1. LIPIDEK 1.0. Bevezetés Az élı szervezetekben elıforduló vízben és poláros oldószerekben alig oldódó vegyületek, amelyeket apoláros oldószerekkel (éter, petroléter, klórozott szénhidrogének) vonhatunk ki. Szerkezetüket tekintve egymástól nagyon eltérı vegyületcsoportok, amelyeket hagyományosan az élılények szervezetében betöltött szerepük alapján osztályozunk. 1. Egyszerő lipidek 1.1. Neutrális zsírok (zsírok, növényi olajok) 1.2. Viaszok 2. Összetett lipidek 2.1. Poláros lipidek (foszfolipidek) 2.2. Szfingolipidek 2.3. Glikolipidek Glicerinéterek 2.4. Egyéb összetett lipidek (terpenoidok, szteroidok, stb.) 1.1. Egyszerő lipidek 1.1.1. Neutrális zsírok Az élılények tartalék tápanyagai. Szervezetünk az energiaigényes folyamatokban, a szénhidrátok után, a zsírokat használja fel. A trigliceridek tartaléktápanyagként elınyösek, mert a zsírsavakban a szénatomok redukált formában vannak és így oxidációjukkor sok energia nyerhetı. A trigliceridek metabolitikus oxidációjában több mint 37 kJ/g energia szabadul fel (vö.; szénhidrátokból és fehérjékbıl 17 kJ/g nyerhetı).
9
Általában páros szénatomszámú 4-30 szénatomot tartalmazó karbonsavak glicerinnel képezett észterei (trigliceridek).
O 2
R
CH2 O C
1
R
C O CH O
CH2 O C
3
R
O Az állati sejtekbıl nyert zsírok egyenes láncú telített karbonsavakat és 1-6 szén-szén kettıs kötést tartalmazó telítetlen karbonsavakat tartalmaznak. (1.1. táblázat) Közülük legelterjedtebb a palmitinsav (C16), sztearinsav (C18) és az olajsav (C18, egy kettıs kötés). A telítetlen zsírsavakban a szén-szén kettıs kötés (Z)-konfigurációjú. Az (E)-konfigurációjú kettıs kötést tartalmazó zsírsav ritka. A telítetlen zsírsavak jelölésére egyszerő kódokat használunk, amelyben feltüntetjük a szénatomok számát, a kettıs kötések számát és a karboxilcsoporttól legtávolabbi kettıs kötés távolabbi pillératomjának helyzetét a láncvégi metilcsoporttól számozva. Például, az olajsav jelölése: [18:1 n-9]. A növényi sejtekbıl nyert zsírok (olajok) összetétele változatosabb. Tartalmazhatnak szén-szén hármas kötést, hidroxil- és oxocsoportokat, valamint ciklopropán és ciklopentán győrőket is. A szobahımérsékleten szilárd triglicerideket zsíroknak, a folyadék állagúakat olajoknak hívjuk. Az élılényekben a zsírsavak a szénhidrátok lebontásával képzıdı acetil-koenzim-Aból (acetil-CoA) kiindulva épülnek fel (1.1. ábra). A többlépéses reakciósor elsı lépésében a karboxil-transzferáz (biotin karboxiláz) enzim malonil-koenzim-A-t (malonil-CoA) készít, amit a transzaciláz enzim proteinhez köt. A képzıdött malonil-ACP (malonil-acil-vivıprotein) reagál az acetil-CoA-ból transzaciláz hatására keletkezett acetil-ACP-vel a szintetáz enzim katalizálta reakcióban. A reakció termékét, a 3-ketobutiril-ACP-t a reduktáz enzimrendszer 3-hidroxibutiril-ACP-vé redukálja, amibıl a víz elemeinek eliminációjával (E)-but-2-enoil-ACP keletkezik. Az utóbbit egy reduktáz enzimrendszer butiroil-ACP-vé redukálja.
10
1.1. Táblázat. Gyakrabban elıforduló zsírsavak Triviális név
IUPAC név
Laurinsav
Dodekánsav
Mirisztinsav
Palmitinsav Sztearinsav Arachinsav Behénsav Olajsav
Szerkezet
Tetradekánsav
Hexadekánsav Oktadekánsav Ejkozánsav Dokozánsav
CH3
CH2
CH3
CH2
CH3
CH2
CH3
CH2
CH3
CH2
CH3
CH2
(Z)-oktadec-9-énsav
COOH
10
COOH
12
COOH
14
COOH
16
COOH
18
COOH
20
H
H C
Elaidinsav
(E)-oktadec-9-énsav
CH3
CH2
CH3
CH2
C CH2
7
H
7
C
C
H Linolsav
(9Z,12Z)-oktadekaCH3 diénsav
CH2
5
C
H
Linolénsav
triénsav Arachidonsav
C
C
COOH
H C
C
CH2
3
CH2
C
4
COOH
7
(5Z,8Z,11Z,14Z)ejkozatetraénsav CH3
CH2
3
CH2
C
H EPA
7
H
H CH3
COOH
7
CH2
H H
(9Z,12Z,15Z)oktadeka-
CH2
CH2
C
COOH
7
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) -ejkozapentaénsav
CH3
CH2 H
C C
CH2
3
COOH
H
5
CH2
3
COOH
H
11
O
O CH3
C
karboxil-transzferáz S
CoA
CH2 C
S CoA COO malonil-CoA
biotin-COO
acetil-CoA transzaciláz
transzaciláz O
O CoA-SH + CH3
C
S
OOC CH2 C
ACP
S
ACP
szintetáz -CO2 O
O CH3
+ CoA-SH
C CH2 C
S
ACP
3-ketobutiril-ACP
reduktáz O
OH
CHCH2 C
CH3
S
ACP
3-hidroxibutiril-ACP
dehidráz O H
C C
S
C
CH3
ACP
(E)-but-2-énoil-ACP
H reduktáz O
CH3 CH2 CH2 C
S
ACP
butiroil-ACP
O CH3
CH2
4
C
S
ACP
hexanoil-ACP
zsírsavak 1.1. Ábra.
Zsírsav bioszintézis egyszerősített vázlata
12
A butiroil-ACP kapcsolása acetil-ACP-vel az elızıekben tárgyalt típusú lépéseken keresztül hexanoil-ACP-t eredményez, aminek további enzimkatalizált reakciói a tárgyalt páros szénatomszámú telített zsírsavakat adja. A fentiek alapján a palmitinsav bioszintézise az alábbi egyenletekkel foglalható össze:
O
O CH3
C
S
OOC CH2 C CoA
acetil-CoA O + 7 CH3 C S CoA CH3
CH2
14
S
CoA
malonil-CoA O OOC CH2 C
S
CoA
COO + 7 CO2 + 8 CoA
A telített zsírsavakból a deszaturáz enzim összetett reakcióban telítetlen zsírsavat képez (aerob mechanizmus):
H
O 0,5 O2 + CH3
CH2
16
C
S
H C
CoA CH3
sztearoil-CoA
CH2
O
C
7
CH2
7
C
SCoA
oleil-CoA
A telítetlen zsírsavak három sorozata különös jelentıségő (1.2. ábra). Az úgynevezett n-9 sorozat alapmolekulája a szinte minden zsiradékban megtalálható olajsav. Az olajsavból enzimkatalizált dehidrogénezéssel (6Z,9Z)-oktadekadiénsav képzıdik, amibıl lánchosszabbítással (8Z,11Z)-ejkozadiénsavat kapunk. Az utóbbiból dehidrogénezéssel a sorozat utolsó tagja az ejkozatriénsav keletkezik. Az állati sejtek nem képesek olyan zsírsavakat szintetizálni, amelyekben a kettıs kötés a karboxilcsoporttól több mint kilenc szénatom távolságra van. Számunkra is az n-6 és
n-3 sorozat alapmolekulái, a linolsav és linolénsav és a belılük levezethetı arachidonsav és EPA eszenciális zsírsavak, azaz a táplálékkal kell felvennünk.
13
Ugyanúgy nem tudunk linolsavból linolénsavat elıállítani. Ezeket az átalakításokat csak növényi sejtek (kloroplaszt) és tengeri fitoplanktonok végzik.
1
9
9
9
COOH
olajsav [18:1 n-9]
linolénsav [18:3 n-3]
linolsav [18:2 n-6]
6
9
9
6
COOH 15
12
12
[18:2 n-9]
[18:3 n-6]
8
[18:4 n-3]
8
8
COOH 11
COOH
COOH 11
20
(8Z, 11Z)-ejkozadiénsav
11
14
14
[20:3 n-6]
8
5
COOH
11
20
11
[20:4 n-3]
[20:3 n-9]
[20:4 n-6]
5
COOH 14
arachidonsav
8
11
COOH
14
(5Z, 8Z, 11Z)-ejkozatriénsav
17
(8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-ejkozatetraénsav
dihomo-γ-linolénsav
[20:2 n-9]
5
6
COOH
COOH
8
15
12
12
18
9
COOH
COOH
17
EPA [20:5 n-3]
COOH
DHA (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z,19Z)-dokozahexaénsav [22:6 n-3]
1.2.Ábra.
Telítetlen zsírsavak sorozatai
14
Szerencsére a linolsav elıfordul a növényi magvakban és a belılük készült olajokban (szójaolaj, napraforgóolaj, stb.). A linolénsav fıleg növények levelében és egyes magolajokban (saláták, lenolaj, stb.) található (1.2. táblázat). Az n-6 sorozatnál a linolsav kettıs kötés beépüléssel és lánchosszabbítással dihomo-
γ-linolénsavvá alakul, majd további kettıs kötés bevitellel arachidonsavat kapunk. Az n-3 sorozatban a linolénsav a fenti típusú átalakításokkal — ejkozatetraénsavon keresztül — EPA-t (ejkozapentaénsav) ad. Az EPA-ból egymást követı lánchosszabbítással és dehidrogénezéssel DHA (dokozahexaénsav) keletkezik. Az arachidonsav tojásban, velıben és egyes magvakban található, elsısorban a foszfolipidekben lévı glicerin 2-es hidroxilcsoportjával képezett észterek formájában. Az EPA fıleg halzsírokban fordul elı. Az EPA-t szervezetünk DHA-ként tárolja. A felsorolt zsírsavak általában nem szabadon fordulnak elı az élı szervezetekben. Mindig
valamilyen
alkoholos
hidroxilcsoportot
acileznek
(glicerin,
koleszterin,
zsíralkoholok). 1.2. Táblázat. Zsírsavak elıfordulása Zsiradék
Zsírsav (%) mirisztinsav palmitinsav sztearinsav olajsav linolsav linolénsav
vaj
11
29
10
27
4
-
disznózsír
1
28
12
48
6
-
humán zsír
4
25
8
47
10
-
gyapotmag olaj
1
23
1
23
48
47
lenolaj
-
6
3
19
24
olívaolaj
-
7
2
84
5
-
pálmaolaj
-
40
5
43
10
-
földimogyoró olaj(vaj)
-
8
3
56
26
-
napraforgó olaj
-
3
3
19
70
szezámfő olaj
-
10
4
45
40
szójaolaj
-
10
2
29
51
3 7
15
1.1.2. Viaszok A viaszok gyümölcsök és levelek külsı részének védıhártyáját, madarak tollának víztaszító bevonatát képezik, és egyes rovarok szekrétumait alkotják. Általában hosszú szénláncú (C25—C35) alkánok, hosszú szénláncú karbonsavak és alkoholok észtereinek összetett elegye. A méhviasz fıkomponense a palmitinsav triakonta-1-ollal képezett észtere (1). A Brazil pálma viasza (carnauba wax) 32 szénatomszámú karbonsav 34 szénatomszámú alkohollal képezett észterét (2) tartalmazza.
O CH3
CH2
14
C
O
O CH2
29
CH3
1
CH3
CH2
30
C
O
CH2
33
CH3
2
Minthogy a láncban nincs kettıs kötés, oxidációra nem érzékenyek. Elınyösen alkalmazhatók kenıanyagnak, felületek bevonására és bırvédı készítményekben. A viasz összetétele nagyfokú fajtaspecifitást mutat és a fajta jellemzésére is alkalmas.
1.2. Összetett lipidek 1.2.1. Poláros lipidek (foszfolipidek) A poláros lipidek vagy foszfolipidek a sejteket burkoló plazmamembrán és a sejtekben található sejtszervecskék (organellumok) membránjait alkotják. Szerkezetük a glicerin-monofoszfátból, ill. az ebbıl képezhetı foszfatidsavból vezethetı le. Mivel az L-3glicerin-monofoszfát azonos a
D-1-glicerin
monofoszfáttal, az IUPAC-IUB Biokémia
Nómenklatúra Bizottsága az alábbi úgynevezett sztereospecifikus számozást (stereospecific numbering, sn) javasolta:
HO
16
CH2 OH
1
C H
2
CH2 OH
3
Ennek megfelelıen a glicerin 2-es számú szénatomjához kapcsolt hidroxilcsoport mindig baloldalra kerül. Így a glicerin-monofoszfátra az alábbi két enantiomert kapjuk:
OH
CH2 OH HO
H2C
C H
O
CH2 O
P OH
H2C
OH
C
H
H2C
OH
H2C
OPO3H
sn-glicerin-3-monofoszfát (R-enantiomer)
OH
OPO3H C
H
HO
OH
CH2 O
P OH
C H
O
CH2 OH
OH
(S-enantiomer)
sn-glicerin-1-monofoszfát
A foszfolipidek a 3-sn-foszfatidsavból vezethetık le. A szabad sav is elıfordul kis mennyiségben a sejtmembránban és növényekben (pl. káposzta). Bioszintézise dihidroxiaceton-foszfátból indul, aminek redukciójával sn-glicerin-3-monofoszfát képzıdik. Az utóbbit az acil-CoA észterezi. R CH2 OH C O
O
CH2 O
P OH
HO
CH2 OH C H
O
S
CH2 O
P OH
OH
CoASH HO
R
C O
CH2 O
CoA HO
H CH2 O
OH
O
O
C
R
C H
O
CH2 O
P OH
R
C
H
P OH OH
O
O
CH2 O
OH
C O
S
CoA
R
O
CH2 O
C
R
C O
C H
O
CH2 O
P OH OH
3-sn-foszfatidsav (R)-foszfatidsav
1.2.1.1. Lecitin Alkoholban jól oldódó foszfolipid származék. Az emlısök sejtmembránjának mintegy 18%-át alkotja. Nagyobb mennyiségben például a tojás sárgájában található. Élelmiszer készítményekben emulgeáló anyagnak használják (pl. majonézben). A 3-snfoszfatidsav kolinnal képezett észtere, ami az egyes pozícióban sztearoil- vagy palmitoilcsoportot tartalmaz, és a kettes helyzetben sokszorosan telítetlen zsírsavval észterezett.
17
O R
2
1
O
CH2 O
C
R
C O
C H
O
CH2 O
P O CH2 CH2 N(CH3)3 O
3-sn-foszfatidilkolin
A dipalmitoil-foszfatidilkolin a retinol észterezésével jelentıs szerepet játszik a látóideg regenerálásában. A dipalmitoil-lecitin mint erıs felületi feszültséget csökkentı anyag fontos a magzat tüdejének kifejlıdéséhez. Hiánya az újszülöttkori elhalálozásokat mintegy 15%-ban okozza.
1.2.1.2. Kefalinok Alkoholban rosszul oldódó foszfolipidek. A sejtmembrán mintegy 10%-ban tartalmazza. A foszfatidsav 2-aminoetanollal képezett észterei. Zsírsav részük hasonló a lecitinekéhez.
O R
2
1
O
CH2 O
C R
C O
C H
O
CH2 O
P O CH2 CH2 NH3 O
3-sn-foszfatidil-aminoetanol
A foszfolipidek észterkötéseit a foszfolipáz enzimek (PL) bontják. A foszfolipáz A1 (PLA1) az sn-1, a PLA2 az sn-2, a PLC az sn-3-O-P kötést, és a PLD a P-O kötést hidrolizálja. A PLA2 egyes kígyók mérgének (kobra, csörgıkígyó) fı komponense és a foszfolipidek 2-es helyzető észterkötését bontja. A folyamat terméke a lizolecitin, ami detergensként hat és a vérsejtek membránját oldja.
18
O PLA2
Kefalin
1
CH2 O C HO
R
C H
O
CH2 O
P O CH2 CH2 NH3 O
lizolecitin
1.2.1.3. Szerin-foszfatidok A foszfatidsav szerin nevő aminosavval képezett észtere. O O R
2
C O
CH2 O H CH2 O
1
R
C O
NH3
P O H
O
COOH
3-sn-foszfatidil-szerin A fenti három foszfolipid csoport szoros genetikai kapcsolatban van egymással. A foszfatidil-szerin dekarboxilezésével foszfatidil-aminoetanolt kapunk, amit a metionin nevő aminosav több lépéses reakcióban metilezve foszfatidil-kolinná alakít.
1.2.1.4. Inozit-foszfatidok A foszfatidsav mioinozittal képezett észtere. Az emlısök sejtmembránjának mintegy 5%-át alkotja. Kisebb mennyiségben megtalálhatók a foszfatidilinozit-4-foszfát és a 4,5difoszfát is. Az utóbbiból a foszfolipáz C inozit-1,4,5-trifoszfátot (IP3) szabadít fel, ami úgynevezett második hírvivı molekula a sejtekben. O 2
R
O
CH2 O
C
C O
C H
O
CH2 O
P OH
1
R
OH
O
5
OH OH
OH 4
OH
3-sn-foszfatidil-inozit
19
1.2.1.5. Plazmalogének A plazmalogének az sn-1 helyzetben enoléter vagy éter szerkezeti részt tartalmaznak. A 16 vagy 18 szénatomszámú enoléter részt tartalmazó etanolamin-plazmalogének az agyban és az idegpályák mielin hüvelyében találhatók. A kolin-plazmalogének nagyobb mennyiségben a szívizomban fordulnak elı.
2
R
1
O
CH2 O CH CH R
C O
C H
O
CH2 O
P O CH2 CH2 NH3
2
R
1
O
CH2 O CH CH R
C O
C H
O
CH2 O
P O CH2 CH2 N(CH3)3 O
O etanolamin-plazmalogének
kolin-plazmalogének
Az sn-1 helyzetben éterkötést tartalmazó plazmalogének hidrolízisre nem érzékenyek, és fıleg a halofil (sókedvelı) szervezetekben fordulnak elı. A csoport érdekes képviselıje a trombocitaaktíváló faktor (platelet aggregation factor, PAF), ami már 10-11 M koncentrációban kiváltja a vérlemezkék kicsapódását. A trombocitákból szerotonin felszabadulást okozva szerepet játszik a gyulladásos és allergiás folyamatok kifejlıdésében.
CH3
CH2
O
CH2 O CH2
C O
C H
O
CH2 O
P O CH2 CH2 N(CH3)3
16
CH3
O PAF
1.2.2. Szfingolipidek Az idegsejtek membránjaiban elıforduló, minden sejt részére nélkülözhetetlen szfingolipidek is a poláros lipidekhez tartoznak. Alkohol komponensük azonban nem glicerin, hanem a 4-szfingenin (szfingozin). A 4-szfingenin az emlısök sejteiben szabadon nem fordul elı. Nitrogénen acilezett származéka a ceramid és monofoszfátjának kolinnal képezett észtere a szfingomielin.
20
OH HO NH2
D-eritro-4-szfingenin
(2S, 3R)-4-szfingenin
A szfingomielin bioszintézise L-szerinbıl és palmitoil-CoA-ból az alábbi úton halad:
N H3
O + C H3
HO
[CH 2 ]
CO2
14
C
S
C oA
szerin-palmitoiltranszferáz - HC O 3 CoA-SH N H2 HO
C H3
[CH2 ]
12
O
3-oxoszfinganin
reduktáz
N H2 HO
[CH 2 ]
C H3
12
(2 S , 3 R )-szfinganin
OH R-CO-SCoA , transzferáz O HN
C
HO
[CH2 ]
16
C H3
[CH 2 ]
12
(2 S , 3 R )-dihidroceramid
CH 3
OH deszaturáz
21
OH
O HN
C
CH2
HO
16
CH2 OH
H C CH CH
CH3 12
ceramid
CH3
CH2
16
CH2 O
glikozil-transzferáz
OH H C CH CH CH3
CH2
16
12
CH3
CH3
OH OH HO H2C O OH
glükozil-ceramid (cerebrozid)
O
C NH CH O
CH2
12
C NH CH O
CH3
CH2
CH2 O
P O CH2 CH2 N(CH3)3 O
szfingomielin
A cerebrozidokban a ceramidhoz β-glükozidos kötéssel glükóz vagy galaktóz kapcsolódik. A galaktozil-ceramid fontos alkotórésze az idegsejtek membránjainak. A gangliozidokban a ceramidhoz 2-6 cukoregység kapcsolódhat és mindig tartalmazzák az alábbi N-acetilneuraminsavat (sziálsav).
COO O C CH2 O H C OH H3C
C HN C H HO
C H
H C OH CH2 OH
A szfingolipidek a membrán szerkezetének kialakításán túlmenıen, mint a sejt felszínén lévı molekulák, részt vesznek a felismerési folyamatokban (receptorként szolgálnak egyes anyagok részére).
22
1.2.3. Glikolipidek A kloroplaszt membránjában találhatóak, foszfort nem tartalmazó, a cukorrészhez βacetil kötéssel kapcsolódó diacilgliceridek. A zsírsav rész linolsav és/vagy linolénsav. O 2
R
O
CH2
C O C
H
CH2 O
O
C
1
R OH
OH HO H2C O OH 3-sn-monogalaktozil-diacil-glicerin
1.2.4. Egyéb összetett lipidek Egyéb összetett lipidek címszó alatt hagyományosan nagyon eltérı szerkezető és élettani hatású vegyületcsoportokat szokás tárgyalni. Közülük a többszörösen telítetlen zsírsavak metabolitjait, az úgynevezett ejkozanoidokat, az izoprén egységekbıl felépülı terpéneket és az utóbbiakkal biogenetikus kapcsolatban lévı sztereoidokat tárgyaljuk.
1.2.4.1. Ejkozanoidok Az ejkozanoidok nagyon eltérı hatású hormonszerő anyagok, amelyek a 20 szénatomszámú többszörösen telítetlen zsírsavakból (arachidonsav és ejkozapentaénsav) képzıdnek lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz enzimrendszerek által irányított metabolitikus folyamatokban. A többszörösen telítetlen zsírsavak a sejtekben a foszfolipidek sn-2-es helyzetéhez kötöttek. A sejtfelszínhez érkezı hormonok vagy egy proteáz enzim (pl. trombin) a foszfolipáz-A2-t aktiválja, ami a többszörösen telítetlen zsírsavat felszabadítja a foszfolipidbıl.
23
O O
5
8
COOH
7
H
pro-S H
7
H
H
A B
15
11
5
arachidonsav: A-B = CH 2-CH2 EPA: A-B =
C C H
H O O H
7
5
6
O O FeII
III
Fe
H
O OH H
6
10
7
O
12
C5H11 14
12
LTA4
OH H
CO2H
5
C5H11
H 11
COOH
5
9
11
OH
OH
CO 2H
OH CO2H
C5H11 LTB4
C5H11
O S CH2 CH C NH CH2 C NH O
LTC4 O
OH
C
CH2 CH2 CH COOH
CO 2H C5H11
NH2 O OH CO2H
C5H11 LTE4
S CH2 CH COOH NH2
1.3. Ábra.
Leukotriének bioszintézise
24
NH2 O
S CH2 CH C NH CH2 C
LTD4
OH
OH
A többszörösen telítetlen zsírsavak metabolizmusát az 5-lipoxigenáz és a ciklooxigenáz enzimrendszerek irányítják. A lipoxigenáz enzimrendszer támadáspontja a molekula 7-es helyzete, amirıl a pro-S hidrogén lehasításával gyököt képez (1.3. ábra). Az utóbbi a molekuláris oxigénnel reagálva peroxigyököt ad, amit a nem hemoglobinhoz kötött vas peroxidanionná redukál. A peroxidanion proton felvétellel hidroperoxiddá alakul, amibıl összetett átrendezıdési folyamattal leukotrién A4 képzıdik. A leukotrién A4-bıl feltehetıen enzimatikus folyamattal (epoxid-hidroláz) leukotrién
B4 képzıdik, ami a ma ismert egyik legerısebben kemotaktikus anyag (negatív kemotaxis). [Kemotaxis: kémiai inger, amely egyes sejtek vonzásában (pozitív kemotaxis) vagy távolságtartásában (negatív kemotaxis) nyilvánul meg.] A glutation-S-transzferáz katalizálja az LTA4 kapcsolását glutationnal. A képzıdı LTC4-bıl glutaminsav kihasadással LTD4 keletkezik, amibıl glicin lehasadásával LTE4 képzıdik. A leukotriének a gyulladásos folyamatokban játszanak szerepet mint szabályozók. A
ciklooxigenáz
enzimrendszer
(prosztaglandin-endoperoxid-szintetáz)
támadáspontja a zsírsav molekula 13-as helyzete, ahol hidrogén levétellel gyök képzıdik, majd a gyök oxigén molekulával peroxigyököt ad (1.4. ábra). Az utóbbi a 8-as poziciójú kettıs kötéssel reagálva peroxivegyületet, majd annak összetett, győrőzárással egybekötött átalakulásával úgynevezett endoperoxidot (PGG2) kapunk. Az endoperoxid gyors folyamatban prosztaglandinokká (PGF és PGE) alakul. A prosztaglandinok egy sor fiziológiás folyamatot szabályoznak. A PGE hat a simaizom kontrakcióra, gátolja a gyomorsav szekréciót, és a hıemelkedésben is szerepe van. A PGF2α hatásai közül a luteolitikus hatás (a sárgatest képzıdését stimuláló), a vesemőködést befolyásoló hatás és a méhösszehúzó hatás emelhetı ki. Az endoperoxidból (PGG) összetett átalakulással prosztaciklin képzıdik (1.5. ábra). A prosztaciklin gátolja a trombociták kicsapódását, az erek őrterét tágítja és citoprotektív hatású. Az endoperoxidból többlépéses reakcióval (1,2-átrendezıdés és nukleofil addíció) képzıdı tromboxán (TXA) a prosztaciklinnel részben ellentétes hatású. Az erek összehúzódását és a légcsı kontrakcióját váltja ki.
25
A ciklooxigenáz acetilszalicilsavval (aszpirin) gátolható. Az aszpirin az enzim aktív részén a szerin aminosav hidroximetil-csoportját acilezve azt dezaktiválja.
5
H
9
COOH pro-S H
H 13
H 11
A B
11
13
11
O
O O
arachidonsav: A-B = CH2-CH2 EPA: A-B =
8
O
C C H
H O 9
13
O
11
11
O
15
O
15
13
O O
O
8
COOH
5
9
O O
PGG2 és PGG3 11
O 15
A B
O OH
átr. red.
O
OH COOH
9 11
COOH
9 11
C5H11
C5H11
HO
HO
OH
OH PGE2
PGF2α
1.4.Ábra.
Prosztaglandinok bioszintézise A prosztaglandinokban a ciklopentán győrő két oldalláncának helyzete (8-as és 12-es helyzetek) transz. A lipid peroxidáció során kis mennyiségben cisz-izomerek is képzıdnek
26
(pl. 8-izo-PGF2α). Az izoprosztánok mennyisége a szervezet un. oxidatív terhelése során megnı (idegrendszeri és keringési betegségek, daganatok).
O
COOH
9 11
O
15
A B
OH HOOC O 5 9
O
11 9
O
11
O
13
O
13
9
5
O
COOH O 9
9
COOH 5
O
11
HO 13
15
11
A B
O
OH
C C H
15
A B
OH tromboxán TXA2 : A-B = CH2-CH2
prosztaciklin (PGI2) : A-B = CH2-CH2 PGI3 : A-B =
13
H
TXA3 : A-B =
C H
C H
1.5. Ábra.
A prosztaciklin és tromboxán bioszintézise
27
1.2.4.2. Terpének Izoprén egységekbıl felépülı, nagyobbrészt növényekben található anyagok. A növények eszenciális olajainak fı alkotórészei. Bioszintézisük (1.6.ábra) acetil-CoA-ból kiindulva
történik
olymódon,
hogy
enzimkatalizált
lépésekkel
kisebb
egységek
kapcsolódnak össze, majd a termékek módosulnak szintén enzimkatalizált átalakításokkal. A terpének felosztása az “izoprén egységek” száma alapján történhet. 1. Monoterpének (C10) Két izoprén egységbıl úgynevezett láb-fej vagy láb-láb kapcsolással jönnek létre.
OH citronellol ( rózsaolaj alkotórésze )
HO mentol ( mentaolaj fı alkotórésze ) OH O
geraniol ( geranum fajták olajában )
kámfor ( kámforfában )
2. Szeszkviterpének (C15) Három izoprén egységbıl felépülı vegyületek.
OH
28
farnezol (rózsaolajban, akácia fajták olajában)
O 2 CH3
C
S CoA
tioláz
CH3
C CH2 C O
O acetil-CoA CH3
CO2H
HO
O S
S
CoA
O
CH3
C
HMG-CoA szintetáz
acetoacetil-CoA CH3
CH3
CO2H
HMG-CoA reduktáz HO
CO2H
HO
OH
CoA
S
OH
CoA
( R )-mevalonsav
HMG-CoA CH3
O
kináz
HO
H3C HO2C
O
O P O PP
mevalonsav-pirofoszfát
( R )-mevalolakton izomeráz
O PP
O PP
izopentenil-pirofoszfát
O PP
S CoA
dimetilallil-pirofoszfát
O PP
+ H
O PP
B geranil-pirofoszfát
O PP O PP farnezil-pirofoszfát 1.6. Ábra. Terpének bioszintézise
29
CHO
(+)-faranal (A fáraóhangya nyomjelzı feromonja)
O
O
periplanon B (Az amerikai csótány csalogató anyaga) O
3. Diterpének (C20) Négy izoprén egységbıl felépülı vegyületek. Az A-vitamin vagy retinol a színlátásban játszik fontos szerepet (1.7.ábra). A molekula elıször 11-transz-retinállá oxidálódik, majd a C11-12 kettıskötés izomerizációjával 11-cisz-retinállá alakul. Az utóbbi opszin fehérje lizinjével képez Schiff-bázist. Ez a fényre érzékeny pigment, a rodopszin. Fény hatására 11-transz-retinállá izomerizál, és az opszin felszabadul. Az izomerizáció (Z → E) konformációs változást okoz az opszin fehérjében, ami a látóidegben kiváltja az ingerületet. 4. Triterpének (C30) Hat izoprén egységbıl levezethetı vegyületek. A szkvalén a csukamájolajban, búzacsíraolajban és az élesztıben elıforduló anyag. A koleszterin bioszintézisének kulcsintermedierje.
2
O
O
P O
P O
O
O
O farnezil-pirofoszfát
szkvalén 30
NADH 2 PP
11 2
1
6 5
CH2 OH 12
11
retinol
CHO
11-cisz-retinál
retinál izomeráz
12
11-transz-retinál H O opszin H2N
H2N hν
opszin
Imin képzés és rodopszin kialakulása
jelzés a látóideg felé Rodopszin N
1.7. Ábra. A retinol szerepe a látásban 5. Karotinoidok (C40) A növényekben található β-karotin, az A-vitamin provitaminja. Enzimkatalizált kettıs kötés hasadással retinol keletkezik.
31
β-karotin
OH retinol
2
1.2.4.3. Szteránvázas vegyületek A szteránvázas vegyületek elterjedtek a növény és állatvilágban. Alapvázuk az 1,2ciklopentano-perhidrofenantrén.
12 11
2 3
4
10 5
H 9
H 8 6
17
13
H 1
H 14
16 15
H
7
H
Bioszintézisüket a koleszterin bioszintézis egyszerősített vázlatával mutatjuk be (1.8. ábra). A bioszintézis szabályozása "feed back" mechanizmussal történik. A képzıdött koleszterin gátolja a HMG-CoA-reduktáz enzimaktivitást. A koleszterin egy részét a táplálékkal vesszük fel. Nagyobb része a májban szintetizálódik. Vízben oldódik, a vérplazmában nem. A vérben proteinekkel szolvatálva (LDL, low density lipoproteins) észterként szállítódik a sejtekhez, amelyek a sejtmembrán felépítésére használják. A koleszterinbıl képzıdnek az epesavak (pl. kólsav), nemi hormonok, glükokortikoidok (szénhidrát anyagcserét befolyásolják), és a minerálkortikoidok.
32
enzimkatalizált
H3O
oxidáció O szkvalén
szkvalén-2,3-epoxid
HO
HO
20 13 14
9
H
17
H 8 HO
1. 1,2-H vánd. C17
C20
2. 1,2-H vánd. C13
C17
3. 1,2-CH 3vánd. C14
C13
4. 1,2-CH 3vánd. C8
C14
5. H vesztés C9-rıl
22 21
20
24
18
25
H
12 11 19
13 H 14
9
25 lépés HO
HO
2 1 3 4
10 5
H
8
26
23
17
27
16 15
H 7
6
koleszterin
lanoszterin
1.8. Ábra. Koleszterin bioszintézise
33
COOH OH
HO
OH kólsav
( zsírok emulgeálásában játszik szerepet)
Androgének (férfi nemi hormonok):
OH
O
H
H H
H H
H
O
HO tesztoszteron
H
H androszteron
Ösztrogének (nıi nemi hormonok):
CH3 O
C O H
H H
HO
O progeszteron
34
H
H
ösztron
H
Glikokortikoid hormonok (szénhidrát metabolizmust szabályozzák, csökkentik a lázat és befolyásolják a stresszes állapotokat):
O
CH2 OH
CH2 OH
C O OH
C O OH
HO
H H
H H
H
O
H
O kortizon
kortizol
Minerálkortikoid hormon (a vérnyomást szabályozza a vese Na+, Cl- és HCO3- ionok felvételének stimulálásával):
CH2 OH OH O CH
O H H
H
O aldoszteron
D-vitaminok A D-vitamin összefoglaló neve egy sor szerkezetileg összefüggı szteránvázas vegyületnek. Hiányuk a kalcium és foszfor anyagcsere zavarát okozza. Közülük legfontosabb a D3-vitamin, ami provitaminnak tekinthetı, mert vitaminhatást a dihidroxi származéka fejt ki. A D3-vitamin koleszterinbıl képzıdı és a bırben elıforduló 7-dehidrokoleszterinbıl keletkezik ultraibolya fény (250-300 nm) hatására. A reakció elektrociklusos győrőfelnyílás, és azt követı [1,7]-szigmatróp átrendezıdés.
35
25
[1,7]-szigmatróp átrend.
hν 1
H
H HO
HO 7-dehidrokoleszterin 24
OH
25
OH 1
HO
1. C-25 oxid. - májban H
2. C-1 oxid. - vesében HO
D3 -vitamin (kolekalciferol)
1α,25-dihidroxikolekalciferol
1.3. Lipidek szerepe A lipidek az állatok, madarak, rovarok és a magas lipidtartalmú magok fı energia forrásai, és energia tárolási anyagai. Az állatokban fı raktározási helyük a máj és a zsírsejtek. Az életfolyamatokhoz szükséges energia termelésére közvetlenül felhasználható glükóz tárolása glükogénként történik. A májban és izmokban tárolt glikogén mennyisége egy 70 kg tömegő embernél mintegy 400 g, ami a 10000 kJ/nap szükségletet a 17 kJ/g tárolt energiájával nem képes fedezni. Az eneriga különbözetet a trigliceridekben tárolt energia (37,5 kJ/g) fedezi. A zsírok felhalmozódását és lebontását enzimek irányítják. Amikor a közvetlenül szükségesnél több szénhidrátot fogyasztunk, a felesleg glikogénné alakul. A glikogén tároló kapacitás kimerülése után (400 g) a szénhidrát zsírsavvá alakul és a zsírszövetekben trigliceridként tárolódik. Egy férfi súlyának mintegy 17%-a triglicerid. A zsírok felhalmozódásának azonban nincs határa!
36
Az energiatermeléshez szükséges glükózt a vér szállítja a sejtekhez. Amikor a vérben a glükóz koncentrációja csökken a zsírsavak bioszintézise leáll. A hasnyálmirigy vércukorszintet szabályozó hormonja a glukagon egy sor enzimkatalizált reakciót indít el, amelyek aktiválják a triacilglicerin lipázt. Az utóbbi a triglicerideket zsírsavakká és glicerinné hidrolizálja. (A glicerint a sejtek nem tudják közvetlenül felhasználni, az a vérárammal a májba jut, és ott glicerin-3-foszfáttá alakul.) A zsírsavak felhasználása energiatermelésre a mitokondriumokban történik. A folyamat elsı lépésében az acil-CoA szintetáz enzim a zsírsavat acil-CoA-vá alakítva aktiválja, majd úgynevezett β-oxidációs ciklusokkal lebontja. A folyamatot a palmitinsav metabolizmusán mutatjuk be (1.9. ábra). Az oxidáció elsı lépésében a dehidrogenáz enzimrendszer (amely többféle, az egyes zsírsavakra specifikus enzimet foglal magában) (E)-konfigurációjú kettıskötést épít ki a 2-es és 3-as szénatomok között. A következı lépésben hidratáz enzim katalizálta folyamatban (S)-konfigurációjú 3-hidroxi-származék képzıdik, amit egy dehidrogenáz enzim β-oxovegyületté alakít. Az oxidációs ciklus utolsó lépésében a ketotioláz enzim acetil-CoA-t hasít le a molekulából. A visszamaradt acil-CoA kettıvel kevesebb szénatomot tartalmaz a kiindulási molekulához képest. A lipidek meghatározó szerepet játszanak a biológiai membránok felépítésében. A membránok egyrészt elhatárolják a sejteket környezetüktıl és megakadályozzák a molekulák nem kívánatos kiáramlását, másrészt biztosítják a sejtek mőködéséhez szükséges anyagok sejtbe jutását vagy eltávozását. A biológiai membránok fıleg lipidekbıl és fehérjékbıl épülnek fel. A két anyagcsoport aránya széles határok között változhat. Az idegrostok tengelyfonala körüli hüvely (mielin) 80% lipidbıl és 20% proteinbıl áll. A másik végletet a mitokondriumok belsı membránja képviseli, ami 20% lipidet és 80% fehérjét tartalmaz.
37
O CH3
CH2
12
CH2
CH2
palmitoil-CoA
C S
CoA
FAD acil-CoA-dehidrogenáz FADH2 H CH3
CH2
12
CH
O
CH
(E)-hexadec-2-enoil-CoA
C S
H
CoA
H2O enoil-CoA hidratáz
HO H CH2 C CH2
CH3
O
(S)-β-hidroxiacil-CoA
C
12
S
CoA
NAD β-hidroxi-acil-CoA-dehidrogenáz NADH + H O CH3
CH2
12
C
O CH2
C
β-oxoacil-CoA S
CoA
CoA acetil-CoA-aciltranszferáz tioláz O
O CH3
CH2
10
CH2
CH2
+
C S
CoA
C S
CoA
acetil-CoA
acil-CoA 1.9. Ábra.
A palmitinsav oxidációja
38
CH3
A membrán alapszerkezetét egy lipid kettısréteg alkotja, amibe beágyazódva találhatók a fehérjék (1.10. ábra). A lipidek közül a foszfolipidek (foszfatidil-kolin, foszfatidil-aminoetanol, foszfatidil-szerin, és foszfatidil-inozitol) és a szfingomielin a legfontosabb alkotórész.
1.10. Ábra. A membrán alapszerkezete Vizes közegben a foszfolipidek úgy igyekeznek elhelyezkedni, hogy a poláros csoportok érintkezzenek a vízzel, és az apoláris láncvégek rejtve maradjanak. Erre három alapstruktúrát ismerünk: a micella, a kettısréteg és a liposzóma (1.11 .ábra). A micella és a kettısréteg a lipidkoncentrációtól és a hımérséklettıl függıen spontán kialakulnak. A liposzómák (250 nm átmérıjő gömböcskék) a foszfolipidek vizes közegben végzett ultrahangos kezelésével hozhatók létre. A membrán kettıs rétegén az anyagtranszportok egy része egyszerő diffuzióval történik, arányosan a membrán két oldala közötti koncentráció különbséggel. Így folyik sok kismérető molekula (O2, N2, H2O, karbamid és etilalkohol) transzportja.
39
25 nm liposzóma 1.11. Ábra.
A micella, a kettısréteg és a liposzóma. Az anyagtranszport gyakoribb formája az úgynevezett facilitált diffuzió. A folyamat hajtóereje ebben is a koncentráció különbség a membrán két oldala között, de a folyamatban specifikus proteinek, transzporterek, vesznek részt. A transzporterek megkötik az átviendı anyagot, és átjutását segítik. Ilyen módon történik például a glükóz, a klorid-ion és a hidrokarbonát ion átvitele. A sejtek mőködéséhez szükségesek olyan anyagátvivı folyamatok is, amelyekben az anyagok a koncentráció gradienssel ellentétes irányban áramlanak. Az ilyen aktív
transzporthoz az energiát az ATP hidrolízise szolgáltatja. Például a Na+ ionok energetikailag kedvezıtlen kiáramlása a sejtbıl és a K+ ionok beáramlása (Na+/K+ pumpa) össze van kapcsolva az ATP hidrolízisével. Ehhez hasonlóan történik a H+, Ca2+, aminosavak és a monoszacharidok aktív transzportja.
40
