Vzácné nežádoucí příhody u léků užívaných v psychiatrii: Serotoninový syndrom a arytmie torsade de pointes

84

Přehledové články

Vzácné nežádoucí příhody u léků užívaných v psychiatrii: Serotoninový syndrom a arytmie torsade de pointes MUDr. Michal Prokeš, PharmDr. Josef Suchopár Infopharm Postupně narůstá ohrožení pacientů arytmiemi spojenými s prodloužením intervalu QT a serotoninovým syndromem, které bývají v obou případech způsobeny farmakodynamickou interakcí. Prodloužení intervalu QT je spojeno se zvýšením rizika arytmie torsade de pointes (TdP), což je polymorfní komorová tachykardie, která může zapříčinit náhlou smrt pacienta. K TdP dochází u pacientů s vrozeným prodloužením QT, nebo k TdP dochází při získaném prodloužení QT, které je způsobeno vnějšími faktory, k čemuž zpravidla přispívají určité vrozené dispozice. Serotoninový syndrom je vzácný, potenciálně život ohrožující stav, který je způsoben léky se serotoninergní aktivitou. Je charakterizován změnou duševního stavu, nestabilitou vegetativního systému a neuromuskulární hyperaktivitou. Pacienty se středně silnými a silnými projevy serotoninové toxicity je třeba hospitalizovat. Klíčová slova: lékové interakce, antipsychotika, antidepresiva, prodloužení intervalu QT, serotoninový syndrom.

Rare adverse drug reactions in psychiatry: Serotonin syndrome and arrhythmia torsade de pointes Arrhytmias associated to QT interval prolongation and serotonine syndrome, which are usually caused by pharmacodynamic interactions, both represent emerging thread. Long QT interval is associated with increased risk of torsade de pointes (TdP), which is a polymorphic ventricular tachycardia which can cause sudden death of the patient. TdP emerges at patients with congenital QT prolongation, or TdP appears when QT prolongation is acquired, which is caused by extrinsic factors, which are usually supported by some inborn dispositions. This paper summarizes current knowledge of the QT interval prolongation that is caused by drugs and suggests appropriate measures for practicing physicians. Serotonin syndrome is a rare potentially life-threatening condition, which is caused by drugs with serotoninergic aktivity. It is characterized by mental status changes, autonomic instability and neuromuscular hyperactivity. Patients with moderate and severe cases of serotonin toxicity require hospitalisation. Key words: drug-drug interactions, antipsychotic drugs, antidepresives, QT interval prolongation, serotonine syndrome. Psychiatr. praxi 2015; 16(3): 84–88

Úvod Získané prodloužení intervalu QT může vzniknout samovolně a serotoninový syndrom může být vyvolán podáním jednoho jediného léku se serotoninovou aktivitou, častěji však k takovým příhodám dochází při současném podávání několika rizikových léčiv. V  tomto článku podáváme přehled současných znalostí o těchto vzácných, ale nebezpečných příhodách.

Tabulka 1. Kritéria pro diagnostiku serotoninového syndromu podle Radomski et al, 2000 Hlavní symptomy I. Psychické symptomy porucha vědomí

neklid

povznesená nálada nespavost somnolence, koma II. Neurologické symptomy

Farmakodynamické interakce působící serotoninový syndrom Verre et al, 2008 (1) popsali kazuistiku 51letého muže, hospitalizovaného pro vysokou horečku spojenou s příznaky gastroenteritidy, spojené s třesem, pocením, agitací a zmateností. Dvacet dní před hospitalizací byly pacientovi pro depresi nasazeny klomipramin 75 mg denně a  olanzapin 20 mg denně. Stav pacienta se postupně zhoršoval přesto, že byla podávána antibiotika, objevil se myoklonus a třetí den hospitalizace pacient upadl do hlubokého bezvědomí, proto byl přeložen na JIP, kde byla zavedena řízená ventilace. Klomipramin

Vedlejší symptomy

myoklonus

inkoordinace pohybů

tremor

dilatace pupil

zimnice rigidita

akathisie

hyperreflexie III. Vegetativní symptomy horečka

tachykardie tachypnoe, dyspnoe

poceni

průjem hypertenze nebo hypotenze

i olanzapin byly vysazeny, podán byl biperiden a  byla provedena rehydratace. Pátý den hospitalizace se stav pacienta začal zlepšovat, mechanickou podporu ventilace bylo možno

Psychiatrie pro praxi | 2015; 16(3) | www.psychiatriepropraxi.cz

ukončit a třináctý den hospitalizace bylo možno pacienta propustit do domácího ošetřování. Serotoninový syndrom je potenciálně fatální soubor symptomů způsobených

Přehledové články

serotoninovou toxicitou podávaných léků působením na 5-HT1A receptorech v  CNS. Serotonin je neurotransmiter, který je syntetizován serotoninergními neurony v CNS a v enterochromafinních buňkách GIT. Ovlivňuje různé funkce CNS: náladu, spánek, tělesnou teplotu, vnímání bolesti a  krevní tlak. Serotonin zřejmě hraje klíčovou úlohu u migrén, deprese, bipolárních poruch a při anxietě a zřejmě ovlivňuje i chuť k jídlu a libido. Serotoninový syndrom byl poprvé popsán v 50. letech minulého století u pacienta léčeného současně inhibitorem monoaminooxidázy (MAO-I) a  pethidinem. Může být vyvolán třemi mechanizmy působícími na synaptické štěrbině: 1. Zvýšením syntézy nebo uvolňování serotoninu. 2. Snížením zpětného vychytávání serotoninu nebo snížením metabolizace serotoninu. 3. Přímým serotoninergním působením příslušného léku na serotoninové receptory. Serotoninergní aktivita se projevuje jak na centrální, tak i na periferní úrovni nervového systému. Takový stav může být vyvolán několikerým způsobem: Lékovou interakcí, kdy jsou současně podávány dva nebo více léků se serotoninergním působením (nejčastější případ, viz níže, tabulka 3). Lékovou interakcí, kdy je podáván jeden lék se serotoninergním působením a druhý lék inhibuje jeho metabolizmus, takže koncentrace serotoninergního léku v organizmu narůstají. Úmyslným požitím vysokých dávek serotoninergního léku při pokusu o sebevraždu léky (vzácně). Serotoninov ý syndrom (dále SS) zahrnuje triádu postižení: Porucha duševních funkcí, nestabilita vegetativních funkcí a  neuromuskulární hyperaktivita. Tabulka 1 uvádí následující kritéria pro diagnostiku SS podle Radomski et al, 2000 (2). Radomski et al uvádí, že pro stanovení diagnózy by měla být přítomna alespoň čtyři hlavní kritéria nebo tři z  nich a  dva symptomy vedlejší, pokud tyto symptomy nejsou způsobeny samotným psychickým onemocněním nebo neuroleptiky. Diagnostika je obtížná, bohužel neexistuje žádný laboratorní test, podle kterého by bylo možno serotoninový syndrom rozpoznat, proto je třeba vycházet

Obrázek 1. Hunterův doporučený postup při diagnostice serotoninového syndromu v případě, že pacient užívá některý ze serotoninergních léků (podle podle Dunkley et al., 2003)

Spontánní svalový klonus

ANO

NE Indukovatelný klonus s agitací nebo pocením pacienta NE

ANO

Okulární klonus s agitací nebo pocením pacienta NE Tremor a hyperreflexie

Jedná se o serotoninový syndrom

ANO ANO

NE Hypertonie svalů, horečka nad 38 °C, a okulární nebo indukovatelný klonus

ANO

NE

Nejedná se o serotoninový syndrom Tabulka 2. Diferenciální diagnostika serotoninového syndromu, podle Ables et al., 2010 Diagnóza

Anamnéza

Základní příznaky

Další příznaky

Anticholinergní syndrom

užívání tricyklických antidepresiv nebo jiných léčiv s anticholinergním působením

tachykardie, tachypnoe, hypertermie

suché sliznice, rozmazané vidění, mydriáza, agitace/delirium, snížení peristaltiky poslechově, zčervenání kůže

Maligní hypertermie

podání halogenovaných inhalačních anestetik nebo depolarizujících myorelaxancií

hypertenze, tachykardie, tachypnoe, hypertermie extrémního stupně

pocení, mramorovaná kůže, agitace, snížení peristaltiky poslechově, svalová rigidita, hyporeflexie

Neuroleptický maligní syndrom

podání antipsychotik

hypertenze, tachykardie, hypertermie vysokého stupně

slinění, pocení, bledost, stupor, kóma, normální nebo snížená peristaltika poslechově, svalová rigidita, bradyreflexie

Obrázek 2. Normální EKG křivka a prodloužení intervalu QT

R

normální EKG křivka tangenta je vedena k nejstrmějšímu sešikmení vlny T P Q

T

S

interval QT R

prodloužení QT tangenta P Q

S

T

interval QT

z klinického stavu pacienta (viz výše uvedená triáda příznaků). Definitivní potvrzení či vyloučení této diagnózy je optimální provádět

podle „Hunterových kritérií“ (obrázek 2), která byla velmi dobře popsána autory Dunkley et al., 2003 (3).

www.psychiatriepropraxi.cz | 2015; 16(3) | Psychiatrie pro praxi

85

86

Přehledové články

Tabulka 3. Léky, které mohou vyvolat serotoninový syndrom, podle Ables et al, 2010 (4) Antidepresiva a stabilizátory nálady

SSRI: fluoxetin, citalopram, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, escitalopram

Terapie serotoninového syndromu

inhibitory MAO (např. moklobemid, selegilin)

V  běžné ambulantní praxi je důležité rozpoznat, že jde o onemocnění, které může pacienta ohrozit na životě s tím, že podrobná diferenciální diagnóza bude provedena v  nemocnici. V  prvé řadě je třeba zajistit průchodnost dýchacích cest a  krevní oběh, pacienta je třeba chladit, podávat sedativa a event. antikonvulsiva, např. benzodiazepiny (7). Pokud jsou oba léky včas vysazeny, příznaky obvykle ustoupí spontánně do 24 hodin. S  výhodou můžeme podat antagonisty serotoninu, zejména bývá doporučován cyproheptadin. V  ČR je s touto léčivou látkou registrovaný Peritol, ale pouze v perorální lékové formě. Jediné dostupné parenterální antihistaminikum Dithiaden (bisulepin) má jen velmi malé antiserotoninergní působení, a proto je nelze doporučit. Pacienti s hypertermií mají být léčeni sedativy, blokátory neuromuskulárního přenosu a řízenou ventilací, neboť hypertermie je způsobena zvýšenou svalovou aktivitou. Hypotenzi, která vzniká působením MAO-I, je vhodné ovlivnit malými dávkami přímo působících sympatomimetik. Tak jako u jiných závažných příhod způsobených léky může lékař pečující o pacienta po přijetí do nemocnice kontaktovat toxikologické středisko nebo centrum klinické farmakologie pro aktuální informace. Každé důvodné podezření na serotoninový syndrom by mělo být následně hlášeno Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (www. sukl.cz). Počet hlášení nežádoucích účinků serotoninergního typu narůstá, což je nepochybně způsobeno širokým využíváním příslušných léků (4). Proto je vhodné vést takové nežádoucí účinky v patrnosti při vyšetřování a  kontrole pacientů, kteří léky s  takovým působením užívají.

SNRI: např. venlafaxin tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin) trazodon, mirtazapin lithium buspiron třezalka tečkovaná (Hypericium perforatum) Opioidy

fentanyl, tramadol, pethidin, dextromethorfan

Antiemetika

metoklopramid, ondansetron, dolasetron

Antimigrenika

triptany (např. sumatriptan), karbamazepin, kyselina valproová

Amfetaninové deriváty

sibutramin, methamfetanin, 3,4-methylene-dioxymethamphetamine (extáze)

Další látky

linezolid, 5-hydroxytryptofan, kokain, vzácně snad i risperidon, olanzapin a klozapin

Diferenciální diagnostika Podobný obraz může být projevem anticholinergního syndromu, maligní hypertermie a  neuroleptického maligního syndromu, viz tabulka 2, podle Ables et al, 2010 (4). Dále je třeba vzít v úvahu též tetanus, předávkování sympatomimetik, meningitis a/nebo encefalitis, thyreotoxickou krizi, úpal, delirium tremens nebo sepsi. U většiny z  výše uvedených diagnóz není přítomna neuromuskulární excitace (hyperreflexie, klonus a myoklonus). V běžné ambulantní praxi je důležité rozpoznat, že jde o onemocnění, které může pacienta ohrozit na životě s tím, že podrobná diferenciální diagnóza bude provedena v nemocnici. V prvé řadě je třeba zajistit průchodnost dýchacích cest a krevní oběh, pacienta je třeba chladit, podávat sedativa a event. antikonvulsiva, např. benzodiazepiny. Přesto (anebo právě proto), že byla publikováno několik různých diagnostických kritérií pro SS, je diagnostika SS velmi obtížná, jak dokladují AttarHerzberg et al, 2009 (5). Tito popsali kazuistiky sedmi pacientů, kteří byli během dvou let hospitalizováni na interním oddělení Sheba Medical Center v Israeli se serotoninovým syndromem. Při přijetí však nebyla učiněna správná diagnóza u  žádného z těchto pacientů. Všichni (kromě dalších rizikových léků) užívali i antidepresiva: Ve dvou případech paroxetin nebo fluoxetin, po jednom případě venlafaxin a klomipramin. Kazuistika Perry, 2000 (6) je pozoruhodná tím, že se serotoninový syndrom u 75letého pacienta projevil při podávání samotného venlafaxinu 150 mg denně a poté relaboval při podávání samotného amitriptylinu 100 mg denně. Lze spekulovat, že tento pacient mohl být pomalým metabolizátorem CYP2D6, neboť na tomto isoenzymu jsou obě zmíněná antidepresiva metabolizována a při snížené funkci

CYP2D6 koncentrace těchto léků v organizmu stoupají. Intenzita výše zmíněných serotoninergních nežádoucích účinků bývá různá, Isbister et al, 2007 rozeznávají tři stupně závažnosti serotoninové toxicity (7): Lehký stupeň: Příznaky neomezují pacienta v  běžných aktivitách, může se jednat o běžné nežádoucí účinky serotoninergních léků, kdy není třeba provádět žádné zákroky. Je-li stav pacienta sledován rodinnými příslušníky nebo jinými pečovateli, není třeba jej hospitalizovat (4). Střední stupeň: Symptomy pacienta viditelně obtěžují a vyžadují symptomatickou léčbu, hospitalizace je potřebná. Závažná toxicita, respektive serotinový syndrom: Tělesná teplota stoupá, je patrná svalová rigidita, stav může progredovat do multiorgánového selhání. Pacienta je třeba urychleně hospitalizovat. Přinejmenším teoreticky by mohl být serotoninový syndrom způsoben i duplicitním užíváním téhož léku (pokaždé s jiným názvem) a  dále běžnými dávkami serotoninergního léku u pacienta s genetickou odchylkou, která spočívá ve snížené aktivitě CYP2D6 (tzv. „pomalý metabolizátor“ léků, které jsou metabolizovány na CYP2D6), u  něhož koncentrace léků metabolizovaných na CP2D6 abnormálně narůstají.

Léky, které mohou způsobit serotoninový syndrom nebo se na něm podílet Léky, které mohou samy nebo v kombinaci vyvolat serotoninový syndrom, jsou uvedeny v tabulce 3, podle Ables et al, 2010 (4)

Psychiatrie pro praxi | 2015; 16(3) | www.psychiatriepropraxi.cz

Získané prodloužení intervalu QT způsobené léky užívané v psychiatrii Autoři Deshmukh et al, 2012 (8) popsali kazuistiku 40leté pacientky dlouhodobě léčené pro depresi, u které během podávání fluoxetinu došlo k relapsu onemocnění. Proto byl fluoxetin vysazen a bylo zahájeno podávání citalopramu 40 mg 2krát denně. O čtyři týdny později byla pacientka přijata k hospitalizaci pro opakované epizody ztráty vědomí, u které byl zjištěn prodloužený interval QTc 535 ms. Během následného monitorování byly zachyceny opakované epizody komorové arytmie torsade de pointes. Podávání citalopramu bylo ukončeno

Přehledové články

a již za tři dny poté klesla délka intervalu QTc na 469 ms, k žádné epizodě bezvědomí potom již nedošlo. Toto je jeden z mnoha případů, kdy léky vyvolaly prodloužení intervalu QT s následným vznikem arytmie typu TdP, přičemž ne všichni pacienti měli to štěstí, že takovou příhodu přežili. Od roku 2011 výrobci citalopramu v SPC uvádějí nebezpečí prodloužení QT a považují kombinaci citalopramu s  jinými léky, které prodlužují interval QT, za kontraindikovanou, jako např. držitel registračního rozhodnutí přípravku Seropram (9). Protože citalopram není jediným lékem užívaným v  psychiatrii, který takové riziko přináší, je vhodné, aby s touto kardiologickou problematikou byli seznámeni i psychiatři. Na začátek je třeba vysvětlit rozdíl mezi intervalem QT a intervalem QTc: Interval QT znamená délku od kmitu Q až do konce vlny T, tak jak je naměřena na příslušném záznamu EKG. Protože takový interval se fyziologicky snižuje při tachykardii a prodlužuje při bradykardii, je třeba provést korekci, která tyto skutečnosti zohledňuje. Vypočtená délka intervalu QT se označuje jako QTc. Náhlá smrt z kardiálních příčin je jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve vyspělých zemích (10). Ve většině případů postihuje jedince, u kterých nebylo zvýšené riziko rozpoznáno. V 80 až 85 % je příčinou smrti komorová tachykardie, které v řadě případů předchází prodloužení intervalu QTc. Důvody prodloužení QTc jsou buď vrozené, nebo získané, nebo je příčinou kombinace obojího. Prodloužení QTc samo o sobě pacientům neškodí, je však markerem pro zvýšené riziko komorové tachykardie torsade de pointes (TdP), která je potenciálně fatální. Desítk y let známe tz v. vrozené prodloužení intervalu QT (LQTS, congenital long QT syndrom), což je soubor dědičných onemocnění, která postihují jedno z  2 000 až 2 500 živě narozených dětí. Ukazuje se, že v běžné populaci existuje mnoho genetických variant spojených s prodloužením intervalu QTc nebo se zvýšenou náchylností k takovému prodloužení. Získané prodloužení intervalu QTc vyvolávají zevní faktory, které zřejmě u určitých pacientů nasedají na genetickou predispozici, neboť ohroženo je pouze 20–30 % pacientů. Prodloužením QT (a tedy vyšším rizikem vzniku TdP) jsou více ohroženi pacienti s hypertrofií levé komory srdeční, se srdečním selháním, s  poruchou vnitřního prostředí a  s  dalšími faktory, které uvádíme v tabulce 4 sestavené podle Vieweg, 2003 (11). Ukazuje se, že jednou z  nejčastějších příčin prodloužení QT jsou léky. Tabulka 5 sestavená podle všeobecně

Tabulka 4. Rizikové faktory pro prodloužení QTc intervalu podle Vieweg, 2003 Vrozené

syndrom vrozeného prodloužení QTc jiné genetické abnormity ovlivňující průběhu akčního potenciálu kardiomyocytu – polymorfizmus K+ nebo méně často Na+ kanálů ženské pohlaví

Získané

vyšší věk hypertrofie levé komory srdeční, srdeční selhání, ICHS bradykardie diabetes mellitus, hypotyreóza (ale též tyreotoxikóza) obezita hypokalemie, hypomagnezemie léky prodlužující interval QTc cévní mozková příhoda, infekce, trauma

Tabulka 5. Léky, které samy o sobě mohou vyvolat arytmii TdP Léková skupina

Látka

Příklad názvu přípravku

antiemetika

ondansetron

Zofran

antiarytmika třídy I a III

chinidin

jen magistraliter

amiodaron

Cordarone

dronedaron

Multaq

sotalol

Sotahexal

klarithromycin

Klacid

azithromycin

Sumamed

antimikrobiální léčiva

levofloxacin

Levofloxacin, Tavanic

moxifloxacin

Avelox

anestetika

sevofluoran

Sevofluorane

psychofarmaka

chlorpromazin

Plegomazin

haloperidol

Haloperidol

droperidol

Xomolix

sulpirid

Dogmatil, Sulpirol

amisulprid

Solian

citalopram

Cilalec

escitalopram

Cipralex, Elicea

methadon

Methadon

opioid

Prakticky všechny uvedené léky prodlužují interval QT působením na kanál zvaný opožděný usměrňovač kaliového kanálu (IKr), který je kódován genem zvaným „human Ether–á-go-go Related Gene“, neboli hERG. Tento kanál řídí výstup K+ z buňky myokardu ve fázi 3 repolarizační fáze akčního potenciálu. Neplatí však přímá úměra, že čím větší prodloužení QT vidíme, tím větší riziko vzniku arytmie TdP existuje.

uznávaného webového portálu Crediblemeds (12) uvádí léky, které samy o  sobě mohou vyvolat arytmii TdP. Kromě těchto léků s nejvyšším rizikem existuje i řada dalších léků, které mohou k  arytmii TdP přispět, jsou-li přítomny další rizikové faktory. Z léků užívaných v psychiatrii k těmto „méně rizikovým lékům“ patří následující: antipsychotika – sertindol, ziprasidon, klozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon a paliperidon antidepresiva – klomipramin, amitriptylin, imipramin, trazodon a venlafaxin ostatní – galantamin, hydroxyzin

Z  nejrůznějších kasuistik je zřejmé, že prakticky ve všech případech výskytu TdP vyvolaného léky byly u  pacienta přítomny ještě další rizikové faktory, které jsou uvedeny v tabulce 4, jako je například podání druhého rizikového léku nebo hypokalemie. Mechanizmy lékových interakcí, kdy se interval QT prodlužuje, jsou v zásadě dvojí: Jsou-li současně podány dva či více léků, které samy o sobě mohou QT prodloužit. Nežádoucí účinky ve formě prodloužení QT a rizika arytmie TdP se sčítají. Je podán jeden z léků, které mohou QT prodloužit, a zároveň je podána jiná látka,

www.psychiatriepropraxi.cz | 2015; 16(3) | Psychiatrie pro praxi

87

88

Přehledové články

Tabulka 6. Doporučení, jak postupovat při předpisu léků, které prodlužují interval QT. Doporučení pro klinickou praxi podle Wenzel-Seifert et al., 2011 (13) Provést EKG vyšetření před nasazením léku a poté, kdy bylo (pravděpodobně) dosaženo ustálených plazmatických koncentrací. Pokud je třeba lék titrovat, doporučuje se zvyšovat dávky pomalu. Pokud je nasazen jiný lék, který též působí prodloužení QT nebo mění metabolizmus prvého léku, je třeba dávku prvého léku vhodně uzpůsobit. Pravidelně provádět EKG vyšetření u rizikových pacientů a v případech, že je nasazen další lék prodlužující interval QT. Monitorovat kalemii a magnezemii a udržovat tyto elektrolyty raději v horní části normálního rozpětí. Věnovat pozornost stavům, které by mohly vést k poruše vnitřního prostředí: průjem, zvracení, profúzní pocení, podvýživa, podávání diuretik, zneužívání alkoholu nebo drog a poruchy příjmu potravy. Podávat magnezium, pokud došlo ke klinicky významnému prodloužení intervalu QT (nad 450 ms muži, nad 470 ženy, nebo alespoň o 30 ms). Přerušit podávání léků prodlužujících QT v případě, že dojde k překročení délky QT 500 ms, když jsou koncentrace kalia v krvi normální a je-li šíře QRS normální. Pomýšlet na možnost vzniku arytmie v případě, že se nově dostavily palpitace, závratě, synkopy nebo křeče.

která sice sama o sobě neprodlužuje QT, nýbrž zvyšuje plazmatické koncentrace prvého léku. Tím potencuje jeho nežádoucí účinky včetně prodloužení QT.

Doporučení pro klinickou praxi Jak bylo výše uvedeno, kombinace rizikových léků vede ke skutečnému prodloužení QT jen u  menší části pacientů, dopředu však nelze odhadnout, u  kterých pacientů si dát pozor. Některé kombinace léků jsou kontraindikovány, u jiných výrobce doporučuje opatrnost. Klinické projevy krátkých epizod TdP mohou být nenápadné: pacienti udávají krátký pocit závrati nebo „lehké hlavy“ jako při opilosti, bušení srdce, přechodnou dušnost. Pokud arytmie trvá více než deset sekund, nastává bezvědomí, které je někdy provázeno křečemi tonicko-klonického charakteru. Pokud arytmie neustane během jedné nebo dvou minut, pacient umírá. V některých případech arytmie TdP přechází do fibrilace komor. Léčba TdP spočívá v  resuscitaci včetně defibrilace, podává se magnezium i.v. Následně je třeba zajistit udržení pravidelného srdečního rytmu buď léky, nebo kardiostimulací. Je třeba upravit případné poruchy minerálů a  acidobazické rovnováhy. Z  hlášení nežádoucích účinků vyplývá, k léky navozené nebezpečné arytmii TdP dochází u 1,3 až 12,0 pacientů na milion obyvatel ročně, ovšem toto číslo vyjadřuje příhody, které byly rozpoznané a nahlášené, přičemž při náhlém úmrtí bez provedeného EKG nelze takovou příhodu rozpoznat. I když se jedná o relativně vzácný úkaz, je třeba riziku TdP a předcházet. Rizikových léčivých látek je mnoho a v řadě případů je lze nahradit jen obtížně, zvláště v  psychiatrii. V  tabulce 4 nabízíme doporučení autorů Wenzel-Seifert et al (10),

jak postupovat v případě, že se lékař rozhodne takovou kombinaci podat. V některých situacích sice budeme těžko natáčet EKG nebo odebírat krev na vyšetření minerálů, např. při příjmu neklidných pacientů, v jiných případech bychom však neměli taková opatření zanedbávat.

Technické poznámky Délka intervalu QT se zpravidla měří ve II. svodu. V praxi při stanovování délky intervalu QT z EKG záznamu narazíme na určité problémy. Především je třeba zohlednit srdeční frekvenci (viz výše) provedením přepočtu na QTc. Nejčastěji se užívá Bazettův vzorec: QTc = QT / druhá odmocnina délky intervalu mezi dvěma sousedními kmity R v  sekundách, v poslední době nabývá na významu korekce délky QT podle Fridericia, kdy se místo druhé odmocniny ve jmenovateli dosazuje třetí odmocnina délky intervalu R-R. Třetí odmocninu v Excelu vypočteme pomocí funkce POWER: = POWER(B4;1/3), pokud v  buňce B4 máme zapsáno naměřené číslo délky R-R v sekundách (např. 1,0 při tepové frekvenci 60/min nebo 0,5 při tepové frekvenci 120/min a podobně). Někdy bývá problém při identifikaci konce vlny T, zde se doporučuje se použít „tangentové metody“ znázorněné též na obrázku 2. Normální délka QTc činí u mužů méně než 430 ms, za hraniční se považuje interval 430 až 450 ms a prodloužení je nad 450 ms. U žen je interval QTc normální do 450 ms, hraniční je 450–470 ms a nad 470 jde o prodloužení (14). Za klinicky významné prodloužení QTc po podání určitého léčiva se považuje rozdíl délky QTc před a po podání léčiva ve výši 30 ms a více a za velmi významné prodloužení 60 ms a více. V dnešní době se nabízí řada EKG přístrojů s automatickým vyhodnocováním

Psychiatrie pro praxi | 2015; 16(3) | www.psychiatriepropraxi.cz

délky intervalu QT, výsledky však je vhodné ověřit manuálním měřením. Na závěr autoři tohoto sdělení upozorňují, že jak serotoninový syndrom, tak i  arytmie torsade de pointes jsou velmi vzácné příhody, které mohou být vyvolány řadou léků, z nichž mnohé jsou pro pacienty nenahraditelné. Proto je třeba vždy zvážit přínos podávání určitého léku nebo jeho kombinace s dalšími rizikovými a riziko takového podávání. Ve většině případů zřejmě bude převažovat přínos takové léčby. Pak je vhodné se snažit o to, aby příslušnými opatřeními, mezi něž patří základní obezřetnost při poskytování farmakoterapie, bylo riziko bylo co možná nejvíce sníženo a  aby nežádoucí účinky byly včas rozeznány.

Literatura 1. Verre M, Bossio F, Mammone A, et al. Serotonin syndrome caused by olanzapine and clomipramine. Minerva Anestesiologica 2008; 74: 41–45. 2. Radomski JW, Dursun SM, Relevey MA, Kutcher SP. An exploratory approach to the serotonin syndrome: an update of clinical phenomenology and revised diagnostic criteria. Medical Hypotheses 2000; 55: 218–224. 3. Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter serotonin toxicity criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. Q J Med 2003; 96: 635–642. 4. Ables AZ, Nagubilli R. Prevention, diagnosis and management of serotonin syndrome. Am Fam Physician 2010; 81: 1139–1142. 5. Attar-Herzberg D, Apel A, Gang N, et al. The serotonin syndrome: Initial misdiagnosis. Isr Med Assoc J 2009; 11: 367–370. 6. Perry NK. Venlafaxin-induced serotonin sydnrome with relapse following amitriptyline. Postgrad Med 2000; 76: 254–256. 7. Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM. Serotonin toxicity: a practical approach to diagnosis and treatment. Medical Journal of Australia 2007; 187: 361–365. 8. Deshmukh A, Ulveling K, Alla V, et al. Prolonged QTc interval a torsade de pointes induced by citalopram. Tex Heart Inst J 2012; 39: 67–70. 9. SPC přípravku Seropram (citalopram); Lundbeck AS 2014; http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php. 10. Roberts R. Genomics and cardiac arrhytmias. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 9–21. 11. Vieweg WV. New generation antipsychotic drugs and QTc interval prolongation. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2003; 5: 205–215. 12. http://www.crediblemeds.org/healthcare-providers/. 13. Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(41): 687–693. 14. Vieweg Wv, Wood MA, Fernandez A, et al. Proarrhytmic Risk with antipsychotic and antidepressant drugs. Drug Aging 2009; 26(12): 997–1012.

Článek doručen redakci: 13. 3. 2015 Článek přijat k publikaci: 24. 4. 2015 MUDr. Michal Prokeš Infopharm, a. s. Hvožďanská 3, 148 00 Praha 4 [email protected]