10. Fejezet: KALAPOS GOMBÁK OKOZTA MÉRGEZÉSEK (mycetoxikózisok)

10. Fejezet: KALAPOS GOMBÁK OKOZTA MÉRGEZÉSEK (mycetoxikózisok) A. A GOMBAMÉRGEZÉSEK ÁLTALÁNOS JELLEMZŐI B. A GOMBAMÉRGEK CSOPORTJAI – feltétlen és feltételes mérgek C. A GOMBAMÉRGEK ÉS AZ OKOZOTT MÉRGEZÉSEK JELLEMZŐI I. FELTÉTLEN GOMBAMÉRGEK 1. Ciklopeptidek: -amanitin, falloidin, viroizin 2. Monometil-hidrazin származékok: giromitrin és metabolitjai 3. Bipiridinek: orellanin, orellin 4. Izoxazol származékok: muszcimol, iboténsav, muszkazon 5. Szerotonin analógok (hallucinogén gombamérgek): pszilocibin, pszilocin, beocisztin 6. Muszkarin 7. Gyomor-bélhuzam irritánsok II. FELTÉTELES GOMBAMÉRGEK 1. Koprin 2. A paxillus szindrómát okozó allergének 3. A sárgászöld pereszke ismeretlen miotoxinja

D. A GOMBAMÉRGEZÉSEK DIFFERENCIÁLDIAGNÓZISA E. FÜGGELÉK 1. Egy gombaméreg – a giromitrin – és két daganatellenes szer – a dacarbazin és a temozolomid – hasonlósága: diazometánt, majd genotoxikus metabolitot (metilkarbónium iont) képeznek. 2. A szilibinin, a gyilkos galóca mérgezés kezelésére alkalmazott májvédő gyógyszer. 3. Néhány mérgező gomba fényképe

GOMBAMÉRGEZÉSEK

2

A. A GOMBAMÉRGEZÉSEK ÁLTALÁNOS JELLEMZŐI Sokféle gomba tartalmaz mérgező hatású vegyületeket, toxinokat. Nem minden olyan megbetegedést nevezünk gombamérgezésnek, amit gombás étel fogyasztása okozott, hiszen a gombák sejtfalában található kitin nem emészthető, és okozhat gyomorpanaszokat, hányingert (különösen kisgyerekekben). Ismeretlen hátterű egyéni intolerancia ehető gombák ellen is kifejlődhet. Csak azokat az eseteket soroljuk ide, amelyeket a gombák saját toxinjai okoznak. Az egyes gombák méreganyag tartalma termőhelytől, évszaktól függően akár jelentősen is változhat. Gombamérgezés gyanúja esetén meg kell próbálni az elfogyasztott gombás ételből vagy a tisztítási hulladékból mintát szerezni, így lehetőség szerint azonosítani a mérgezést okozó gombát. A mérgezési tünetek jelentkezéséig eltelt időnek szerepe van a mérgezés kimenetelében. A toxikus tüneteket hosszú lappangási idővel okozó gombák gyakran okoznak súlyos, akár halálos kimenetelű mérgezést, míg a rövid lappangási idejű gombamérgek csak nagyon ritkán. Előbbiek esetén a méreganyag már felszívódott, dekontaminálás nem segít, a méreg már jelentős károsodásokat okoz, mire a tünetek jelentkeznek. Utóbbiak esetén a rövid lappangás miatt a mérgezett rendszerint időben kórházba kerül, dekontaminálás révén a még fel nem szívódott méreg eltávolítható.

B. A GOMBAMÉRGEK CSOPORTJAI – feltétlen és feltételes mérgek TOXIN

GOMBA

CÉLSZERV

Lappangás

I. Feltétlen gombamérgek: mérgező adagban fogyasztva mindenképpen toxikus tüneteket okoznak Galócák: Amanita phalloides, A. verna, A. virosa 1 pl. -amanitin, falloidin, Tőkegombák: Galerina marginata, G. autumnalis viroizin Egyes őzlábgombák: Lepiota spp. Ciklopeptidek

Bélmucosa, máj, vese

Hosszú, 6-24 óra

Máj, KIR

Hosszú, 6-24 óra

Pókhálósgombák: Cortinarius orellanus, C. splendens, C. rubellus

Vese

Hosszú, 2-21 nap

Légyölő galóca: Amanita muscaria Párduc galóca: Amanita pantherina

KIR

Rövid, 0,5-3 óra

Szerotonin analógok 5 pl. pszilocibin

Badargombák: Psilocybe mexicana, P. semilanceata, P. baeocystis, Trágyagombák: Panaeolus venenosus, P. campanulatus

KIR

Rövid, 0,5-4 óra

6 Muszkarin

Susulyka-félék: Inocybe rimosa, I. geophylla Tölcsérgomba-félék: Clitocybe dealbata, C. rivulosa

Simaizom, mirigyek, szív

Rövid, 15-60 perc

2 3 4

Metil-hidrazinok pl. giromitrin

Bipiridinek pl. orellin, orellanin

Izoxazolok pl. iboténsav, muscimol

Papsapkagomba-félék: Gyromitra esculenta, G. gigas, G. fastigiata

Tinóru-félék: Boletus satanas, B. luridus Világító tölcsérgomba: Omphalotus olearius Bél 7 GI irritánsok Döggombák: Entoloma lividum, E. sinuatum, E. icterinum; és sok más II. Feltételes gombamérgek: csak bizonyos körülmények között okoznak toxicitást DiszulfiramRáncos tintagomba: Coprinus atramentarius 1 Koprin szerű hatás 2

Ismeretlen allergén vegyületek

3 Ismeretlen miotoxin

Begöngyöltszélű cölöpgomba: Paxillus involutus Sárgászöld pereszke: Tricholoma equestre

Rövid, ¼-2 óra

Rövid, 0,5-2 óra

Immunkomplexmediált hemolízis

Rövid, 1-2 óra

Vázizom bántalom

Hosszú, 3-4 nap

GOMBAMÉRGEZÉSEK

3

C. GOMBAMÉRGEK, A GOMBAMÉRGEZÉSEK JELLEMZŐI ÉS TERÁPIÁJA I. FELTÉTLEN GOMBAMÉRGEK 1. Ciklopeptidek: -amanitin, falloidin, viroizin és mások Ebbe a csoportba tartoznak: – amatoxinok (oktapeptidek, típusképviselőjük az -amanitin – LD50 egérben: 0,3 mg/kg, i.p.) – fallotoxinok (heptapeptidek, típusképviselőjük a falloidin – LD50: 2 mg/kg) – virotoxinok (heptapeptidek, típusképviselőjük a viroizin – LD50: 2,5 mg/kg)

3,4-(OH)2-D-Ile

5-OH-Trp

Gly

Ile

4-OH-Pro

D-Asn

Cys

Gly

Az -amanitin szerkezete

Gombák, amelyek -amanitint termelnek: – Galócák: gyilkos galóca (Amanita phalloides; ld. fénykép); fehér galóca (A. verna); hegyeskalapú galóca (A. virosa); stb. Fajtól függően a kalap színe sárgás-barnástól a zöldes árnyalatig terjed, illetve fehér. Spóratartó lemezei fehérek, ellentétben a csiperkékkel, amelyeknek a lemezei idővel megsötétednek. Tönkje karcsú, hengeres, rendszerint jól fejlett gallér és mindig jelentős méretű burokmaradvány (bocskor) jellemzi. Bocskoros, galléros, fehér spóratartó lemezes gombához soha ne nyúljunk! – Tőkegombák: őszi tőkegomba (Galerina autumnalis); fenyő tőkegomba (G. marginata) stb. – Kistermetű őzlábgombák: húsbarnás őzlábgomba (Lepiota brunneoincarnata); vörhenyes őzlábgomba (L. subincarnata); stb. a. Toxikokinetika: A ciklikus peptidek hőstabil toxinok, erősen mérgezőek, különösen az amatoxinok (- és -amanitin). Az amatoxinok nem emésztődnek, mert D-konfigurációjú aminosavakat tartalmaznak. Részlegesen, de gyorsan felszívódnak a béltraktusból, erősen kötődnek plazmafehérjéhez, ennek ellenére gyorsan megoszlanak szövetek közt. A felszívódott toxinok jelentős része (~85%) kiürül a vizelettel az expozíciót követő első 6 órában, míg a maradék sokkal lassabban ürül (de az okozott toxicitásért ez a hányad felelős!). Jellemzően mire a mérgezési tünetek kialakulnak, a méreg a plazmában ki sem mutatható. A virotoxinok és a fallotoxinok felszívódása sokkal rosszabb. b. Célszerv: Elsősorban azokat a sejteket károsítják, amelyek közvetlen kapcsolatba lépnek a mérgekkel, így a bélhámsejteket, a májsejteket és a vese proximális tubulus (PT) sejteket. A méreg felszívódásakor a bélhámsejtekbe jut először az amanitin és a falloidin, ezért jelentkeznek először a GI tünetek. A parenterálisan adott toxin nem okoz GI tüneteket. A májsejtek (hepatociták) a szabad (fehérjéhez nem kötött) toxint a szinuszoidális membránjukon a Na-függő taurokolát transzporteren (NTCP) és a szerves anion transzportáló polipeptiden (OATP) keresztül veszik fel a plazmából. A periszinuszoidális sejtek a májban (nagyon fontosak a máj regenerációjában) és a vese PT sejtjei a fenesztrált kapillárisokon át a fehérjéhez kötött toxint veszik fel endocitózissal. Ha az amanitint eleve fehérjéhez kötve (albuminhoz vagy specifikus antitesthez) injektáljuk kísérleti állatoknak, csak a periszinuszoidális és a vese PT sejtek károsodnak, azok azonban fokozottan. A károsító hatásért azonban ez esetben is a szabad toxin a felelős, hiszen a fehérjével konjugálódott amanitin az endocitózist követően lizoszómába kerül, ahol a fehérje lebomlik, és a méreg felszabadul. Becsült emberi halálos adagja: ~0,1 mg/kg. A fallotoxinok és a virotoxinok egyaránt májkárosítók, gátolják az epetermelést, és vérzéses nekrózist idéznek elő. c. A toxikus hatás mechanizmusa: Az amatoxinok mérgező hatásáért az RNS-polimeráz II gátlása felelős (két nukleotid beépítése közötti transzlokációt gátolja). Ez az enzim termeli a fehérjeszintézist irányító mRNS-eket. Mivel így a fehérjeszintézis megbénul (nincs mRNS), a mérgezés következtében a sejt nem képes regenerálódni, nekrotikusan elhal. A fallotoxinok és a virotoxinok a G aktin polimerizációját idézik elő, és stabilizálják az F aktin szerkezetét, gátolják annak depolimerizációját. A citoszkeleton károsítása zavarja a transzporterek beépülését a májsejtek kanalikuláris membránjába, valamint a kanalikulusok ritmikus kontrakcióit. Emiatt az epetermelés megszűnik (cholestasis).

GOMBAMÉRGEZÉSEK

4

d. Mérgezési tünetek: Az első tünetek a gomba elfogyasztása után csak hosszú idő múlva (6-24 óra, átlag 1012) jelennek meg. Először GI tünetek: hányinger, hányás, erős hasmenés, amelyeket főleg a fallotoxinok okoznak. 1-2 napos látszólagos javulás (de a máj és a vese károsodása közben folyamatosan zajlik!) után jelentkeznek az ún. hepato-renális fázis tünetei: sárgaság, hipoglikémia, zavartság (hepatikus kóma), ill. oliguria, anuria, urémia. A máj és a vese elégtelen működése következtében a mérgezett 4-7 nap alatt meghalhat. Ha a mérgezési tünetek rövid lappangás (1-2 óra) után jelentkeznek, az súlyos mérgezést vagy (szerencsés esetben) kevert mérgezést jelenthet. e. Diagnózis: – Anamnézis + tünetek alapján. – Labor: máj- és vesefunkció zavarok jelei a szérumban, -amanitin kimutatása RIA-val (ritkán használt módszer, de nagyon érzékeny: 0,5 ng/ml), HPLC-s módszerekkel vizeletből, esetleg szérumból. – Ha elérhető: spóraazonosítás hányadékból, gyomornyálkahártya-kaparékból. f. Terápia: – Dekontaminálás: A legjobb hatás akkor várható, ha a mérgezéstől nem telt el 4 óránál több. Gyomormosás (eltávolítja a visszamaradt gombadarabokat), aktív szén duodenum szondán át. – A méreg eliminációja: fokozható hemoperfúzióval (viszonylag kevéssé hatékony), plazmaferezissel és ún. molekuláris adszorbens recirkulációval (fehérjéhez kötött anyagokat is képes eltávolítani, viszonylag hatékony). Dialízis nem jó, mert a méreg fehérjéhez kötött. – Támogató kezelés: szilibinin tartalmú injekció (Legalon Sil), amely igazoltan javítja a túlélés esélyét (ld. 2. függelék). Ezen kívül N-acetilcisztein adható. Amennyiben a máj és a vese működése nem áll helyre, szervátültetésre is sor kerülhet. Urémia esetén hemodialízis a veseműködés támogatására. g. Megjegyzés: A gyilkos galóca, de számos feltételesen (főzve, sütve) ehető galócaféle is (piruló galóca: Amanita rubescens, szürke selyemgomba: Amanita vaginata, rőt selyemgomba: Amanita fulva) hőlabilis méreganyagokat is tartalmaz, amelyek hemolízist okoznak.

CH3 H3 C CH N

giromitrin

N CHO H2O

H3C

H3C CHO

CH3

MFH H2 N

N

CH3

HO

N H

CHO

CH3 N

CH3 N H

N CHO

NAT

HCOOH

O

MMH H2 N

N H

CH3

NAT

H3C

C

N H

N H

CH3

N

CYP

O

C

H2O

CHO

CYP

2. Metil-hidrazin származékok: a giromitrin és metabolitjai E csoportba tartozik a redős papsapkagomba (Gyromitra esculenta; ld. fénykép), óriás papsapkagomba (G. gigas), a csúcsos papsapkagomba (G. infula) és a vörösbarna papsapkagomba (G. fastigiata) giromitrinje.

O

Reakció piridoxállal > piridoxál-P depléció > GAD aktivitás  > GABA szintézis 

KONVULZIÓ

N CHO H2O HCOOH

HO N N CH3

MFH = Metil-formil-hidrazin MMH = Monometil-hidrazin CYP = Citokróm P450 NAT = N-acetil-transzferáz GAD = Glutamát-dekarboxiláz

a. Toxikokinetika: A giromitrin hő hatására, hosszabb tárolás alatt HO DNS MÁJNEKRÓZIS bomlik, ill. részben elillan. A + + N7-metil-guanin CH N N CH 3 3 gyomorban a sósav hatására O6-metil-guanin MUTÁCIÓ, diazo-metán N2 metil-formil-hidrazinná (MFH), KARCINOGENEZIS majd metil-hidrazinná alakul (MMH). A toxikus hatásokért főleg ez a két származék a felelős. A MMH és a MFH acetilálódva inaktiválódik. A MMH-t (a hidrazinhoz hasonlóan) rakéta hajtóanyagként is használják. A MFH azonban a májban a mikroszómális CYP enzimek hatására oxidálódik, ami toxikus és daganatkeltő metabolit, a metilkarbónium kation (+CH3) képződéséhez vezet.

GOMBAMÉRGEZÉSEK

5

b. Célszerv: A giromitrin elsődleges célpontja a máj, mert ide kerül először a toxikus metabolit (MFH). Súlyos mérgezésben a májsejtek nekrózisa miatt akut májelégtelenség alakulhat ki. A toxin másodlagos célszerve az agy, ahol a MMH piridoxál depléciót okoz. A halálos adag: 30-50 mg/kg. c. A toxikus hatás mechanizmusa: A toxikus hatásokért részben a MFH, részben a belőle képződő MMH a felelős. Mindkét vegyület képes Schiff-bázis képzése által károsítani a sejtek fehérjéit. A MFH a képződő metil-karbónium kation (+CH3) révén toxikus és daganatkeltő hatású. A MMH kimeríti a sejtek piridoxál készletét, ami miatt az agyban csökken a glutamát--dekarboxiláz aktivitás. Ezáltal kevesebb gátló neurotranszmitter (GABA) képződik, valamint magasabb marad az izgató neurotranszmitter glutamát szintje, ezzel nő a görcshajlam. Így kelt görcsöt a hidrazin (rakéta hajtóanyag) és az izonikotinsav hidrazid (INH, isoniazid, antituberkulotikum) is. Emellett gátolja a folsav átalakulását N10-formil-tetrahidrofolsavvá. d. Tünetek: Az amatoxinokhoz hasonlóan viszonylag hosszú (6-24 óra) lappangási idő után jelentkeznek a tünetek: hányinger, hányás, szédülés, erős fejfájás, hasi és vázizom görcsök. Súlyos mérgezésben a kialakuló májelégtelenség valamint hemolízis miatt sárgaság, konvulzió, kóma jelentkezik, a kimenetel halálos is lehet. Mivel a méreg hőre bomlik, a giromitrin okozta mérgezések rendszerint enyhék. A tünetek súlyosbodása rossz prognosztikai jel. A mérgezések egy részében methemoglobinémia is kialakulhat. e. Diagnózis: Anamnézis + tünetek alapján. Nagyon fontos elkülöníteni az amatoxinok okozta mérgezéstől. Kórjelző lehet, hogy a beteg testhőmérséklete megemelkedik („láz”), ami a többi gombamérgezésre nem jellemző, valamint az amatoxinokhoz képest valamivel rövidebb idő alatt megjelennek a tünetek. A vizelet a hemoglobin jelenléte miatt piros vagy barnás színű lehet. f. Terápia: Dekontaminálás: A rendszerint késői észlelés miatt gyakran már nem hatásos. A kezelés inkább csak a tünetek enyhítését célozza (folyadék, elektrolit egyensúly, az esetleges konvulziók ellen benzodiazepinek). – Antidótumként nagy dózisú piridoxint (B6 vitamin) adhatunk (25 mg/kg, akár 15-20 g/nap összdózisig), mert piridoxál alakban megköti a képződött metil-hidrazint. A neurológiai tüneteket hatékonyan kivédi, azonban a májat érintő toxicitást nem. – Leucovorin (folinsav) a folsav funkció kisegítésére. – Metilénkék a methemoglobinémia ellen. – NaHCO3 infúzió hemolízis esetén. – Támogató kezelésként szilibinint lehet adni, ill. akut májelégtelenség esetén a szervátültetés is szóba jön. 3. Bipiridinek: orellanin és orellin O N+

HO

_

O

_

OH HO

orellanin

+N

OH HO

N

OH

O

OH HO

N

O

Ezek a vegyületek a pókhálósgombák (Cortinarius spp. méreganyagai. Nevüket a mérges pókhálósgomba latin nevéről kapták (C. orellanus), de más fajokban is előfordulnak (pl. narancsvörös pókhálósgomba: C. rubellus [C. speciosissimus]; okkersárga pókhálósgomba: C. splendens; aranysárga pókhálósgomba: C. gentilis; ld. fénykép). a. Toxikokinetika: Az orellanin hőstabil, szerkezetileg a paraquathoz hasonlít. A bélből viszonylag jól felszívódik. A vese proximális tubulusai aktív transzport révén (szerves kation transzporter, OCT) felveszik. b. Célszerv: a vese. Tubulointerstíciális nefritisz és fibrózis alakul ki, majd akut veseelégtelenség, amely miatt a mérgezett meghalhat. Halálos adagja egerekben 12-20 mg/kg, emberi mérgezések alapján azonban a halálos adag emberben ennél lényegesen alacsonyabb.

GOMBAMÉRGEZÉSEK

6

c. A toxikus hatás mechanizmusa: Nem minden részletében ismert. A toxikus hatáshoz szükség van mind a katekol, mind a nitroxid motívumokra. Egyik mechanizmus során orto-szemikinon anion gyökké redukálódik, és redox körforgást végez. Ráadásul az orellanin igen erősen komplexálja mind a Fe2+, mind a Fe3+ ionokat. Molekuláris oxigén jelenlétében a komplexbe fogott Fe2+ rendkívül gyorsan oxidálódik, mert ezt a komplexben levő orellanin igen hatékonyan katalizálja. A vas oxidációja szuperoxid anion-gyök (O2) termelésével jár. A reaktív oxigén eredetű gyökök termelése (O2  HOOH  HO) a sejtek pusztulásához vezet. A gyulladásos folyamatot a nekrotikus szövettörmelék okozza, amely később hegesedést vált ki (fibrózis). d. Tünetek: A mérgezés tünetei csak nagyon későn (általában 36-72 óra múlva, de akár 21 nap! is lehet) jelentkeznek. A hosszú lappangási időt követően eleinte nem specifikus GI tünetek (hányinger, étvágytalanság), majd egyre fokozódó szomjúságérzet, izomfájdalom, hidegrázás léphet fel. Mivel eközben a vesekárosodás folyamatosan progrediál, apránként megjelennek a veseelégtelenség tünetei (oliguria, majd anuria és urémia). A mérgezettek sokszor csak napokkal az expozíció után kerülnek orvoshoz, amikor a mérgezést már nagyon nehéz pontosan azonosítani, bár a méreganyag vesebiopsziás mintából még kimutatható. e. Diagnózis: Nehéz, mert hosszú a mérgezéstől eltelt idő (napok-hetek). Akut veseelégtelenség esetén mindig gondolni kell ennek a mérgezésnek a lehetőségére (bár meglehetősen ritka), az anamnézis felvétele során meg kell kérdezni, hogy a páciens nem evett-e valamilyen gombás ételt az elmúlt három hét során. A hosszú lappangási idő és a rossz vesefunkció mellett a normális májfunkció kórjelző lehet. f. Terápia: – Dekontaminálás: A rendszerint túl késői észlelés miatt nem szokott segíteni. Ha más méreganyag miatt a beteg korábban felvételre kerül, úgy aktív szén, gyomormosás segíthet. – A méreg eliminációja hemodialízissel jól fokozható. – Támogató kezelés: folyadék és elektrolit egyensúly fenntartása, szükség esetén dialízis. Általában hosszú kórházi kezelésre számíthatunk, mert a veseműködés csak lassan áll helyre. Súlyos mérgezés okozta irreverzibilis vesekárosodás miatt veseátültetés is szükségessé válhat. A méregnek nincs antidótuma, de glükokortikoidokkal a gyulladásos folyamat és az általa okozott vesekárosodás mérsékelhető, a vesék funkciója hamarabb helyreáll. 4. Izoxazol származékok Ebbe a csoportba tartoznak: muszcimol (a gombákban ez a fő hatóanyag), iboténsav, muszkazon O N HO

O NH2

muscimol

N HO

COOH NH2

O HN

iboténsav O

COOH

O

O NH2

COOH NH2

N H

muszkazon

Ilyen méreganyagot termelő gombák: – légyölő galóca (Amanita muscaria) – párducgalóca (A. pantherina) – barna galóca (A. regalis) – sárga galóca (A. gemmata) a.) Toxikokintetika: Mindegyik vegyület hőstabil, a bélből jól felszívódik. Az iboténsav a bélhámsejtekben nagyrészt muszcimollá alakul, a mérgezési tüneteket főként (de nem kizárólag) ez a vegyület okozza. A muszkazon a gombában képződik iboténsavból UV fény hatására (foto-átrendeződés). b.) Célszerv: a központi idegrendszer. A mérgezés ritkán halálos, a tüneteket a mérgezett rendszerint káros utóhatások nélkül kialussza.

GOMBAMÉRGEZÉSEK

7

c.) A toxikus hatás mechanizmusa: A fő toxikus hatásokért a muszcimol a felelős, amely szerkezetében a aminovajsavhoz (GABA) hasonlít, direkt GABAA receptor agonista. Az iboténsav és a muszkazon viszont a glutamát szerkezeti analógjai, glutamát receptorokhoz (főleg NMDA és néhány metabotróp receptor) kötődnek, ott agonista hatásúak. Mivel azonban mennyiségük jóval kisebb (hiszen az iboténsav legnagyobbrészt muszcimollá alakul), szerepük a tünetek kialakulásában minimális. d.) Tünetek: Az első tünetek viszonylag gyorsan jelentkeznek (0,5 – 3 óra). Bódult, részegséghez hasonló állapot jellemzi, szédülés, ataxia, eufória, extázis, zavartság, hallucinációk (innen származik a „bolondgomba” elnevezés). Hányás lehet, de nem jellemző. Néhány órával később azután kimerültség, aluszékonyság, bizarr álmokkal kísért mély alvás jelentkezik. Súlyos mérgezés igen ritka, ilyenkor azonban konvulzió (glutamát-rec. izgalom), hipertermia, ill. kóma is jelentkezhet, amelyek miatt a mérgezett meghalhat. e. Diagnózis: Részben az anamnézis, részben a jellemző tünetek viszonylag gyors jelentkezése alapján. f. Terápia: Enyhébb esetben nincs különösebb tennivaló, a beteg puszta megfigyelése és néhány óra pihenés rendszerint elegendő. – Dekontaminálás: Súlyos esetben gyomormosás és aktív szén adása. – Támogató kezelés: Az esetleges konvulziók ellen clonazepam (Rivotril) vagy diazepam (Seduxen) adható, de csak igen nagy körültekintéssel, mert a muszcimol potencírozza a KIR-i depresszánsok hatását. g. Megjegyzés: 1. Az A. muscaria világszerte elterjedt kábító és vallási rítusokban használt szer. 2. Számos helyen olvasható, hogy a légyölő galóca (és esetleg a párducgalóca is) „gombatropint” tartalmaz. Ennek valószínűleg nincs tudományos alapja. Az elgondolás valószínűleg abból ered, hogy a mérgezés tünetei hasonlítanak az atropinmérgezésre, másrészt, hogy többnyire nem tapasztalhatók a muszkarin mérgezési tünetek. Közismert, hogy a muszkarint az A. muscaria-ból izolálták, de kevéssé ismert tény, hogy ez a gomba nagyon kevés muszkarint tartalmaz (kb. 0,0003%-a a friss tömegnek). 3. A két gombafaj közül (légyölő és párducgalóca) jellemzően a párducgalóca toxintartalma magasabb. 5. Szerotonin analógok (hallucinogén, pszichedelikus gombamérgek) Ilyen típusú méreganyagok: pszilocibin, pszilocin, beocisztin Badargombák (Psilocybe spp.), trágyagombák (Panaeolus spp.), esetleg susulykák (Inocybe spp.) méreganyagai, de sok más gombafaj is tartalmazhatja őket (pl. Copelandia, Gymnopilus, Phiteus, Conocybe spp.). Ezeket a gombákat az ősi azték és maja papok is használták vallási ceremóniákhoz (pl. az áldozat elkábítására), régi, azték eredetű nevük (teonanacátl = istenek húsa) is innen származik. H N

H N

O

+

N

HO P O O

_

pszilocibin

CH3 H

O HO P O

CH3

O

H N

pszilocin

_

H H

beocisztin CH3 H N

N

HO

+

N

CH3

CH3

HO N

szerotonin

H

H

GOMBAMÉRGEZÉSEK

8

a. Toxikokinetika: Hőstabil vegyületek, a pszilocin a leginkább, a psizlocibin a legkevésbé. Viszonylag jól felszívódnak a bélből, jól átjutnak a vér-agy gáton. A májban metabolizálódnak. A pszilocibinről (ami „prodrug”-ként viselkedik) a foszfát csoportot az alkalikus foszfatáz hidrolizálja, majd az így képződött pszilocin glükuronsavval konjugálódik (konjugáció előtt azonban a pszilocin felelős a jelentkező tünetekért, ez az aktív metabolit). Alternatív út lehet, hogy mindez N-demetiláció (beocisztin képződése) után történik. A metabolitok (glükoronid konjugátumok, további oxidációs termékek) a vizelettel ürülnek. b. Célszerv: A KIR. KIR-i hatásaik révén viselkedésbeli változásokat okoznak, amelyek esetenként fatális kimenetelű balesetekhez vezethetnek. c. Toxikus hatásuk mechanizmusa: Szerotonin receptor parciális agonista vegyületek (főleg 5-HT2A, kisebb részben5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C), ezen keresztül avatkoznak bele az agykéreg normális szabályozó tevékenységébe (felborul a szerotonin, dopamin és glutamát [NMDA és kainát típusú receptorok] jelátvitelek egyensúlya), irreális vizuális és auditorikus élmények keletkeznek, viselkedési zavarok mutatkoznak. A pszilocin kémiailag 4-hidroxi-N,N-dimetil-triptamin, a gomba sejtjeiben triptofánból képződik (éppúgy, mint az emberi sejtekben a szerotonin). d. Tünetek: 0,5-4 órával a gomba fogyasztása után jelentkeznek. Izgatottság, gyengeség, hallucinációk, gátlástalanság, könnyűség érzése, eufória, homályos látás, tachikardia, midriázis, ataxia, dezorientáció. Ritkán konvulzió is kialakulhat, amely a mérgezett halálát okozhatja. e. Diagnózis: Anamnézis (ha nyerhető) + tünetek. Drogtesztet kell végeztetni, mert nagyon fontos elkülöníteni más, hasonló tüneteket produkáló anyagok okozta intoxikációktól (pl. LSD, THC, fenciklidin). f. Terápia: A mérgezések ritkán súlyosak, rendszerint a tünetek néhány óra alatt elmúlnak. Konvulzió esetén benzodiazepinek, erélyes, nyilvánvaló hallucinációk ellen klórpromazin (Hibernal) adható (de óvatosan, mert a fenotiazinok csökkentik a görcsküszöböt). 6. Muszkarin A muszkarin a susulykafélék (pl. kerti susulyka: Inocybe rimosa [I. fastigiata]; selymes susulyka: I. geophylla) és a tölcsérgombafélék (pl. mezei tölcsérgomba: Clitocybe dealbata) jellemző méreganyaga. A mérget először légyölő galócából (A. muscaria) izolálták, innen kapta a nevét is. A légyölő galócának azonban nem ez a fő méreganyaga (lásd feljebb). H3 C

CH3

O +

N CH3 CH3

HO

muszkarin

CH3

O

H3 C

+

O

N CH3 CH3

acetilkolin

a. Toxikokinetika: A muszkarin hőstabil vegyület, de kvaterner nitrogén tartalma miatt a GI traktusból viszonylag rosszul szívódik fel, a KIR-be csak igen nagy dózisú mérgezéskor jut be számottevő mennyiségben. b. Célszerv: A muszkarin-típusú acetilkolin receptorokkal rendelkező perifériás szövetek (simaizom, szívizom, mirigyek), igen ritkán az agy is. c. A toxikus hatás mechanizmusa: A muszkarin a róla elnevezett acetilkolin receptorokhoz kapcsolódik, azokon utánozza az Ach hatásait, így paraszimpatikus izgalmi tüneteket produkál. d. Tünetek: A paraszimpatikus izgalom jelei gyorsan jelentkeznek (15-60 perc). Nyálfolyás, könnyezés, erőteljes verítékezés, miózis, vissza csak nehezen (vagy egyáltalán nem) tartható széklet és vizelet, hasi görcsök, esetenként bronchusgörcs és bradikardia. A muszkarin viszonylag rossz felszívódása miatt a súlyos, halálos mérgezés nagyon ritka. A mérgezés ráadásul „önkorlátozó”, mert a muszkarin a bélműködés felgyorsítása révén gyorsítja a még fel nem szívódott mennyiség kiürülését. Mindazonáltal igen nagy dózis esetén a mérgezés halálos kimenetelű is lehet, mert légzésdepressziót és súlyos bradikardiát okoz.

GOMBAMÉRGEZÉSEK

9

e. Diagnózis: Anamnézis + tünetek alapján viszonylag könnyű felismerni. f. Terápia: – Dekontaminálás: A korai észlelés miatt érdemes, gyomormosás, aktív szén révén. – Antidótumként atropin adható (általában 1-2 mg i.m. elég, de súlyos mérgezés esetén addig kell adni, amíg a nyálfolyás nem csökken). – Támogató kezelésként: Ha a mérgezett állapota megkívánja, a folyadék- és elektrolit-egyensúly fenntartása a feladat. 7. Gyomor-bélhuzam irritánsok Ebbe a csoportba nagyon sokféle gomba (pl. tinóru-félék: Boletus satanas, B. luridus; világító tölcsérgomba: Omphalotus olearius; döggombák: Entoloma eulividum seu sinuatum, E. icterinum, stb…) még többféle toxinja tartozik. Ezen mérgek kémiai szerkezete és hatásmechanizmusa sok esetben tisztázatlan. Az okozott tünetek kellemetlenek, de csak nagyon ritkán súlyosak. A tünetek általában a gomba fogyasztását követően 2 órán belül jelentkeznek. Sok ide tartozónak vélt gombának nincs méreganyaga, de viszonylag nehezen emészthetők lévén (sejtfaluk kitint tartalmaz) képesek GI tüneteket kiváltani. Sok ide sorolt gomba tartalmazhat cukoralkoholokat (pl. arabitol, szorbitol), amelyek a bélből csak rosszul szívódnak fel, ezért ozmotikus hasmenést okozhatnak. d. Tünetek: hányinger, hányás, hasmenés (lehet véres is, bár ritka), hasi görcsök. Rendszerint elmúlnak 3-4 óra alatt. e. Diagnózis: Anamnézis + tünetek alapján. Fontos elkülöníteni a hasonló tüneteket előidéző amatoxin és giromitrin mérgezéstől. f. Terápia: Csak tüneti kezelés szükséges, elsősorban a folyadék- és elektrolit-egyensúly fenntartása. g. Megjegyzés: Egyes korallgombák (pl. cifra korallgomba: Ramaria formosa) a gyomor izgatása nélkül okoznak hasmenést.

II. FELTÉTELES GOMBAMÉRGEK 1. Koprin A koprin tintagombafélékben (pl. ráncos tintagomba: Coprinus atramentarius; ld. fénykép), egyes tölcsérgomba-félékben (pl. duzzadttönkű tölcsérgomba: Clitocybe clavipes) előforduló anyag. O COOH

koprin

N OH H NH2 1-aminociklopropanol

glutaminsav

a. Toxikokinetika: A koprin hőstabil vegyület, a bélből jól felszívódik (peptid transzportereken keresztül). A májban a glutamát lehidrolizál, így alakul ki a hatásokért felelős 1-amino-ciklopropanol. b. Célszerv: A máj. A koprin önmagában nem mérgező; ilyen hatása csak akkor jelenik meg, ha a gombás étel elfogyasztása közben vagy után az illető alkoholos italt iszik. c. A toxikus hatás mechanizmusa: A méreganyagból felszabaduló 1-amino-ciklopropanol a diszulfirámhoz hasonló hatású, gátolja az aldehid-dehidrogenáz enzimet. Alkohol fogyasztását követően az etanol oxidációs terméke, az acetaldehid felszaporodik, és a jelentkező tüneteket ez okozza (acetaldehid-szindróma).

GOMBAMÉRGEZÉSEK

10

d. Tünetek: acetaldehid szindróma jelei alkohol fogyasztása után. Erős lüktető fejfájás, hányinger, hányás, ortosztatikus hipotenzió, palpitáció, tachikardia, mellkasi fájdalom, az arc kipirulása. A meglehetősen kellemetlen tünetek ellenére a mérgezés nem súlyos, halálos eset eddig nem fordult elő. e. Diagnózis: Anamnézis és tünetek alapján nem túl nehéz felismerni. f. Terápia: Rendszerint nincs szükség terápiára, az acetaldehid szindróma tünetei 6-8 óra alatt maguktól elmúlnak. A páciens figyelmét azonban fel kell hívni arra, hogy alkoholos italok fogyasztását az elkövetkező 3-4 nap alatt kerülni kell. Igen ritkán, súlyosabb kardiális tünetek jelentkezésekor azok ellen -blokkolót lehet adni (pl. propranolol), esetleg alkohol-dehidrogenázt gátló fomepizolt (alkoholmérgezettnek tilos!). 2. Paxillus szindrómát okozó allergének Viszonylag ritkán előforduló, de akkor súlyos állapot a paxillus szindróma, amelyet a begöngyöltszélű cölöpgomba (Paxillus involutus; ld. fénykép) okoz. Ez a szindróma abban különleges, hogy nem közvetlenül méreganyag okozza, hanem az, hogy a gomba egy eddig nem azonosított komponense immunreakciót vált ki a szervezetben. Első alkalommal mindenki „büntetlenül” fogyaszthatja. Többszöri fogyasztást követően azonban egyéni érzékenységtől függő immunválasz jelentkezik, antitestek képződnek, amelyek a vörösvértestek szétesését (hemolízis) okozzák. A gomba tartalmaz egy eddig pontosan le nem írt antigént, amely IgG antitestek képzését váltja ki, majd a következő alkalommal fogyasztva a képződő antigén-antitest komplexek a vörösvértestek felszínéhez kötődve azok lízisét okozzák. d. Tünetek: Egy-két órai lappangás után jelentkeznek. Fejfájás, láz, hemoglobinuria (vörös vizelet), apránként kialakuló oliguria, anuria és urémia (amit főleg a Hb kicsapódása okoz a vesetubulusokban). e. Diagnózis: Anamnézis + tünetek. El kell különíteni a szintén veseelégtelenséget okozó orellanintól (a rövid lappangási idő figyelemfelkeltő, de nem mindig megbízható, mert a mérgezett több alkalommal is fogyaszthatott gombás ételt). f. Terápia: Dekontaminálás: hánytatással megkísérelhető. Támogató kezelés: NaHCO3 infúzió, forszírozott diurézis, és  ha a hemolízis mértéke igényli  cseretranszfúzió. Ha a veseelégtelenség már kialakult, dializálni kell a pácienst. 3. A sárgászöld pereszke izomkárosító toxinja Az equestre-szindróma is egy viszonylag ritkán jelentkező gomba okozta ártalom. A sárgászöld pereszkét (Tricholoma equestre; ld. fénykép) sokáig ehetőnek gondolták, sőt a legfinomabbnak tartott gombák egyike volt. Mostanában derült csak ki (az első erről szóló beszámoló 2001-ben jelent meg), hogy 3-4 alkalommal vagy ennél többször fogyasztva (különösen, ha ezek az alkalmak időben is közel vannak egymáshoz) komoly vázizom bántalmakat okozhat (rhabdomyolysis), ami súlyos esetben életveszélyes is lehet. Némely esetben szívizomgyulladás is kialakulhat, ami a túlélési esélyeket jelentősen rontja. Az eddig leírt esetekben a mortalitás 25% (!) volt. A jelenség háttere, ill. a kiváltó toxin nem ismert. A toxikus hatás felismerését jelentősen nehezítette a meglehetősen hosszú lappangási idő (az utolsó gombás étel fogyasztását követő 3-5 nap!), valamint, hogy 1-nél többször „kell” fogyasztani a gombából a hatás kiváltásához. d. Tünetek: 3-5 nappal azután, hogy a beteg 3-4. alkalommal fogyasztott ebből a gombából, izomgyengeség, izomfájdalom jelentkezik, majd izommerevség és a vizelet barnás elszíneződése (mioglobinuria). A laboratóriumi leletek közül a legfontosabb az igen jelentős kreatin-kináz (CK) szint emelkedés, valamint a GOT (AST) és GPT (ALT) emelkedése. e. Diagnózis: Nagyon nehéz, mert sok idő telik el gomba elfogyasztása és a tünetek jelentkezése között, valamint ez a típusú mérgezés még nem közismert. Ráadásul csak többszöri fogyasztás után jelentkeznek a tünetek, ami szintén igencsak szokatlan. Ismeretlen eredetű izombántalom, rabdomiolízis esetén rá kell kérdezni, hogy a beteg nem evett-e valamilyen gombás ételt a jelentkezése előtti 1 héten belül.

GOMBAMÉRGEZÉSEK

11

f. Terápia: Dekontaminálás: haszontalan. Támogató kezelés: elsősorban a veséket kell védeni, mert a vizeletbe kerülő mioglobin a tubulusokban kikristályosodva akut veseelégtelenséget okozhat. Ezt elkerülendő a vizelet pH-ját magasan kell tartani, ezért NaHCO3 infúziót kell bekötni. Nagyjából 2-3 hetes kórházi ellátást igényel, ami után pár hónapig az izomerő még nem teljes.

D. A GOMBAMÉRGEZÉSEK DIFFERENCIÁLDIAGNÓZISA A mérgezési tünetek és azok kialakulásának körülményei alapján a gombamérgezések elkülönítő diagnózisához a következő folyamatábra használható:

Az egyes mérgezési esetek felismerését nehezítheti, ha a mérgezett nem csak egyféle mérgező gombát fogyasztott, mert akkor a tünetek kombinálódhatnak egymással.

GOMBAMÉRGEZÉSEK

12

E. FÜGGELÉK 1. Egy gombaméreg – a giromitrin – és két daganatellenes szer – a dacarbazin és a temozolomid – hasonlósága: diazometánt, majd genotoxikus metabolitot (metilkarbónium iont) képeznek. Amint feljebb megismertük, a Gyromitra gombák méreganyaga a giromitrin egy „protoxin”. Belőle ugyanis több lépésben – diazometánon keresztül – metilkarbónium-kation keletkezik, amely a végső méreg. A metilkarbónium-ion DNS-reaktív kationos elektrofil, és ezért potenciális karcinogén is (ld. a Kémiai karcinogenezis c. fejezetet). A temozolomid és a dacarbazin daganatellenes gyógyszerek – pontosabban prodrugok – amelyekből szintén diazometán, majd annak heterolitikus bomlása révén metilkarbónium-kation képződik (ld. az ábrát). Az utóbbi a DNS guaninjával reagálva O6-metilguanint képez. Ez a DNS károsodás (alkilálás) – ha kijavítatlan marad –, a daganatsejt apoptotikus pusztulásához vezet, p53-as fehérje által közvetített módon (ld. a Kémiai karcinogenezis c. fejezetet). Ezért daganatgátlók a DNS-reaktív szerek! O

2

H3C

N

1

1. hidrolízis 2. spontán hasadás

N N

N N

H3C

NH N

CO2

HOH

O

N

CH3

HN N

N NH2

NADP+ HCHO H2O

O +

Temozolomid spontán hidrolízis aktiválja minden szövetben

H3C

N

N

pH > 7

NH2

N-demetilálás CYP1A2, CYP2E1

HN

H

NADPH2 O2

N

NH2 O

Dacarbazin CYP aktiválja főleg a májban

pH < 7 HN N H2N

NH2 O

H3 C

+

N

N

diazometán

N2

HO

N

DNA

guanin (DNS)

a daganatsejt TÚLÉLÉSE

CH3

+

MGMT-CH3

N

N

MGMT

MGMT = O6-metilguanin metiltranszferáz H3C+

N

O

DNS reparáció

N

N H 2N

H3C

N

= metilkarbónium kation

N H 2N

DNA

O6-metil-guanin (DNS)

a daganatsejt APOPTÓZISA

Az O6-metilguanint tartalmazó DNS-t azonban egy enzim – a metil-guaninin metiltranszferáz (MGMT) – a metilcsoport eltávolításával kijavíthatja (ld. az ábrát). Ezért a MGMT működése rezisztenssé teszi a daganatsejtet metilezőkkel (pl. dacarbazin, temozolomid) szemben (erről bővebben a Kémiai karcinogenezis c. fejezet 5. függelékében olvashatunk). Vegyük észre: Nem ellentmondás az, hogy egy DNS-reaktív vegyület karcinogén hatású is és daganatsejtek elpusztítására is képes! A DNS-károsodás ugyanis nem csak apoptózist válthat ki (elpusztítva így a daganatsejtet), hanem normál sejtek „kritikus” génjeiben olyan mutációt kelthet, ami a normál sejteket gyorsan osztódó daganatsejtekké programozza át (bővebben lásd a Kémiai karcinogenezis c. fejezetet). Elvileg tehát a giromitrin is lehetne daganatellenes szer és a temozolomid és a dacarbazin is kelthetnek daganatot, ún. szekunder tumort.

GOMBAMÉRGEZÉSEK

13

2. A szilibinin, a gyilkos galóca mérgezés kezelésére alkalmazott májvédő gyógyszer. A máriatövis (Silybum marianum) termésének farmakológiai szempontból legfontosabb összetevője a szilimarinnak nevezett flavonolignán-komplex. A termés kivonata Silybi mariani extractum siccum raffinatum et normatum néven hivatalos a VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben (Ph. Hg. VIII.), ennek szilimarin tartalma 20-65 %. A szilimarin legfontosabb és legnagyobb mennyiségben jelenlévő hatóanyaga a szilibinin (a szilibin A és a szilibin B diasztereomérek keveréke). A szilibinin jótékony hatását gyilkos galóca mérgezésben mintegy 1500 mérgezéses eset retrospektív vizsgálatából származó eredmények igazolták: a mérgezett betegek túlélési esélye jelentős mértékben nőtt a kezelés hatására. OH O

H3 C

O

O

OH

O HO

HO

Szilibinin

O

OH

A szilibinin injekciós formában (LEGALON SIL 10 mg/ml por oldatos injekcióhoz) is hozzáférhető, melyet gyakorlatilag kizárólag gyilkos galóca mérgezésben alkalmaznak. Injekciós adagolásra a szilibinin alacsony orális biohasznosulása miatt és a kívánt magas terápiás koncentráció gyors elérése érdekében van szükség. A szilibinint per os adható formában (LEGALON 140 kapszula) krónikus gyulladásos májbetegségek, májcirrhosis és toxikus májkárosodás adjuváns kezelésére használják. A szilibinin előnyös hatásaiért jelen ismereteink alapján a következő mechanizmusok felelősek:  Az OATP kompetitív gátlása révén csökkenti az α-amanitin és a falloidin celluláris felvételét  Fokozza a RNS-polimeráz I aktivitását → fehérjeszintézis ↑ → a májsejtek regenerációja ↑  Antioxidáns és scavenger hatású  Gátolja a TNFα képződését és az általa indukált gyulladásos reakciót  Fokozza az Nrf2 fehérje expresszióját Amint a 11. fejezet 8. függelékéből megtudható, az Nrf2 egy olyan transzkripciós faktor, amely növeli számos detoxikáló enzim, export-transzporter és reparáló enzim expresszióját, és a glutation szintézisét. Ezt az adaptív reakciót elektrofil stressz-válasznak nevezik. A szilibin két módon növelheti az Nrf2 fehérje májbeli szintjét. A gyorsabb mód: vélhetően egy elektrofil kinon-metabolitja reagál a Keap1 fehérje tiol-csoportjaival. Ezzel az Nrf2 elszabadul az Nrf2-t degradálni képes Keap1-től, vagyis Nrf2 fehérje stabilizálódik, intracelluláris szintje megnő (ld. az ábrát a 11. fejezet 8. függelékében). A lassabb mód, hogy szilibin ismeretlen mechanizmuson át növeli az Nrf2 gén transzkripcióját. Megjegyzés: Számos alacsony toxicitású tiol-reaktív vegyület (lágy elektrofil vagy oxidáns) képes az Nrf2 transzkripciós faktor aktiválására és – az Nrf2 “cél-gének” transzkripciójának fokozásával – az adaptív elektrofil stressz-válasz előidézésére. Ezek (mint pl. a vörös szőlőben lévő rezveratrol) kemopreventív vegyületek. Vegyük észre a szilibinin és a rezveratrol közötti szerkezeti hasonlóságot (11. fejezet, 9. függelék): mindkettő hidrokinon, amelyek elektrofil, tiol-reaktív kinonná oxidálódhatnak!

3. Néhány mérgező gomba fényképe – a következő oldalon A ráncos tintagomba, a légyölő galóca és a párducgalóca fényképét Barthó Loránd készítette. Ezekről és sok más gombáról Barthó professzor gombakurzusán szerezhetők további ismeretek.

GOMBAMÉRGEZÉSEK

14

BEGÖNGYÖLTSZÉLŰ CÖLÖPGOMBA

ARANYSÁRGA PÓKHÁLÓSGOMBA

Paxillus involutus

Cortinarius gentilis

GYILKOS GALÓCA

LÉGYÖLŐ GALÓCA

Amanita phalloides

Amanita muscaria

RÁNCOS TINTAGOMBA

PÁRDUCGALÓCA

Coprinus atramentarius

Amanita pantherina

REDŐS PAPSAPKAGOMBA

SÁRGÁSZÖLD PERESZKE

Gyromitra esculenta

Tricholoma equestre