A szénlánc sorsa
Lebontási sorozatok 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Piroszőlősav csoport Acetoacetil-CoA csoport α- keto-glutársav csoport Szukcinil-CoA csoport Fumársav csoport Oxálecetsav csoport
1. Piroszőlősavvá bomló aminosavak treonin glicin cisztein
szerin piroszőlősav
alanin
Cisztein metabolizmus Glutation
metionin
protein CDO=cisztein dioxigenáz
PAPS 2O2 2NADPH Transzamináz deszulfináz
2 H2O 2NADP dekarboxiláz
oxigenáz
ciszteindeszulfhidratáz
A homocisztein lebontásának károsodása növeli a plazma homocisztein szintjét: hiperhomociszteinémia
Homocisztein metil transzferáz
Fólsavhoz kötődő „C1”-intermedierek különböző oxidálságúak
B12 vitamin kofaktor
metil malonil coenzym-A mutáz (adenozilkobalamin)
homocisztein metil-transzferáz (metilkobalamin) Felvétel: belső faktor függő B12 vitamin hiány: “folát csapda ” felszaporodik a THF legredukáltabb formája, – nukleotid szintézis gátlás – sejtproliferáció gátlás – megaloblasztos anémia - B12 és tetrahidrofólsav együttes adása B12 vitamin hiány: homocisztein-metiltranszferáz aktivitás csökkenése emelkedett homocisztein ateroszklerózis, csökkent metionin idegrendszeri problémák
Hiperhomociszteinémia (Hcys) • Kockázati tényező: kardiovasculáris betegség, trombozis • Hcys szintet befolyásolja: genetikai tényezők ( cisztetion beta szintáz hiány) • Dohányzás , koffein életkor, mozgás • Következmény : prooxidáns, ROS képződését indukálja, NO szintáz szerepe
Szerin és a glicin szerepe
Oxidatív dekarboliláció
Treonin, glicin
Propionil-CoA
α−ketobutirát treonindehidratáz
acetaldehid
acetaldehid-liáz
treonin
glicin NH4 H2O2
H
N5,N10 metilén THF
oxidáz
O2
G
t in lic
ran
+
z iná m sza
Glicin hasító enzim
CO
NAD NADH
szerin-hidroximetiltranszferáz THF
THF N5,N10 metilén THF
COOH glioxalát oxalát
NH4+ + HCO3szerin
C1 töredék szállítása triptofán (formil) C1
hisztidin (formimino) szerin (metilén) C1 C1
tetrahidrofólsav (FH4) C1 C1 Vitamin C1 B12 (metil) purin gyűrű (formil) timidilát szintáz (metilén) dTMP formáció S-adenozil homocisztein
S-adenozil metionin “aktíve metionin” A DNA, RNA metilációja, foszfatidilkolin, kreatin, epinefrin szintézis
B12 vitamin szerepe • homocisztein metil-transzferáz • B12 vitamin hiány: “folát csapda ” felszaporodik a THF legredukáltabb formája, • nukleotid szintézis gátlás • sejtproliferáció gátlás • megaloblasztos anémia • B12 és tetrahidrofólsav együttes adása • B12 vitamin hiány: homociszteinmetiltranszferáz aktivitás csökkenése emelkedett homocisztein ateroszklerózis, csökkent metionin idegrendszeri problémák
B12-vitamin CH OH 2 O O –O
P
O OH
O HC 3
O
H NOC 2
N
CH 3
Kobalt 2 axiális liganduma dimetil-benzimidazol felszívódás: –OH
N
CH 3
mitokondrium
citoplazma
5’-dezoxiadenozil
–CH3
CH
CONH
CH 2 N H
CH 2 CH 2
C
HC 3 CH C 2 CH 2 CH 2
N N
2
CH 3 CH 3 CH
CH CH CONH 2 2 2
Co+ N N
metil-malonil-koA mutáz
CH CONH 2 2
C
korrin váz 4 pirrol gyűrű
CH 3
HC 3
CH 2 H NOC 2
R
CH 2 CH 2 CONH
kobalamin 2
homoCysmetiltranszferáz
2. Acetoacetil-CoA csoport lebontása (fenil-alanin és tirozin lebontása, katecholaminok szintézise)
fenil-alanin leucin
tirozin
lizin
acetecetsav
triptofán
glutaril - CoA
acetoacetil - CoA acetil - CoA
Fenilalanin tirozin anyagcsere O2
Fenilalanin hidroxiláz
Tirozin aminotranszferáz
Dioxigenáz Homogentizinsav
Fenilalanin
tirozin
hidroxy fenilpiruvát Dioxigenáz
Fumaril Acetoacetát hidroláz
acetoacetát
fumarát
izomeráz
fumarilacetoacetát
Maleil acetoacetát
Fenilalanin tirozin anyagcsere Gluko-és ketoplasztikus N H 3+ CH2
CH
COO−
fe n ilala n in F e n ila la n in H id r o x ilá z
O 2 + te tra h id ro b io p te rin H 2 O + d ih id ro b io p te rin N H 3+
HO
CH2
CH
COO−
tiro zin
kevert típusú oxidáció az O2 egyik O atomja a H2O-ba kerül, míg a másik az aminosavban jelenik meg
Phenylketonuria(PKU) betegséghez vezet :
Transzamináz
Fenilalanin
Fenilalanin hidroxiláz genetikus hiány; Fenilalanin Tetrahidrobiopterin (THB) hidroxiláz kofaktor elégtelenség (trp hidroxiláz, NOS) Több
THB
Fenilpiruvát (fenilketon)
Hiány
Phenylketonuria melanin Melanin
Tirozin Tyr hydroxiláz
DOPA
Reakció
dopamin
transamináz, dyoxigenáz
Fumarát + Acetoacetát Fenilalanin és fenilpiruvát
felhalmozódik a vérben, vizeletben, károsítja a myelint az idegsejtekben. 1:9 000 gyakoriság. Mentális retardáció keletkezik, ha a kezelés nem kezdődik el közvetlenül a születés után. A kezelés során csökkenteni kell a fenilalanin felvételt, a növekedéshez szükséges szintig. Fenilketonuriában a diétának feltétlenül tartalmaznia kell tirozint.
KATEKOLAMIN SZINTÉZIS
• Tirozin hidroxiláz: sebesség meghatározó, kevert funkciójú oxigenáz, kofaktora biopterin, Ca/calmodulin, tartós neurális aktivitás →enzimindukció ↑ • DOPA dekarboxiláz: alacsony Km , nagy Vmax. (nem specifikus) aromás dekarboxiláz • Dopamin β hidroxiláz : kevert funkciójú oxigenáz , Cu aszkorbát, tartós neurális aktivitás →enzimindukció ↑ • Feniletanolamin metiltranszferáz: Metil donor S-adenozil metionin, kortikoszteroidok→enzimindukció ↑
Dopamin, noradrenalin, adrenalin szintézis dopamin
ATP
dekarboxiláz
DOPA
dopamin hidroxiláz
hidroxiláz
Tirozin
Dopaminerg neuronok
2H+
2H+ adrenalin
ADP
citoszol
vezikula
axon
noradrenalin 2H+
adrenalin
2H+
Metil transzferáz
noradrenalin
mellévese kromaffin sejtek agytörzsi neuron
Noradrenerg neuronok
TRIPTOFÁN
triptofán 1%
Dioxigenáz Triptofán pirroláz
hidroxyláz
(THB) szerotonin
N-formil-kinurenin formil kinurenin formamidáz
(5-hidroxi-triptamin)
MAO
Formil THF
5-hidroxiindolacetát
kinurenin kinurenináz
melatonin N-acetil-5-metoxitriptamin
B6
piruvát
3-hidroxiantranilát
Szerotonin: neurotranszmitter. Testhőmérséklet alvás, hangulat Vazokonstrikció Melatonin:tobozmirigy Cirkadian ritmus
alanin
nikotinát, NAD+ 3%
acetoacetil-CoA 97 %
Leucin elágazó szénláncú as
3 hidroxi- 3 metil- glutarilsav uria
• • • • • • •
3 hidroxi- 3 metil- glutaril-KoA hiány Tünetek: hányás,hipotónia, letargia , kóma Metabolikus acidózis, hipoglikémia Ketontest szintézis nincs, Hiprerammonémia Leucin szény étrend
Lizin lebontás
3. α- keto-glutársav csoport lebontása arginin prolin
hisztidin
glutaminsav
α-keto-glutársav
glutamin
COO COO CH
−
2
HC COO
NH
3
+
+
−
COO
CH
2
COO
CH
2
CH
C COO
a s p a rta te
−
O
α -k e to g lu ta ra te
2
C
−
−
COO
O
+
−
CH
2
CH
2
HC COO
o x a lo a c e ta te
−
NH
3
+
−
g lu ta m a te
A m in o tra n s fe ra s e (T ra n s a m in a s e )
Az α-ketoglutarát arginin
glutamát, glutamin
hisztidin
prolin
hisztamin glutamát NO N aminosav szállítás kreatin Gla (γ- carboxi γ−szemialdehid ornitin glutaminsav) vitamin K glutamát GABA (γ−amino butirát)
Kreatin szintézis
POLIAMINOK
Poliaminok: növekedési faktorok : DNS replikáció, sejt proliferáció, homeosztázis
HC
Hisztidin
N
NH3+
hisztidin
NH4+
urokanáz
H2O H C
OOC
Allergiás reakcióban szabadul fel Hatás: érfal dilatáció Ödéma Vérnyomás csökkenés (shock) bronhus kontrakció gyomor sósav szekréció
COO−
hisztidin liáz
H2O
−
Dekarboxiláció: Hisztidin dekarboxiláz hisztamin
CH2 NH
C H
NH4+ N5-formimino-THF keletkezik
C
H C
HN
CH2
CH2 COO−
N-formiminoglutamát
NH
C H
THF N 5-formimino-THF
−
OOC
H C
CH2
NH3+
CH2 COO−
glutamát
Szukcinil-CoA csoport lebontása treonin
metionin propionil - CoA
valin
metilmalonil - CoA
szukcinil - CoA
izoleucin
Az elágazó szénláncú aminosavak lebontása Valin
Izoleucin TRANSZAMINÁZOK
a-keto metilvaleriánsav
a-keto b metil valeriánsav
Leucin a-ketoizokapronsav
Mitokondriális α KETOSAV DEHIDROGENÁZ
izobutiril-CoA
metilbutiril –CoA
Izovaleril –CoA
acetil-CoA Szukcinil-CoA
Propionil-CoA
Acetacetát Acetil-CoA
propionil-KoA metilmalonil-KoA metilmalonil-KoA Karboxiláz (Biotin) Racemáz Mutáz (B12) H H
C
CH3
C
S-CoA
HCO 3
O
propionil-KoA
COO −
−
H
ATP ADP + Pi
C
CH3
C
S-CoA
O
H
H
COO −
C
C
H
H
C
S-CoA
O
D-metilmalonil-KoA L-metilmalonil-KoA
H
COO−
H
C
C
CoA-S
C
H
O
szuccinil-KoA
Propionil-KoA - metilmalonil-KoA-vá alakul Racemáz - L-izomer. Metilmalonil-KoA Mutáz – molekuláris átrendeződés: metilmalonil-KoA elágazó lánca szukcinil-KoA lineáris lánca. Koenzim B12 (vitamin B12+ATP, adenozilkobalamin)metilmalonil-KoA mutáz kofaktora
H
Mitokondriális a KETOSAV DEHIDROGENÁZ • Jávorfaszirup betegség • Vizelet szaga, idegrendszeri tünetek • A trp és az elágazó as azonos transzportere van
Elágazó szénláncú aminosavak metabolizmusa
5. Fumársav csoport • tirozin, fenilalanin, aszpartát
6. Oxálecetsav csoport • aszparagin, aszparaginsav
A nem esszenciális aminosavak szintézise hidroxiláz Phe
Tyr 3 szénatomos család
Dehidrogenáz , Transzamináz
transzfer á
z
Transzamináz
4 szénatomos család Transzamináz
szintetáz
Transzamináz
szintetáz
5 szénatomos család
Szintézis enzimei • Transzaminázok:pir ala • ketoglutarát glu • oa asp • glu semialdehid szintetáz, transzamináz : orn ureaciklus enzimei –arg • glu semialdehid szintetáz, dehidratáz, reduktáz prolin • Dehidrogenáz , transzamináz ser • Hidroximetil transzferáz gly • Hidroxiláz tyr
