3. beteg) a végbél körüli bõr enyhén vörössé és fényessé vált, ez azonban kellemetlen tünetet nem okozott. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány nem korlátozódik azokra a részletekre, melyeket az elõnyös megvalósításokkal kapcsolatban az elõbbiekben (fenti példákban) leírtunk; és hogy ezért számos módosítása és változata alkalmazható, anélkül hogy eltérnénk a találmány oltalmi körétõl, ahogy azt a következõ szabadalmi igénypontokban meghatároztuk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Helyileg alkalmazható készítmény, amely metronidazolt vagy annak gyógyászatilag alkalmazható származékát tartalmazza körülbelül 10 súly% mennyiségben egy gyógyászatilag alkalmazható nem vizes vivõanyagban, ahol a vivõanyag legalább egy szénhidro60 gén-vegyületet tartalmaz. 55
5
1
HU 004 613 T2
2. Az 1. igénypont szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amelyben a vivõanyag legalább két félszilárd telített szénhidrogén-vegyület keverékét tartalmazza. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amelyben a vivõanyag fehér vazelint (USP) tartalmaz. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amely tartalmazza továbbá legalább egy szteroid terápiásan hatékony mennyiségét. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amely tartalmazza továbbá legalább egy fájdalomcsillapító szer terápiásan hatékony mennyiségét. 6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amely tartalmazza továbbá legalább egy mikrobaellenes szer gyógyászatilag hatékony mennyiségét. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amely tartalmazza továbbá legalább egy olyan anyag terápiásan hatékony mennyiségét, ami vagy elõsegíti a bõr gyógyulását vagy gátolja annak károsodását. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amely tartalmazza továbbá legalább egy gyulladáscsökkentõ szer terápiásan hatékony mennyiségét. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amely tartalmazza továbbá
5
10
15
20
25
2
legalább egy hasmenés elleni szer terápiásan hatékony mennyiségét. 10. Az 1. igénypont szerinti helyileg alkalmazható készítmény, amely alapvetõen metronidazolt tartalmaz hozzávetõleg 10 súly%-ban fehér vazelin (USP) vivõanyagban. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti helyileg alkalmazható készítmény, emberek vagy állatok kezelésében való alkalmazásra. 12. A metronidazol vagy gyógyászatilag alkalmazható származéka alkalmazása nem víztartalmú, helyileg alkalmazható gyógyszer elõállítására a végbél és végbél körüli tájék Crohn-betegségének kezelésére, amelyben a metronidazol koncentrációja hozzávetõleg 10 súly%. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer végbélmûtétet követõ felhasználásra készült. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, a végbél és környékének mûtéte után kialakult vizenyõ csökkentése céljából. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a sebészeti mûtét a következõk közül választott: aranyér-eltávolítás, sipolyfeltárás, repedéskimetszés, a záróizomzat bevágása, záróizomzaton plasztikai mûtét vagy bemetszés és drénezés. 16. A 13–15. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a sebészeti mûtét az aranyér-eltávolítás. 17. A 12–16. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmazza.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
